Анемия этиология патогенез клиника лечение

Анемии

Анемия – это клинико-гематологический синдром, проявляющийся снижением эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови

Классификация

• Острая постгеморрагическая анемия
• Железодефицитная анемия
• В12 – дефицитная анемия
• Гемолитические анемии
• Гипо— апластические анемии
• Другие

Тяжесть хронической анемии

• Легкая — Гемоглобин выше 90 г/л
• Средней тяжести – от 70 до 90 г/л
• Тяжелая — менее 70 г/л

Острая постгеморрагическая анемия — развивается в результате кровопотери в объеме более 500 мл/

• 1 стадия циркуляторно-гипоксическая. Клиника: слабость, головокружение, холодный пот, бледность кожных покровов, сердцебиение, одышка, падение артериального давления (особенно при переходе из лежачего положения в положение сидя или стоя).   В анализах крови признаков анемии нет.
• 2 стадия – гидремическая   снижается гематокрит, уровень гемоглобина, форма, насыщение гемоглобином эритроцитов не меняется
• 3 стадия – эритропоэтическая   (в крови повышена концентрация эритропоэтина)   снижен гематокрит, уровень гемоглобина и эритроцитов  повышается концентрация ретикулоцитов.

Острая постгеморрагическая анемия (гематологическая характеристика)

• Нормоцитарная, нормохромная анемия, при которой концентрация железа в плазме (сыворотке) в составе трансферрина и железосвязывающая способность плазмы в норме
• Цветовой показатель – 0,9 – 1,05
• Ретикулоциты в норме (2-10 %) при 1 стадии и повышены при 2 стадии

Лечение анемии

• Остановка кровотечения
• Восстановление ОЦК (введение солевых, плазмозамещающих растворов)
• Гемотрансфузия при гематокрите менее 25% или при отсутствии клинического улучшения

Железодефицитные анемии — группа анемических синдромов, основным патогенетическим фактором которых является недостаток железа в организме

Этиология

Рецидивирующие кровопотери

• Желудочно-кишечный тракт
• Маточные кровотечения
• Носовые и легочные кровотечения
• Частые беременности, роды, кормление

Повышенное потребление железа

• частые беременности
• кормление грудью

Нарушение всасывания железа в ЖКТ

• Атрофический гастрит

Снижение потребления железа с пищей (вегетарианцы)

Повышенное потоотделение

– работа в горячем цехе

– жаркий климат

Клиника

Сидеропенический синдром: извращение вкуса, ломкость волос и ногтей, сухость и трещины кожи, ангулярный стоматит, глоссит (боль и покраснение языка, атрофия сосочков), вогнутость ногтей (ложкообразные), мышечная слабость, императивные позывы на мочеиспускание, стенокардия, расширение границы сердца влево, ослабление сердечных тонов, появление III тона (дистрофия миокарда) – ритм галопа, систолический шум на верхушке, атрофический гастрит с ахилией

Клиническая картина анемии ЖДА

Железодефицитная анемия (гематологическая характеристика)

Микроцитарная (менее 7 мкм), гипохромная анемия, при которой снижается концентрация железа в плазме (сыворотке) в составе трансферрина, повышается железосвязывающая способность плазмы

Эритроциты и гемоглобин –

Цветовой показатель —     (менее 0,8, часто 0,6-0,5)

Сывороточное железо –   (менее 12 мкмоль/л, часто 4-6 мкмоль/л)

Общая железосвязывающая способность

Анизоцитоз (разные размеры эритроцитов),

Пойкилоциотоз (разная форма эритроцитов)

Ретикулоциты снижены или в норме

Лечение железодефицитной анемии

С пищей поступает 18 мг железа, при этом всасывается 1-1,5 мг, при повышенной потребности до 2,5 мг в сутки

Всасывание железа из продуктов

• растительного происхождения 1-2%,
• Печени, яиц 2-4 %,
• Мяса 3-5%
• Телятины 5-8%

Обычная потеря железа за сутки менее 1 мг

Из лечебных препаратов всасывание железа в 15-20 раз больше, чем из продуктов

Лечение дефицита железа необходимо проводить пероральными препаратами: сорбифер 100 мг, тардиферрон 80 мг, хеферол 100 мг, ферроплекс 10 мг, тотема 10 мг, ферлатум.

