Анемия даймонда блекфена у детей
Анемия Даймонда-Блекфена – наследственная форма красноклеточной аплазии с достоверно неизученным типом наследования (предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, встречающийся у четверти больных). Симптомами заболевания являются анемические проявления, возникающие, как правило, на протяжении первого года жизни – бледность, слабость, повышенная утомляемость, уменьшение в крови количества эритроцитов. Диагностика производится на основании данных общего анализа крови, исследования уровня эритропоэтинов, биопсии и микроскопии костного мозга, в четверти случаев информативно генетическое исследование. Лечение осуществляется с помощью гемотрансфузий, глюкокортикостероидов.
Общие сведения
Анемия Даймонда-Блекфена (наследственная парциальная красноклеточная аплазия) представляет собой генетическое поражение системы крови, при котором нарушается образование эритроцитов. Название патологии было дано по фамилиям врачей, которые в 1938 году совместно обследовали четверых детей с симптомами сильной анемии наследственного характера. Это состояние относится к очень редким, на сегодняшний день достоверно описано около 500 случаев. Подсчитано, что встречаемость анемии Даймонда-Блекфена составляет около 4-6:1000000, ей в одинаковой степени подвержены как мальчики, так и девочки. Несоответствие количества доказанных случаев с рассчитанной встречаемостью объясняется тем, что у определенной части больных ошибочно диагностируется либо эритромиелобластный лейкоз, либо приобретенные формы парциальной красноклеточной аплазии. Наиболее распространенная форма заболевания наследуется по аутосомно-доминантному принципу, однако это объясняет только 25% всех случаев, тогда как по поводу остальных вариантов пока данных нет.
Анемия Даймонда-Блекфена
Причины анемии Даймонда-Блекфена
Непосредственной причиной четверти случаев анемии Даймонда-Блекфена служит мутация в гене RPS19 расположенном в 19-й хромосоме, который кодирует важный рибосомальный белок S19. Последний входит в состав малой (40S) субъединицы рибосомы человека. Такая мутация наследуется по аутосомно-доминантному механизму со встречаемостью 6 случаев на миллион человек. В других случаях были обнаружены мутации иных генов, однако они так или иначе связаны с рибосомальными белками – это гены RPS7, RPS24, RPL5, RPL32A и ряд других. Распространенность таких мутаций, характер их наследования, доля в общем количестве заболевших анемией Даймонда-Блекфена, их влияние на прогноз и исход патологии в настоящий момент остается объектом изучения врачей-генетиков. Также интерес представляет собой вопрос, почему мутации генов рибосомальных белков оказывают влияние именно на эритропоэз и почти не влияют на другие ростки кроветворения.
В процессе изучения находится и патогенез этого заболевания. Существует несколько теорий, пытающихся объяснить торможение образования эритроцитов в красном костном мозге. Наиболее распространенные указывают в качестве возможных причин анемии Даймонда-Блекфена дефекты микроокружения клеток-предшественников эритроцитов, их внутренние аномалии, супрессию со стороны иммунной системы или гуморальные факторы, останавливающие созревание эритробластов. Ни одна из теорий на сегодняшний день не получила достоверного и однозначного подтверждения.
При этом заболевании в красном костном мозге наблюдается неуклонное снижение эритроидных единиц, причем примерно в трети случаев данный процесс начинается во время внутриутробного развития, что позволяет диагностировать анемию Даймонда-Блекфена сразу после рождения. Соответственно, начинает снижаться количество выделяемых в кровь эритроцитов, в костном мозге накапливаются эритробласты, что может вводить в заблуждение (подобные изменения характерны для лейкоза). При этом у младенцев уровень фетального гемоглобина может не снижаться, поэтому данный показатель не считается диагностическим в случае анемии Даймонда-Блекфена. Возникает компенсаторный рост уровня эритропоэтинов в крови, однако они в данном случае не способны увеличить скорость образования эритроцитов. В конечном итоге развивается выраженная анемия.
Симптомы анемии Даймонда-Блекфена
На первый план при синдроме Даймонда-Блекфена выступают анемические симптомы – бледность, слабость ребенка, у грудных младенцев часто развивается гипотрофия, наблюдается недобор массы. Примерно у половины больных помимо нарушений со стороны крови также возникает ряд физических отклонений – микроцефалия, гипертелоризм, птоз век, микрогнатия. Возможны аномалии скелета – увеличение размера лопаток и кистей, отсутствие некоторых пальцев, задержка роста костной ткани. В некоторых случаях возможны такие нарушения как «заячья губа». Поражаются и органы зрения – развивается косоглазие, глаукома, катаракта. Многие указанные симптомы возникают в раннем возрасте ребенка и усугубляются выраженной анемией, поэтому своевременно начатое лечение может значительно ослабить или даже устранить многие из них.
