Анемии при наследственных заболеваниях
Существует очень много возможных причин развития анемии.
Иногда анемия возникает в результате определенных хронических заболеваний, таких как рак или болезни почек.
Для таких больных лечение анемии – это составная часть лечения их основного заболевания.
Но анемия может также быть вызвана рядом генетических вариаций, которые передаются из поколения в поколение. Гены, половину которых мы получаем от отца, а половину от матери, кодируют абсолютно все функции нашего организма, и кроветворение в том числе.
Как и все остальные процессы в человеческом теле, продукция красных кровяных телец проходит в несколько этапов, в которых участвуют сотни разных молекул. Если на любом из этих этапов что-то пойдет не так, как задумано природой, созревание красных кровяных телец может нарушиться, и возникнет анемия.
То, как организм усваивает из пищи железо и витамины, очень важно для правильной продукции клеток крови. Если тело не в состоянии усвоить, к примеру, железо, то будет нарушен синтез гемоглобина, и наши эритроциты не смогут доставлять достаточно кислорода клеткам. Нарушение всасывания нутриентов – это первый из возможных механизмов наследственной анемии. Но, как вы увидите дальше, он далеко не единственный.
Что такое анемия?
Анемия представляет собой состояние, при котором снижается содержание пигмента гемоглобина в крови, а также уменьшается количество эритроцитов. Основной проблемой при анемии является недостаточное снабжение тканей кислородом, что сказывается на состоянии практически всех органов и систем, особенно нервной системы.
У больных анемией может возникать слабость, чрезмерная утомляемость, головокружения, раздражительность, одышка, ускоренное сердцебиение, бледность кожи и слизистых, ломкость ногтей и другие симптомы. У некоторых больных отмечается странная тяга к несъедобным вещам, таким как лед, бумага или глина. Возникают проблемы в сексуальной сфере. Ухудшается способность воспринимать информацию и решать интеллектуальные задачи. Падает иммунитет и, как следствие, человек чаще страдает инфекционными заболеваниями.
Врачи обычно сосредотачиваются на распространенных типах анемии, вызванных дефицитом железа, старением, перенесенными операциями и хроническими болезнями, включая рак, диабет, воспалительные заболевания кишечника, болезни почек, болезни сердца, гепатит, ВИЧ/СПИД, ревматоидный артрит и другие. Эти типы анемии хорошо известны, и можно встретить массу информационных ресурсов, посвященных таким проблемам, особенно в англоязычном интернете.
Можем обрадовать англоязычных пользователей, перечислив для них наиболее известные на Западе группы и фонды, которые предоставляют очень качественную информацию об анемиях, в том числе наследственных:
• Американская ассоциация серповидноклеточной анемии (The American Sickle Cell Anemia Association).
• Международная федерация талассемии (Thalassaemia International Federation).
• Международный фонд наследственной геморрагической телеангиэктазии (Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Foundation International).
• Фонд анемии Даймонда-Блекфена (Diamond Blackfan Anemia Foundation).
• Фонд анемии Кули (Cooley’s Anemia Foundation)
• Фонд исследования анемии Фанкони (Fanconi Anemia Research Fund).
• Фонд синдрома Швахмана-Даймонда (Shwachman-Diamond Syndrome Foundation).
Наследственные анемии
Реже встречаются наследственные анемии, которые вызваны генетическими сбоями на разных этапах производства красных кровяных телец. Эти заболевания могут приводить к синтезу «неправильных» эритроцитов или гемоглобина, к быстрому уничтожению эритроцитов в крови (гемолизу) и др. Ниже вы найдете список основных генетических заболеваний, приводящих к анемии:
1. Серповидноклеточная анемия.
Серповидноклеточная анемия представляет собой генетическое заболевание, при котором красные кровяные тельца имеют аномальную форму полумесяца или буквы «С». Эти аномальные эритроциты не справляются со своими функциями, и пребывают в кровеносном русле всего 10-20 суток вместо положенных для здоровых клеток 120 дней. Организм постоянно синтезирует новые клетки, но анемия развивается из-за короткого периода жизни эритроцитов. Заболеванию наиболее подвержены люди африканского происхождения.
2. Талассемия.
Талассемия – это заболевание, при котором организм неправильно синтезирует некоторые протеины, необходимые для «сборки» гемоглобина. Умеренная или тяжелая анемия может стать результатом отсутствия тех или иных протеинов, в зависимости от этого талассемия подразделяется на несколько видов. Талассемию можно лечить постоянными переливаниями крови или трансплантацией костного мозга. Болезнь характерна для выходцев из средиземноморских стран.