При непереносимости, нарушении всасывания или при тяжелой анемии можно внутривенно: феррум лек

Эффективность лечения

• Прилив сил на 2-4 день
• На 7-10 день повышение ретикулоцитов
• Достоверное повышение гемоглобина на 3-4 неделе
• Нормализация показателей гемоглобина на 4-9 неделе

В12 дефицитная анемия (пернициозная, Аддисона-Бирмера) — группа заболеваний, характеризующихся дефицитом поступления витамина В12 или нарушением его метаболизма

Этиология

• Наследственная отягощенность
• Алкоголизм
• Операции на желудке
• Заболевания кишечника
• Атрофический гастрит, рак, полипоз желудка
• Глистная инвазия широким лентецом
• Частые беременности
• Гипертиреоз

Клиника

• Цвет кожных покровов с желтушным оттенком (гипербилирубинемия)
• Маскообразное одутловатое восковидное лицо
• Геморрагические высыпания (синяки)(тромбоцитопения)
• Боли в языке, атрофия сосочков, афты,           Глоссит у ¼, лакированный язык у 1/10 больных
• Фуникулярный миелоз – парастезия, нарушение чувствительности с болевым синдромом — (нарушение обмена жирных кислот) пропионовая и метилмалоновая кислота токсичны для нервной клетки – нарушение синтеза миелина
• Гипербилирубинемия (непрямой билирубин) неэффективный эритропоэз (внутрикостномозговой), укороченный срок жизни эритроцитов — гемолиз

Гематологические признаки

• Макроцитарная, гиперхромная, гипорегенераторная анемия
• Цветовой показатель более 1,1
• Снижается количество тромбоцитов
• Снижается количество лейкоцитов
• Ядра сегментоядерных нейтрофилов гиперсегментированы
• Тельца Жолли и кольца Кебота
• Мегалобласты, нормобласты

Лечение В12 дефицитной анемии

• Назначение витамина В12 парентерально (В/М) после верификации диагноза в дозе 500-1000мкг ежедневно
• Эффект лечения – повышение ретикулоцитов на 3-4 день, ретикулоцитарный криз на 5-8 день лечения  (доза может быть снижена до 200 мкг)
• Исчезновения мегакариобластного типа кроветворения в костном мозге
• Нормализация количества эритроцитов через 1-2 месяца
• Поддерживающая терапия 4-6 недель, затем 1 раз в месяц всю оставшуюся жизнь
• Депо витамина В12 в печени до 5 лет

Гемолитические анемии

-группа заболеваний, общим признаком которых является ускоренный распад эритроцитов и укорочение их жизни (вместо 100-120 сут в норме до 2-3 нед при гемолизе)

Гемолиз может быть внесосудистым (печень, селезенка, костный мозг) и внутрисосудистым

Этиология

Наследственные

• Нарушение мембраны эритроцитов (микросфероцитоз, эллиптоцитоз
• Нарушением активности ферментов эритроцитов (дефицит глюкозо 6 фосфат дегидрогеназы)
• Нарушением структуры гемоглобина (серповидноклеточная, талассемия)

Приобретенные

• иммунные
• аутоиммунная
• плода и новорожденного

Клиника

• Дисциркуляторно-гипоксический синдром: слабость, головокружение, мелькание перед глазами, одышка, сердцебиение
• Повышение температуры тела, иктеричность кожи и слизистых
• Гепатоспленомегалия

Гематологическая характеристика

• Нормохромная, гиперрегенераторная анемия
• Резко повышены ретикулоциты
• Гипербилирубинемия (непрямой)
• Раздраженние красного ростка костного мозга
• Снижение осмотической резистентности эритроцитов

Лечение

Глюкокортикостероиды 1-2 мг/кг/сут

При неэффективности

СПЛЕНЭКТОМИЯ

При неэффективности

ИММУНОДЕПРЕСАНТЫ и ЦИТОСТАТИКИ

Заместительная терапия – трансфузия эритроцитов

Апластические анемии

— группа патологических состояний, характеризующихся панцитопенией, преимущественной депрессией одного из ростков кроветворения с развитием анемии, лейкопении, тромбоцитопении

Этиология

Идиопатические

Наследственные (анемия Фанкони) — у детей

Приобретенные: в результате облучения, инфицирования вирусом гепатита В и С, цитомегаловирус, туберкулез, воздействия химических веществ и лекарственных препаратов (левомицетин, НПВП, препараты золота, цитостатики, препараты висмута)

Клиника

• Анемический синдром
• Геморрагический синдром (синяки)
• Гнойно-септический синдром (агранулоцитоз): ангина, пневмония, отит, пиелонефрит, сепсис

Гематологическая характеристика

• Нормохромная, гипорегенераторная анемия
• Ретикулоциты снижены
• Снижение нейтрофилов
• Снижение тромбоцитов
• Замещение костного мозга жировой тканью (опустошение костного мозга)