В отличие от транзиторных и приобретенных анемий, синдром Даймонда-Блекфера незначительно влияет на работу печени и селезенки – их заметное увеличение может возникать лишь на конечных стадиях заболевания или в результате осложнений гемотрансфузионной терапии.
Диагностика анемии Даймонда-Блекфена
При осмотре ребенка, больного анемией Даймонда-Блекфена, определяется бледность кожных покровов, синюшность слизистых, на голове заметны венозные сосуды. Также могут наблюдаться сопутствующие заболеванию физические отклонения (микроцефалия, гипертелоризм и другие), при взвешивании часто выявляется недобор массы тела. Общий анализ крови показывает картину нормохромной анемии, часто макроцитарного характера, резкое снижение количества ретикулоцитов. В некоторых случаях наблюдается гранулоцитопения и тромбоцитопения, однако это не может служить достоверным диагностическим критерием анемии Даймонда-Блекфена.
При микроскопическом исследовании биоптата костного мозга выявляется в целом нормоклеточный тип с выраженным снижением клеток эритроидного ряда. При этом при некоторых формах анемии Даймонда-Блекфена в костном мозге могут накапливаться эритробласты, что часто ведет к ошибочной диагностике острого миелолейкоза. При биохимическом исследовании крови выявляется резкое увеличение уровня эритропоэтина.
Современная генетика методом прямого секвенирования последовательности определяет мутации только одного гена, ассоциированного с анемией Даймонда-Блекфена – RPS19. С помощью данного метода диагностики мутации гена обнаруживаются только в 25-30% случаев клинически выявленного заболевания.
Лечение анемии Даймонда-Блекфена
При выраженной анемии показаны гемотрансфузии или переливание эритроцитарной массы для восполнения угрожающего жизни дефицита эритроцитов. В некоторых случаях переливание крови может потребоваться неоднократно – например, при отсутствии эффекта от глюкокортикостероидной терапии. В таких ситуациях необходимо принимать меры в отношении профилактики поражения печени и селезенки избытком железа и других посттрансфузионных осложнений – например, назначать хелационную терапию дефероксамином.
Основными препаратами для лечения анемии Даймонда-Блекфена являются глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон и другие). Терапию начинают с повышенных (ударных) дозировок препаратов внутрь, затем постепенно снижая их до уровня поддерживающей дозы – при этом одновременно должен расти уровень гемоглобина и улучшаться картина крови (в кровотоке появляются ретикулоциты, снижается количество макроцитов). В зависимости от динамики заболевания терапию глюкокортикостероидами производят при помощи двух основных схем – в режиме пульс-терапии (до 7-ми дней приема повышенных доз с последующим двух-трех недельным перерывом) и поддерживающей терапии с ежедневным приемом небольших количеств глюкокортикостероидов. Выбор той или иной схемы зависит от реакции организма больного на препараты, наличия и выраженности побочных явлений, эффективности лечения. Описаны несколько случаев лечения анемии Даймонда-Блекфена с положительным исходом посредством пересадки костного мозга от близкого родственника.
Прогноз и профилактика анемии Даймонда-Блекфена
Прогноз анемии Даймонда-Блекфена во многом неопределенный по причине слабого понимания процессов, которые приводят к ее развитию. Обширное исследование, в ходе которого изучили историю жизни более чем 200 больных, выявило, что почти у четверти детей, которых лечили посредством гемотрансфузий и назначения глюкокортикостероидов, еще до подросткового возраста возникла спонтанная ремиссия с восстановлением адекватного уровня гемоглобина. При этом больше половины детей остались зависимыми как от переливаний крови, так и от использования метилпреднизолона и после подросткового возраста. Оставшиеся 25% больных умерли еще в детстве, несмотря на все предпринятые терапевтические меры. Во многом на прогноз влияет наличие или отсутствие сопутствующих физических отклонений и степень их выраженности. Лечение ростовыми факторами, препаратами железа и другими традиционными при анемии средствами неэффективно и может еще больше усилить нагрузку на печень и селезенку.
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Анемия Даймонда-Блекфена – самая известная форма парциальной красноклеточной аплазии у детей. Заболевание названо по имени авторов, описавших в 1938 г. четверых детей с характерными признаками заболевания.