3. Анемия Фанкони.
Анемия Фанкони относится к заболеваниям, при которых костный мозг не может производить и эритроциты, и другие типы клеток крови (лейкоциты и тромбоциты). Это приводит к анемии, которая лечится трансплантацией костного мозга. У таких больных зачастую обнаруживаются другие врожденные дефекты, а также повышенная восприимчивость к различным типам рака (острый миелобластный лейкоз, рак головы и шеи, рак пищевода, рак вульвы, анальный рак и другие). Этот диагноз часто ставят детям в возрасте 10-15 лет, но анемия Фанкони может быть впервые обнаружена и в зрелом возрасте.
4. Анемия Даймонда-Блекфена.
Анемия Даймонда-Блекфена – это редкое заболевание, для которого характерен дефект синтеза красных кровяных телец в костном мозге. Анемия Даймонда-Блекфена может развиться в любом возрасте, но обычно ее диагностируют в течение первого года жизни. При этом заболевании также присутствуют некоторые физические дефекты и аномалии черт лица. У больных относительно высокий риск острого миелобластного лейкоза.
5. Синдром Швахмана-Даймонда (SDS).
Этот синдром, нечасто встречающийся в отечественной литературе, является генетическим нарушением синтеза белых и красных кровяных телец в костном мозге и пищеварительных ферментов поджелудочной железы. Пониженная продукция клеток крови ведет к постоянным инфекциям и анемии. Симптомы начинают проявляться уже в возрасте 4-6 месяцев: замедленный рост, диарея, проблемы с кормлением. Со стороны поджелудочной железы наблюдаются нарушения, напоминающие муковисцидоз. Болезнь диагностируется в первые годы жизни ребенка.
6. Нарушения мембраны эритроцитов.
Эти заболевания вызывают нестабильность клеточной структуры и появление красных кровяных телец аномальной формы. Самая известная из этих патологий – наследственный микросфероцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара. При этой болезни эритроциты имеют необычную сферическую форму и быстро разрушаются. Это заболевание характерно для людей родом из Северной Европы.
Наследственный эллиптоцитоз сопровождается образованием большого количества овальных эритроцитов. Болезнь чаще встречается у людей африканского или средиземноморского происхождения.
Наследственный стоматоцитоз – третья форма, для которой характерно образование эритроцитов со светлой областью посередине (похожие на рот, откуда и название болезни). У этих клеток нарушен транспорт натрия и калия через оболочку. Тяжесть анемии бывает разной, некоторые больные могут вообще не иметь никаких жалоб.
7. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Дефицит фермента G6PD – это наследственное заболевание, при котором в организме не вырабатывается важный энзим, защищающий клетки крови от разрушения химикатами и лекарственными веществами. Дефицит G6PD – это самый распространенный на планете ферментный дефицит, которым страдает более 400 миллионов человек, преимущественно из Африки, Азии и Средиземноморья. У таких людей в ответ на инфекцию, токсины или лекарства может развиться гемолиз – массовое разрушение красных кровяных телец.
8. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия.
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ) – это состояние, при котором у больных часто возникают кровотечения в местах неправильного соединения вен и артерий. В результате повторяющейся потери крови, в основном из желудка и кишечника, у них развивается анемия.
Другие генетические заболевания
Перечисленные выше болезни – это лишь часть из возможных генетических причин анемии. Люди с любым заболеванием, которое ухудшает работу костного мозга или влияет на всасывание витамина В12 или железа в пищеварительном тракте, также могут страдать анемией.
К таким болезням можно отнести:
• Врожденный дискератоз.
• Врожденные дизэритропоэтические анемии.
• Врожденные синдромы мальабсорбции витамина В12.
Из заболеваний, которые затрагивают обмен железа, можно отметить гемохроматоз. Эта болезнь не является причиной анемии. При гемохроматозе организм усваивает намного больше железа, чем ему необходимо. В результате избыток железа откладывается в органах и тканях, повреждая их. Гемохроматоз – это одно их самых частых генетических заболеваний. На изучении этого заболевания в США специализируется некоммерческая организация Iron Disorders Institute.
Диагностика наследственных анемий
Поскольку наследственные анемии обусловлены определенными нарушениями в генах, существует много надежных способов поставить диагноз. Наличие анемии и других характерных симптомов могут навести врача на мысль, что у вас одно из этих заболеваний. Генетический анализ расставит все точки над «i». Чтобы помочь врачу в этой работе, вы должны как можно больше сообщить ему о состоянии здоровья ваших родственников.
