Анемия и тромбоцитопения при хроническом лимфолейкозе
Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
Аутоиммунные осложнения возникают при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) значительно чаще, чем при других лимфопролиферативных процессах. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) развивается в течение заболевания у 10—25 % больных хроническом лимфолейкозе, что в 8 раз превышает ее частоту при неходжкинских лимфомах.
С. Engelfriet и соавт. в большой работе об аутоиммунной гемолитической анемии показали, что хронический лимфолейкоз является самой частой причиной ее развития. При хроническом лимфолейкозе частота аутоиммунного гемолиза в 2 раза выше, чем при системной красной волчанке, занимающей второе место среди заболеваний, при которых часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется еще чаще—у 20—35 % больных.
Аутоиммунные осложнения могут развиться в любом периоде болезни. Имеются наблюдения, в которых аутоиммунная гемолитическая анемия явилась первым симптомом хронического лимфолейкоза. Так же, как инфекции, аутоиммунные процессы чаще возникают у больных с развернутой клинико-гематологической картиной ХЛЛ. Среди больных с аутоиммунными анемиями и тромбоцитопениями мы наблюдали 72 % больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями ХЛЛ.
Эти данные подтверждаются наблюдениями других исследователей. Так, Т. Hamblin и соавт. обнаружили положительную пробу Кумбса у 2,9 % больных в стадии А, у 10,5 % в стадии В и у 18,2 % при прогрессировании заболевания. В наблюдениях F. Mauro и соавт., включивших 1203 больных ХЛЛ, 90 % больных с АИГА имели признаки прогрессирования. Частота АИГА в их наблюдениях достоверно коррелировала с высотой лейкоцитоза.
Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может иметь характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры тела, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраской мочи, повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови. Однако такие кризы составляют небольшую часть от общего количества случаев аутоиммунного гемолиза. Нередко аутоиммунный гемолиз развивается постепенно, и анемия выражена не так значительно, как у больных с острым гемолитическим кризом.
В подобных случаях, как правило, в костном мозге нет значительного увеличения эритрокариоцитов и заметного ретикулоцитоза крови. Иногда ретикулоцитоз отсутствует и при бурных проявлениях гемолитической анемии, особенно если гемолизу подвергаются эритрокариоциты. Антитела, обнаруживаемые на эритроцитах при АИГА, чаще относятся к классу IgG и только у 10—15 % больных — к классу IgM. Показано, что при обнаружении IgG прогноз значительно лучше. Значительно реже, чем АИГА, развивается анемия, обусловленная парциальной красноклеточной аплазией (ПКА).
По данным Т. Hamblin и соавт., ПКА развивается в 1 %, по данным G. Chikkappa и соавт. — в 6 % случаев хронического лимфолейкоза. ПКА характеризуется тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25—20 %, отсутствием ретикулоцитов в крови и практически полным отсутствием эритрокариоцитов в костном мозге. Нет достаточного количества исследований, позволяющих установить причину развития ПКА при ХЛЛ.
Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего у 2-3 % больных хроническим лимфолейкозом. Она, тем не менее, может представлять большую опасность, чем АИГА, из-за возможных и действительно часто имеющих место жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, служащих причиной смерти больных. Аутоиммунная тромбоцитопения может развиться как самостоятельное осложнение, но часто она сочетается с АИГА.
Еще реже встречается аутоиммунная нейтропения. Описано обнаружение антител к нейтрофилам, однако аутоиммунный характер нейтропении пока убедительно не доказан.
Существуют разные гипотезы о причинах аутоиммунных конфликтов при хроническом лимфолейкозе, в частности о причинах аутоиммунной гемолитической анемии. Увеличение CD5+-лимфоцитов при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях позволило высказать предположение о роли этих лимфоцитов в возникновении аутоиммунного гемолиза, тем более что они могут продуцировать аутореактивные IgM-антитела. Однако этой гипотезе противоречит поликлоновый характер антиэритроцитарных антител при ХЛЛ.
Описаны случаи аутоиммунного гемолиза после лечения флударабином, который подавляет преимущественно продукцию CD4 -лимфоцитов. В связи с этим ряд авторов высказывают предположение о нарушении соотношения популяций Т-лим-фоцитов как причине развития антиэритроцитарных антител при ХЛЛ. Однако хорошо известно, что в ряде случаев аутоиммунный гемолиз развивался у больных после лечения алкилирующими препаратами, не вызывающими избирательного подавления каких-либо фракций Т-лимфоцитов. Таким образом, в настоящее время нет убедительной концепции о причине столь частого развития аутоиммунного гемолиза эритроцитов при ХЛЛ.