Всего зарегистрировано более 500 случаев анемии Даймонда-Блекфена, частоту синдрома оценивают как 4-10 случаев на 1 000 000 родившихся, соотношение мальчиков и девочек составляет около 1:1. Семейные случаи составляют 10-20% всех случаев анемии Даймонда-Блекфена, в том числе заболевание было диагностировано у монозиготных близнецов. Доказан как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования. 80-90% случаев анемии Даймонда-Блекфена диагностируют в течение первого года жизни, причём у 25% пациентов анемию выявляют уже на момент рождения. Диагноз анемии Даймонда-Блекфена у детей старшего возраста должен ставиться с осторожностью, после исключения приобретённых форм ПККА. Примерно 25-30% случаев анемии Даймонда-Блекфена связано с мутацией гена рибосомального белка S19, значение которого для эритропоэза неизвестно. Ещё одним хромосомным локусом, связанным с развитием заболевания, является 8р22-р23.
[1], [2], [3], [4]
Причины и патогенез
Анемия Даймонда-Блекфена – наследственное заболевание с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования, с одинаковой частотой среди больных встречаются мальчики и девочки. Среди механизмов развития заболевания указывают на аномалию эритроидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге, клеточно-опосредованную супрессию и наличие гуморальных ингибиторов эритропоэза. К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритроидных единиц в костном мозге, повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга.
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Симптомы анемии Даймонда-Блекфена
Симптомы исчерпывается бледностью и другими симптомами тяжёлой анемии. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания, однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени в результате перегрузки железом и течения посттрансфузионных гепатитов В и С гепатоспленомегалия становится типичным симптомом.
Для больных анемией Даймонда-Блекфена характерны врождённые аномалии развития, однако их спектр и выраженность значительно отличаются от анемии Фанкони. Характерно также хроническое течение анемии Даймонда-Блекфена; у части больных, чаще в период пубертата, отмечают спонтанную ремиссию. Анемия Даймонда-Блекфена – предлейкемический синдром: ОМЛ развились минимум у 8 больных.
Диагностика
Диагностические критерии анемии Даймонда-Блекфена:
- нормохромная, часто макроцитарная анемия;
- глубокая ретикулоцитопения;
- нормоклеточный костный мозг с изолированным снижением содержания эритроидных предшественников;
- нормальное или незначительно сниженное число гранулоцитов;
- нормальное или незначительно повышенное число тромбоцитов.
Уровень фетального гемоглобина, хотя и может быть повышен, не служит диагностическим признаком. Редко у больных анемией Даймонда-Блекфена с первых месяцев жизни в костном мозге повышено количество примитивных эритробластов, которые могут быть приняты за лейкемические бласты, что приводит к ошибочной диагностике лейкоза. С возрастом клеточность костного мозга, определяемая по трепанобиопсии, может значительно снижаться, у некоторых больных развивается умеренная тромбоцитопения. Специализированные исследования позволяют выявить резко сниженное количество коммитированных предшественников эритропоэза – бурстобразующих единиц эритроцитов и колониеобразующих единиц эритроцитов. Уровень эритропоэтина у больных анемией Даймонда-Блекфена резко повышен.
Дифференцировать анемию Даймонда-Блекфена необходимо от других форм ПККА у детей, главным образом от ТЭД. Документация нормального уровня гемоглобина до клинического проявления анемии и самостоятельное разрешение синдрома свидетельствуют против анемии Даймонда-Блекфена.
[13], [14], [15], [16]
Какие анализы необходимы?
Лечение анемии Даймонда-Блекфена
Единственной эффективной группой препаратов в лечении анемии Даймонда-Блекфена выступают глюкокортикостероиды. Обычно лечение начинают с преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сут. Ретикулоцитарный ответ ожидается через 2 нед, вслед за которым следует подъём уровня гемоглобина. После выхода значений гемоглобина на плато дозу преднизолона необходимо постепенно снижать до минимальной, позволяющей поддерживать уровень гемоглобина выше 90 г/л. Зачастую для поддержания гематологического ответа достаточно использовать дозы в районе 2,5-5 мг в сут или через день. Если на стандартные дозы преднизолона ответа не получено, оправдано применение повышенных доз – 5 мг/кг в сут. Повышенные дозы возможно применять в режиме пульс-терапии по 7 дней с последующим 2-недельным перерывом. Всего проводят 3-4 пульс-терапии. При достижении ответа можно либо увеличивать интервалы между курсами, либо переводить пациента на ежедневный приём глюкокортикостероидов в стандартных дозах с последующим снижением до минимально эффективных доз. Использование сверхвысоких доз метилпреднизолона – 30-100 мг/кг, несмотря на относительную популярность, не доказало своей высокой эффективности. В целом к применению глюкокортикостероидов чувствительно около 70% пациентов, однако 20% ответивших впоследствии становятся резистентными к ним. Интересно, что из больных, первично не ответивших на глюкокортикостероиды, часть отвечает при последующих попытках, поэтому пробное лечение глюкокортикостероидами необходимо время от времени возобновлять (1 раз в 1-2 года).