Для этого вам неплохо бы иметь семейную медицинскую историю – систематизированные записи о здоровье всех родных.
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Наследственные гемолитические анемии — результат врожденного дефекта гемоглобина, ферментов или мембран эритроцитов. Соответственно выделяют три группы наследственных гемолитических анемий:
- Гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия, гемоглобинопатия HbSC).
- Ферментопатии (анемии при недостаточности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы).
- Мембранопатии (наследственный микросфероцитоз, овалоцитоз и пойкилоцитоз).
Серповидноклеточная анемия
Серповидноклеточная анемия — наследственное заболевание системы крови, характеризующееся генетическим дефектом, в результате которого происходит нарушение строения белка гемоглобина (гемоглобинопатия). Образующийся при этом аномальный гемоглобин S (HbS) отличается по своим электрофизиологическим свойствам от нормального гемоглобина (HbA) здорового человека, в результате чего изменяются и сами эритроциты, приобретая характерную удлиненную форму, под микроскопом напоминающую серп (отсюда и название заболевания).
Патогенез
Серповидноклеточная анемия — заболевание, развивающееся у гомозигот по аллелю, кодирующему гемоглобин S, имеющий структурные аномалии молекулы гемоглобина и способный к полимеризации при отдаче кислорода или снижении его парциального давления. В эритроцитах образуются волокна (тактоиды), формирующие студенистую сеть, изменяющие форму эритроцитов на серповидную и повышающие их жесткость, что затрудняет прохождение эритроцитов по мелким сосудам. Как следствие возникает закупорка этих сосудов, и развиваются многочисленные инфаркты в селезенке, легких, почках и головном мозге.
Симптомы
Заболевание проявляется обычно в детском возрасте. Характерны бледность, утомляемость, задержка роста, повышенная чувствительность к инфекциям. В результате хронического гемолиза развиваются желтуха и желчнокаменная болезнь.
Характерными симптомами анемии являются трофические язвы голеней, приапизм, повторные инфаркты легких, хроническое легочное сердце, некроз почечных сосочков, обусловленные ухудшением реологических свойств крови. Возможно развитие кровоизлияний в сетчатку с последующими рубцеванием и отслойкой сетчатки.
Заболевание является хроническим. Течение заболевания нередко осложняется инфекцией, в частности сальмонеллезом, приводящим к остеомиелиту. Иногда возникает асептический некроз головки бедренной кости. Тяжелым осложнением и у детей, и у взрослых является инсульт.
Нередко развиваются угрожающие жизни больных острые кризы. Самый частый из них — болевой криз. Боль локализуется в спине, конечностях и ребрах, длится несколько дней или недель, сопровождается лихорадкой, но концентрация гемоглобина в крови нормальная. Возможно развитие острого синдрома грудной клетки, проявляющегося болью в грудной клетке, легочными инфильтратами и гипоксией.
У детей, а иногда и у взрослых, со спленомегалией развиваются секвестрационные кризы, характеризующиеся депонированием крови в селезенке и сопровождающиеся артериальной гипотонией и шоком, падением концентрации гемоглобина в крови.
Редко развиваются гемолитические кризы, характеризующиеся вторичной желтухой и снижением концентрации гемоглобина в крови.
При вирусной инфекции (обычно парвавирусе В19) развиваются апластические кризы, сопровождающиеся резким снижением гемоглобина и уменьшением количества ретикулоцитов в периферической крови.
Сходные клинические проявления имеет гемоглобинопатия HbSC. Она протекает менее тяжело, но с выраженной спленомегалией.
Диагностика
Гемоглобин S при серповидноклеточной анемии выявляют после обработки эритроцитов метабисульфатом натрия, что приводит к отдаче кислорода. С помощью электрофореза (более точный метод) можно количественно определить гемоглобин S и отличить гомозиготную от гетерозиготной анемии или от других аномалий строения гемоглобина.
Гемоглобин при серповидноклеточной анемии снижен до 50–100 г/л, при гетерозиготности по HbS его уровень нормальный. Средний эритроцитарный объем может быть увеличенным, наблюдается непрямая гипербилирубинемия и нейтрофильный лейкоцитоз, количество тромбоцитов повышено.
В мазках периферической крови выявляют серповидные эритроциты, иногда тельца Говела–Жолли и мишеневидные эритроциты.