Лечение

• Заместительная терапия (эритроцитарная, тромбоцитарная масса)
• Трансплантация костного мозга, стволовых клеток периферической крови
• Консервативное лечение: ГКС, антитимоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, колониестимулирующие факторы

Железо является одним из основных незаменимых микроэлементов и необходимо для нормального функционирования многих процессов в организме. Оно участвует в окислительно–восстановительных процессах, реакциях кислородозависимого свободнорадикального окисления и антиокислительной системе, кроветворении, в снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибирования многих ферментов и входит в состав гемоглобина, миоглобина и цитохромов. Наиболее важные метаболические процессы в организме, такие как синтез ДНК, регуляция генов, пролиферация и дифференциация клеток, синтез стероидов, протекают с участием железа [3,4]. Вот почему дефицит именно этого микроэлемента в организме затрагивает многие органы и системы и приводит к серьезным последствиям. Попадая в организм, лишь около 10% от поступившего количества железа усваивается в двенадцатиперстной кишке и в верхних отделах тонкой кишки. До 20% железа поглощается в неизмененном виде мукозной клеткой, только здесь происходит распад гема и высвобождение железа. Железо поглощается практически только в двухатомной форме, так как в трехатомной форме, при значении рН, равном 5–7, в верхней части тонкой кишки образует труднорастворимые гидроксиды, которые не могут всасываться. В соответствии с необходимостью организма определенная часть поглощенного железа выделяется в кровеносное русло, а его остаток связывается со специфической молекулой–носителем – апоферритином и накапливается в виде ферритина. Накоп­ление и задержка железа в организме происходит при помощи трансферрина, который служит транспортным резервом и образует так называемую латентную связующую емкость железа. Почти все циркулирующее в плазме крови железо, а также большая его часть во внеклеточном жидкостном пространстве жестко связаны с трансферрином. Он переносит железо к главным депо организма, в частности, к костному мозгу, печени и селезенке. После эндоцитоза железо в клетки вновь переносится на апоферритин. Ферритин представляет собой форму накопления, которая может свободно использоваться организмом. Благодаря процессу денатурации подгрупп ферритина возникает гемосидерин, в котором содержание железа более высокое, но высвобождение его гораздо более медленное. Гемосидерин можно обнаружить чаще всего при избытке железа в организме (например, гемохроматоз); он накапливается, как правило, в печени, селезенке, поджелудочной железе, коже и суставах. Организм не в состоянии выделять излишки железа, и регуляция его баланса осуществляется практически только в процессе резорбции. В норме у взрослого человека емкость поглощения составляет приблизительно 1 мг, что соответствует почти 10% поступления железа в сутки. В организме взрослого человека содержится около 3–5 г железа в связанной форме, а 70% от этого количества содержится в гемоглобине. Поэтому основная доля железа переносится к костному мозгу, где оно используется для синтеза гемоглобина. Через 100–120 дней жизни эритроциты в печени, селезенке и костном мозге распадаются, а освободившиеся при этом железо вновь используется для образования гемоглобина и других соединений. Суточная потребность в железе – около 1 мг, что в целом может быть обеспечено за счет питания. При недостатке железа в организме активизируются его депо, что может приводить к относительной компенсации состояния до 2–х лет. Также следует помнить о том, что поступающее с пищей железо поглощается только на 10–20%, поэтому количество поступающего в организм железа должно быть увеличено в 5–10 раз, чтобы покрыть суточную потребность [1].
Причины возникновения ЖДА разнообразны. Это может быть связано с уменьшением поступления железа в организм вследствие недостаточности питания, например, при соблюдении некоторых диет [5] или при вегетарианстве. Из–за нарушения всасывания железа, что в основном связано с патологией желудочно–кишечного тракта (резекция тонкого кишечника, энтериты, синдром мальабсорбции, болезнь Крона, отсутствие соляной кислоты в желудочном соке), вследствие повышенной потребности в железе при гемодиализе или его усиленном расходе в пубертатный период, при беременности, лактации и при интенсивных физических нагрузках. Также развитие ЖДА может быть связано с повышенной потерей железа при кровотечениях из желудочно–кишечного тракта (опухоли, дивертикулы, язвенная болезнь, кровотечение из геморроидальных узлов), при кровотечениях вследствие меноррагии (обильные и длительные менструациии, дисфункциональные маточные кровотечения, наличие внутриматочных контрацептивов, гинекологические и хирургические операции, ми­о­ма матки и эндометриоз) и из других органов, что встречается реже. Среди более редких причин возникновения ЖДА следует отметить длительное донорство и патологию клапанного аппарата сердца. Также ЖДА часто встречается при приеме таких лекарственных препаратов, как антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды [1,6].
У больных ЖДА в клинической картине отмечаются симптомы, характерные для всех анемий, такие как общая слабость, головные боли, головокружение, одышка при обычной физической нагрузке, шум в ушах, мелькание «мушек» перед глазами, тахикардия, мышечная слабость. Характерным для ЖДА является нарушение вкусовых ощущений и восприятия запахов, снижение аппетита, значительное снижение умственной и физической работоспособности. Также отмечаются так называемые «эпителиальные» симптомы: бледность, сухость и шелушение кожи, ломкость и выпадение волос, расслоение, поперечная исчерченность и ломкость ногтей, атрофия сосочков языка, ангулярный стоматит и диспепсические расстройства [7]. Выявляется патология желудочно–кишечного тракта (субатрофический и атрофический гастрит, колит, отсутствие аппетита, вздутие кишечника, понос, запоры), гепатобилиарной системы (формирование жирового гепатоза, дискинезии желчевыводящих путей), сердечно–сосудистой системы (анемическая миокардиодистрофия, проявляющаяся кардиалгией, нарушениями ритма и др., нейроциркуляторная дистония) и центральной нервной системы (снижение памяти, способности концентрировать внимание).
Классификация ЖДА:
• по форме: алиментарные, постгеморрагические, вследствие повышенного расхода железа, вследствие резорбтивной недостаточности железа, нарушения его транспорта (атрансферринемии) и др.
• по стадиям: предлатентный дефицит железа – характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз; латентный дефицит железа – когда наблюдается полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет; манифестный дефицит железа (или ЖДА), возникающий при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляющийся симптомами анемии и гипосидероза [8].
• по степени тяжести: легкая анемия – Нb 110–109 г/л, среднетяжелая анемия – Нb 90–70 г/л, тяжелая анемия – Нb менее 70 г/л.