Лечение пациентов с анемией Даймонда-Блекфена ростовыми факторами – интерлейкином-3 и эритропоэтином, несмотря на лабораторные предпосылки, оказалось абсолютно неэффективным. Место циклоспорина, несмотря на несколько отдельных сообщений об успешном лечении, в терапии больных с анемией Даймонда-Блекфена сомнительно. Аллогенную трансплантацию костного мозга можно предложить больным, имеющим HLA-геноидентичного сиблинга, если они не чувствительны к лечению глюкокортикостероидами.
Больным, у которых глюкокортикостероиды неэффективны или эффективны в дозах, вызывающих неприемлемые долгосрочные побочные эффекты (остеопороз, нарушения роста, диабет, катаракту, синдром Кушинга), необходимо проведение грамотной трансфузионной и хронической хелационной терапии деферроксамином и/или деферипроном.
Прогноз
В литературе приводят данные катамнеза 200 детей с анемией Даймонда-Блекфена – у 22,5% возникла спонтанная ремиссия; у 41,8% – кортикостероидзависимая; у 35,7% – трансфузии – зависимая ремиссия; 27,6% детей умерли.
[17]
До сих пор точно неизвестно, почему возникает анемия Даймонда-Блэкфана (АДБ). По статистике только 1 младенец на 100 000 рождается с этой коварной болезнью. Постановка правильного диагноза осложняется чрезвычайной сложностью диагностики. Раньше пациенты погибали от АДБ в раннем детстве, впоследствии при правильной терапии и самом благоприятном прогнозе доживали до 30 лет. В наши дни появился способ, который позволяет полностью излечиться от этой страшной болезни.
Что такое АДБ
Это врожденное заболевание кроветворной системы. У больного критически снижены уровень гемоглобина и число эритроцитов в крови. Зачастую АДБ сопровождается и другими пороками развития.
Причины болезни
Считается, что АДБ – наследственное заболевание. Ученым удалось обнаружить ген, ошибка в котором вызывает анемию Даймонда-Блэкфена в 25% случаев. Исследования продолжаются и, возможно, в будущем будут обнаружены и другие гены, отвечающие за развитие этой болезни. По статистике у 20% больных АДБ в семье были родственники с таким же диагнозом.
Признаки и симптомы
При АДБ наблюдаются бледность, одышка, постоянная слабость. Тонус мышц снижен. Ребёнок растёт медленнее сверстников, половое созревание наступает позже. Из-за недостатка кислорода и питательных веществ страдают все ткани и органы. Также почти у 50% новорожденных выявляют и другие пороки: сердца и почек, аномалии развития больших пальцев, челюстно-лицевых костей и другие.
Диагностика АДБ
Поставить диагноз сложно. Врачи учитывают несколько признаков. Во-первых, наличие общих симптомов, характерных для анемии (бледность, одышка и т. д.). Во-вторых, малый вес и врожденные пороки у ребёнка. В-третьих, сниженное количество ретикулоцитов – незрелых эритроцитов в крови. Также проводится исследование костного мозга. В завершении для подтверждения диагноза делают генетический тест. Но его результаты будут релевантными только в том случае, если АДБ была вызвана генами, уже известными медицине.
Лечение
Терапия при АДБ сводится к переливанию крови и приёму специальных препаратов. Из-за этого организм сильно ослабевает. Пациенты погибают в подростковом возрасте, в некоторых случаях доживают до 30 лет, в исключительных до 40. Но в настоящее время медицина нашла способ полностью вылечивать АДБ. Для этого необходимо провести трансплантацию костного мозга (ТКМ) от подходящего донора. В таком случае донорские клетки замещают собой собственные неработающие клетки реципиента и начинают выполнять кроветворную функцию в организме. При успешной ТКМ пациенту не нужно делать переливания крови и постоянно принимать таблетки.
Амир Расулов
Сейчас с анемией Даймонда-Блэкфана борется наш подопечный Амир Расулов. Мальчику 3 года. Его состояние очень тяжелое. Из-за врожденной патологии он лишился почки. Переносить постоянные переливания и приём гормональных препаратов ему все сложнее. Но без этого малыш просто умрёт. Единственный выход для Амира – это трансплантация костного мозга. Стоимость такой операции огромна, более 16,5 млн рублей. Наш фонд уже собрал более четверти от этой суммы. Мы просим вас помочь Амиру и не бросать его в этой беде. Сделайте пожертвование любым удобным для вас способом и подарите мальчику жизнь!
❗Профилактика
Так как причины болезни до конца не изучены, профилактики АДБ на данный момент не существует.