Лечение
Специфическим методом лечения является лечение гидроксимочевиной, повышающей уровень фетального гемоглобина и снижающей уровень гемолиза. Эффективность препарата усиливается назначением эритропоэтина. Этот метод лечения применяют только больным с тяжелой анемией.
Основное лечение направлено на предупреждение острых и хронических осложнений. Не следует допускать обезвоживания, длительного пребывания на большой высоте.
Детям от 3-х месяцев до 5 лет показано введение менингококковой вакцины и вакцины против Haemophilus influenza типа В. Детям старше 5 лет назначают профилактическую терапию пенициллином по 125–250 мг внутрь ежедневно. В случае лихорадки срочно проводят интенсивную противомикробную терапию.
Всем больным с хронической гемолитической анемией назначают фолиевую кислоту 1 мг внутрь 1 раз в сутки.
При болевом кризе в/в вводят жидкость и проводят обезболивающую терапию анальгетиками. Наиболее эффективны длительные инфузии морфина. Но следует помнить о склонности больных с рецидивирующим болевым синдромом к наркотической зависимости. Переливание крови не устраняет боль, повторные же переливания могут привести к гемосидерозу.
При остром синдроме грудной клетки проводят ингаляции кислорода и инфузионную терапию и назначают антибиотики широкого спектра действия (цефтриаксон и эритромицин). При снижении РаО2 в крови ниже 60 мм рт. ст. проводят обменное переливание крови.
Лечение секвестрационного криза направлено на восстановление гемодинамики. Основным лечением апластического криза является трансфузионная терапия.
Лечение остеомиелита проводят с учетом результата бактериологического исследования биопсийного материала. Трофические язвы голени лечат возвышенным положением нижних конечностей, интенсивными местными воздействиями и при отсутствии эффекта проводят трансфузионную терапию и пересадки полнослойных лоскутов кожи. Приапизм устраняется регидратационной терапией или хирургической декомпрессией.
Излечение от серповидноклеточной анемии у некоторых больных возможно с помощью аллотрансплантации костного мозга. Но отбор для этого лечения сложен и широко не применяется. В настоящее время интенсивно развиваются методы генотерапии.
Ферментопатии эритроцитов
Ферментопатические гемолитические анемии — группа заболеваний, обусловленных дефицитом активности эритроцитарных ферментов. Врожденный дефицит ферментов (пируваткиназы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) приводит к развитию анемии. Чаще всего встречается дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Нормальные эритроциты защищены от действия окислителей за счет метаболизма глюкозы по пентозофосфатному пути, являющемуся источником восстановленного глутатиона, препятствующего окислению сульфгидрильных групп гемоглобина и мембраны эритроцитов. Образующиеся свободные радикалы кислорода при контакте с токсинами или лекарствами в эритроцитах резко увеличивают метаболизм глюкозы по этому пути.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах не образуется необходимое количество восстановленного глутатиона, что приводит к окислению сульфгидрильнх групп гемоглобина с образованием телец Гейнца и мембран эритроцитов и развитию хронического или эпизодического гемолиза.
Гем глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы расположен на Х-хромосоме. Поэтому недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется сцеплено с Х-хромосомой главным образом у мужчин — выходцев из Африки, Средиземноморья и Китая. У женщин заболевание наблюдается редко.
Клиническая картина
Гемолитические кризы — основное клиническое проявление этой ферментопатической анемии — развиваются обычно быстро, в течение нескольких часов и только под действием провоцирующих факторов. К ним относятся лекарственные средства (сульфаниламиды, хинин, нитрофурантоин, аспирин, феназопиридин), инфекции и бобы, принимаемые с пищей.
Содержание глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы снижено главным образом в стареющих эритроцитах, и они более подвержены гемолизу. В момент криза в мазках периферической крови выявляются тельца Гейнца. Характерно быстрое снижение гематокрита, повышение в плазме концентрации свободного гемоглобина и непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина. Гемолитический криз проходит быстро, обычно самостоятельно после разрушения старых эритроцитов.
К концу первых суток тельца Гейнца удаляются селезенкой. После их удаления в крови появляются эритроциты с полукруглыми краевыми дефектами (“укусы” эритроцитов), фрагменты эритроцитов и небольшое количество микросфероцитов. После криза уровень глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может нормализоваться за счет преобладания в крови популяции молодых эритроцитов. Активность фермента следует определить через 1,5–2 мес после криза.
Лечение
Основное внимание следует уделить профилактике гемолитических кризов: лечению инфекции, исключению приема некоторых лекарственных средств и употребления в пищу бобов. Гемотрансфузии проводят по строгим показателям. Во время кризов с гемоглобинурией проводят адекватную гидратацию для поддержания нормальной функции почек.