Для верификации диагноза ЖДА, помимо клинической картины, учитываются результаты лабораторных анализов. В анализах крови определяется низкая концентрация сывороточного железа, ферритина, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки крови, снижении коэффициента насыщения трансферрина и увеличение содержания трансферрина в крови [6].
После установления диагноза и причины ЖДА решается вопрос о назначении терапии. В настоящее время для лечения железодефицитных состояний в основном применяются препараты железа. Прежде всего необходимо попытаться воздействовать на причину возникновения железодефицита. Лечение препаратами железа должно быть длительным, до стойкой нормализации показателей красной крови и восполнения тканевого дефицита железа. Также не стоит забывать о том, что гемотрансфузия при ЖДА показана лишь по жизненным показаниям (анемическая прекома и кома) [9].
В клинической практике препараты железа применяются внутрь или парентерально. Парентеральное введение препаратов показано в следующих ситуациях:
• при нарушении всасывания железа из–за патологии кишечника (энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкого кишечника, резекция желудка и двенадцатиперстной кишки);
• при обострении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки;
• при непереносимости препаратов железа для приема внутрь, не позволяющей продолжать лечение (если уменьшение дозы препарата железа и/или его замена неэффективны).
Препараты железа для парентерального введения находятся в трехвалентной форме (в отличие от препаратов для приема внутрь). На российском фармацевтическом рынке представлен препарат железа «Ликферр 100®» компании «Сотекс». Препарат представляет собой железо [III] – гидроксид сахарозный комплекс и выпускается в форме коллоидного раствора для внутривенного введения. Введение 100 мг препарата приводит к увеличению гемоглобина на 2–3%. Следует особо отметить, что уровень гемоглобина повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии лекарственными средствами, содержащими двухвалентное железо. Токсичность препарата очень низкая, однако необходимо строго соблюдать технику введения препарата и не превышать необходимую дозу.
Применение «Ликферр 100®» показано при следующих состояниях:
• железодефицитные состояния у больных при необходимости быстрого восполнения железа;
• при непереносимости пероральных препаратов железа;
• при наличии заболеваний желудочно–кишечного тракта, при которых пероральные препараты железа не могут использоваться.
«Ликферр 100®» – эффективное лекарственное средство для комплексной терапии анемических состояний у пациентов, страдающих тяжелой формой железодефицитной анемии на фоне хронической почечной недостаточности, в том числе и у пациентов, находящихся на длительном гемодиализе, и при проведении противоопухолевой терапии.
Анемия наблюдается примерно у 90% больных, находящихся на программном гемодиализе [10]. Ее основными причинами являются недостаток выработки эндогенного эритропоэтина, уменьшение срока жизни эритроцитов при уремии (гемолиз) и, наконец, дефицит железа, имеющий множественный генез [11]. Так, было показано, что лечение анемии у больных терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на постоянном гемодиализе, не только улучшает качество жизни больных, но и непосредственно влияет на смертность.
Существенную роль в лечении анемии у диализных больных сыграло появление препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, что в целом изменило представление об адекватности заместительной почечной терапии. Компания «Сотекс» также выпускает стимулятор гемопоэза «Эральфон®» (эпоэтин альфа). Препарат выпускается в виде раствора для внутривенного и подкожного введения в шприцах от 0,3 до 1,0 мл. В шприце содержится от 1000 до 40 000 МЕ активного вещества – эпоэтина альфа. Эпоэтин альфа – это гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирует цитоз и созревание эритроцитов из клеток–предшественников эритроцитарного ряда. Реком­би­нантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Вве­де­ние эпоэтина альфа приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью. В очень редких случаях при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину.
Применение препарата «Эральфон®» показано в следующих клинических ситуациях:
• анемия у больных хронической почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе;
• профилактика и лечение анемий у больных с солидными опухолями, анемия у которых стала следствием проведения противоопухолевой терапии;
• профилактика и лечение анемий у больных инфицированных вирусом иммунодефицита человека, вызванных применением зидовудина, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл;
• профилактика и лечение анемий у больных с миеломной болезнью, неходжскинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, у больных ревматоидным артритом;
• лечение и профилактика анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1,5 кг);
• в рамках подготовительной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с уровнем гематокрита, равным 33–39%, для облегчения забора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного забора без применения эпоэтина альфа;
• перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900–1800 мл у взрослых пациентов, не имеющих анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100–130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
При применении препарата «Эральфон®» следует помнить о том, что он снижает концентрацию циклоспорина из–за увеличения степени связывания его с эритроцитами (может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина). Также препарат фармацевтически несовместим с растворами других лекарственных средств. Во время лечения рекомбинантными человеческими эритропоэтинами необходимо контролировать артериальное давление и показатели количества тромбоцитов, уровня гематокрита и ферритина. Важно помнить, что «Эральфон®» при лечении анемии не заменяет гемотрансфузию, а снижает необходимость ее повторного применения. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных препаратов и/или антикоагулянтов соответственно. При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение уровня гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты должны получать адекватную профилактическую антиагрегантную терапию. В пред– и послеоперационном периоде препарат не рекомендуют назначать пациентам с исходным уровнем гемоглобина более 150 г/л. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. До начала лечения необходимо оценить запасы железа (ориентируясь на уровень ферритина) в организме и при его недостатке провести коррекцию.
Таким образом, фармацевтическая компания «Сотекс» выпускает необходимый ассортимент препаратов («Ликферр 100®» и «Эральфон®») для комплексной терапии анемических состояний у пациентов с тяжелыми формами железодефицитной анемии, в особенности на фоне хронической почечной недостаточности и постоянного гемодиализа.