Точно так же нет каких-либо данных, позволяющих предположить причины аутоиммунной тромбоцитопении.
Редким аутоиммунным осложнением при хроническом лимфолейкозе является паранеопластическая пузырчатка. Этот синдром описан в 1990 г. G. J. Anhalt и соавт.. Ими же впервые доказана его аутоиммунная природа. До сих пор в связи с редкостью этого осложнения публикуется практически каждое наблюдение. Нам пришлось наблюдать лишь одного больного с этим осложнением.
В клинической картине преобладающими являются поражения слизистых оболочек и кожи. Они могут быть очень сходными с поражениями кожи при истинной пузырчатке, но чаще напоминают изменения, наблюдаемые при многоформной эритеме, пемфигоиде, плоском лишае или болезни «трансплантат против хозяина». Иногда на коже туловища или конечностей образуются вялые пузыри небольшого размера с прозрачным содержимым. Они часто располагаются в области гениталий.
Еще более выраженными являются поражения слизистой оболочки полости рта: утолщение и эрозии слизистых оболочек щек и языка, красной каймы губ. Эти изменения часто затрудняют речь и прием пищи. Такие же эрозии можно обнаружить на слизистых оболочках глотки, пищевода, трахеи. Как правило, имеется яркий безболезненный коньюнктивит. У некоторых больных развивается поражение бронхов и бронхиол, заканчивающееся облитерирующим бронхиолитом.
Аутоиммунный характер поражения кожи и внутренних органов доказан обнаружением в тканях отложений, представляющих собой комплекс IgG и комплемента. Иммунологические исследования показали, что это антитела к белкам семейства плакина. Белки этого семейства (периплакин, енвоплакин, десмоплакин, плектин, десмоглеин) обеспечивают адгезию клеток к окружающим тканям и между собой. Образование антител к этим белкам ведет к разрушению клеточной мембраны и некрозу клеток. Поскольку такие комплексы обнаружены во многих органах и тканях: почках, мочевом пузыре, мышцах, был предложен термин «паранеопластический аутоиммунный мультиорганный синдром» — ПАМС. Он более полно характеризует заболевание, однако яркая картина поражения кожи и слизистых оболочек послужила причиной сохранения прежнего названия.
Паранеопластическая пузырчатка описана при разных опухолях, наиболее часто при неходжкинских лимфомах, хронический лимфолейкоз и болезни Кастлемана. На хронический лимфолейкоз приходится около 30 % всех описанных случаев. Причины развития аутоиммунного конфликта неизвестны.
Лечение включает кортикостероидные гормоны (в расчете на преднизолон по 1 мг/кг в сутки), циклоспорин А, мабтеру, плазмаферез, но главным является незамедлительное лечение онкологического заболевания, которым страдает больной. Даже после успешного лечения основного заболевания симптомы паранеопластической пузырчатки исчезают очень медленно. Может наступить рецидив при ухудшении течения основного заболевания. При легочном поражении единственным эффективным методом лечения является трансплантация. Из описанных разными клиниками случаев 90 % закончились летально.
– Также рекомендуем “Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе – причины”
Оглавление темы “Клиника хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)”:
- Влияние мутации гена ТР53 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Нарушение апоптоза клеток при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ)
- Влияние экспрессии гена BCL-2 и белка p27 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние b2-микроглобулина (b2М) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние антигена CD23 на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Влияние тимидинкиназы и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на течение и прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)
- Сипмтомы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) – анализы
- Аутоиммунные осложнения при хроническом лимфолейкозе – аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)
- Инфекционные осложнения при хроническом лимфолейкозе – причины
- Опухоли при хроническом лимфолейкозе – частота, причины
Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.
Общие сведения
Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.
Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.
Хронический лимфолейкоз
Причины
Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.
Патогенез
Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.
Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.
При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.
Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.
Классификация
С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:
- Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением. Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
- Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза. Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
- Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
- Костномозговая форма хронического лимфолейкоза. Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
- Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки.
- Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией. Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
- Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
- Волосатоклеточный лейкоз. Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
- Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза. Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.
Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.
Симптомы хронического лимфолейкоза
На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.
Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.
Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.
Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.
Осложнения
В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.
Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.
Диагностика
В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.
Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.
Лечение хронического лимфолейкоза
На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.
При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.
При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.
Прогноз
Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.