Мембранопатии эритроцитов
Мембранопатии — наследственные заболевания, характеризующиеся структурными аномалиями белков эритроцитов, приводящими к нарушениям структуры их мембран и внесосудистому гемолизу. Различают три формы наследственных мембранопатий: микросфероцитоз, овалоцитоз и стоматоцитоз.
Наследственный микросфероцитоз
Заболевание наследуется в большинстве случаев по аутосомно-доминантному типу и характеризуется дефектом одного из белков цитоскелета эритроцитов, приводящим к потере части их мембраны с уменьшением отношения площади к объему. Эритроциты превращаются в микросфероциты, имеющие средний диаметр меньше 6,3 мкм и среднюю толщину больше 2,1 мкм.
Наследственный микросфероцитоз может выявиться как у детей, так и у взрослых. У больных находят синдром анемии, желтуху и спленомегалию. Желтуха сопровождается образованием пигментных камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях даже у детей. В костном мозге развивается гиперплазия эритроидного ростка.
Анемия нормохромная, умеренная (гемоглобин 90–100 г/л). В мазке крови выявляют микросфероциты — мелкие клетки без центрального просветления. Характерна способность микросфероцитов к гемолизу в гипотонических растворах меньшей концентрации в отличие от нормальных эритроцитов. Секвестрация микросфероцитов происходит в селезенке.
Диагностическое значение имеет спонтанный гемолиз — число эритроцитов, разрушившихся после инкубации крови в течение 48 ч. У здоровых людей он не превышает 4%, у больных с наследственным микросфероцитозом достигает 15–50%. Спонтанный гемолиз при добавлении в кровь глюкозы резко снижается. Прямая проба Кумбса отрицательная в отличие от аутоиммунной гемолитической анемии, при которой она положительна.
Клиническое выздоровление наступает после спленэктомии, хотя микроцитоз остается, но гемолиз значительно уменьшается. С профилактической целью назначают длительно фолиевую кислоту (1 мг/сут внутрь). При наличии желчнокаменной болезни после спленэктомии решается вопрос о холецистэктомии.
Наследственный овалоцитоз
Наследственный овалоцитоз — заболевание, сопровождающееся появлением в крови большого количества овалоцитов. В периферической крови здоровых лиц количество их составляет 5–10%, а у больных колеблется от 25 до 90%. Овалоцитоз наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Ведущее значение в патогенезе заболевания имеет структурная аномалия спектрина, приводящая к образованию измененного цитоскелета эритроцитов. Возможна недостаточность белка 4,1 цитоскелета, связывающего спектрин и актин. В результате имеющие двояковогнутую форму диски эритроцитов после прохождения микроциркуляторного русла становятся овальными и не восстанавливают свою прежнюю форму. Овалоциты разрушаются главным образом в селезенке.
У большинства больных овалоцитоз обнаруживается случайно при исследовании периферической крови или проявляется легким гемолизом с нормальной концентрацией гемоглобина (больше 120 г/л). Концентрация гемоглобина может быть сниженной. У 10–15% больных выявляется тяжелое течение заболевания, характеризующееся интенсивным гемолизом. Концентрация гемоглобина снижается до 90–100 г/л и ниже, продолжительность жизни половины эритроцитов составляет 5 сут. В периферической крови обнаруживают микроовалоциты, пойкилоциты и шизоциты.
Лечение наследственного овалоцитоза аналогично лечению наследственного микросфероцитоза. Основное значение имеет спленэктомия, устраняющая гемолиз.
Наследственный стомацитоз
Наследственный стомацитоз — заболевание, при котором эритроциты имеют специфическую форму — выпуклые с одной стороны и вогнутые с другой и имеют щелевидное пространство в окрашенном мазке крови.
Существует две формы эритроцитов:
- гипергидратированные стоматоциты (гидроциты) с высоким содержанием ионов натрия и воды и низкой средней концентрацией гемоглобина;
- дегидратированные стоматоциты (ксероциты) с низким содержанием ионов натрия и воды, и высокой средней концентрацией гемоглобина.
Гидроциты выглядят в окрашенных мазках крови как типичные стоматоциты, а ксероциты сморщенные и имеют вид мишеней. Стоматоциты имеют укороченную продолжительность жизни.
Клиника наследственного стоматоцитоза проявляется спленомегалией и легким гемолизом. Спленэктомия полностью гемолиз не устраняет.