Литература
1. Воробьев А.И. «Руководство по гематологии», Москва, 2002 г.
2. Городецкий В.В., Годулян. О.В. Железодифицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. Медпрактика–М. 2004. 1 – 28.
3. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes:molecular uderstanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practise & Research Clin Haem.–V15.–N2.–pp.243–259.–2002.
4. Baker WF Jr.Iron deficiency in pregnancy, obstetrics, and gynecology.Hematol Oncol Clin North Am 2000 Oct, 14(5):1061–77.
5. Heath A.L., Fairweather–Tait S.J. Clinical implications of changes in the modern diet: iron intake, absorbtion and status. Best Practical&Reasearch Clin Haem V.15.–N2.–pp.225–241.–2002.
6. Постникова С.Л., Малышева Н.В., Касатова Т.Б. Клинические рекомендации по коррекции железодефицита у различных групп пациентов. Русский медицинский журнал. 2010 г. Т. 18. № 30. 1843–1848.
7. Дворецкий Л.И. Гипохромные анемии. Гематология. 2001. Т.3. N9.
8. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейманова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально–вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров–гинекологов. 2006. №3. стр.11–14.
9. Goddard A.F., James M.W., Mclntyre A.S., Scott B.B. on behalf of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. 2010.
10. Российские Национальные Рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек // Анемия. 2006. № 3. С. 3–18.
11. Silverberg D., Blum M., Aglaria Z. et al. The effect of i.v. iron alone or in combination with low–dose erythropoietin in the rapid correction of anemia of chronic renal failure in the predialysis period // Clin Nephrol. 2001. Vol. 55. P. 212–219.