Анемия при хроническом миелолейкозе
Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.
Общие сведения
Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.
Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.
Хронический миелолейкоз
Причины
Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.
В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.
Патогенез
Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.
- При первой, хронической (неактивной) фазе отмечается постепенное усугубление патологических изменений при сохранении удовлетворительного общего состояния.
- Во второй фазе хронического миелолейкоза – фазе акселерации изменения становятся явными, развиваются прогрессирующие анемия и тромбоцитопения.
- Заключительной стадией хронического миелолейкоза является бластный криз, сопровождающийся быстрой экстрамедуллярной пролиферацией бластных клеток.
Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.
Симптомы хронического миелолейкоза
Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.
На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.
О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.
Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.
Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.
Лечение хронического миелолейкоза
Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:
- Монохимиотерапию. При повышении уровня лейкоцитов используют бусульфан. После нормализации лабораторных показателей и уменьшения селезенки пациентам с хроническим миелолейкозом назначают поддерживающую терапию или курсовое лечение бусульфаном. При бластных кризах осуществляют лечение гидроксикарбамидом.
- Радиотерапию. Облучение обычно используют при лейкоцитозе в сочетании со спленомегалией. При снижении уровня лейкоцитов делают паузу продолжительностью не менее месяца, а затем переходят на поддерживающую терапию бусульфаном. Радиотерапию также назначают при хлоромах.
- Полихимиотерапию. В прогрессирующей фазе хронического миелолейкоза возможно использование одного химиопрепарата или полихимиотерапии. Применяют митобронитол, гексафосфамид или хлорэтиламиноурацил. Как и в хронической фазе, проводят интенсивную терапию до стабилизации лабораторных показателей, в последующем переходят на поддерживающие дозы. Курсы полиохимиотерапии при хроническом миелолейкозе повторяют 3-4 раза в год.
- Гемокоррекцию. При неэффективности терапии используют лейкоцитаферез. При выраженной тромбоцитопении, анемии выполняют переливания тромбоконцентрата и эритроцитарной массы.
- ТКМ. Пересадку костного мозга проводят в первой фазе хронического миелолейкоза. Продолжительной ремиссии удается достичь у 70% пациентов.
- Удаление селезенки. При наличии показаний осуществляют спленэктомию. Экстренная спленэктомия показана при разрыве или угрозе разрыва селезенки, плановая – при гемолитических кризах, «блуждающей» селезенке, рецидивирующих периспленитах и резко выраженной спленомегалии, сопровождающейся нарушением функций органов брюшной полости.
Прогноз
Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100×109/л, тромбоцитопению менее 150×109/л, тромбоцитоз более 500х109/л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.
Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.
Общие сведения
Хронический миелоидный лейкоз – одно из медленно прогрессирующих, но при этом очень опасных злокачественных заболеваний. В процессе развития болезни те клетки, которые при нормальном состоянии организма развиваются в базофилы, эозинофилы, нейтрофилы, моноциты, приобретают злокачественную природу.
К сожалению, люди, у которых развивается миелолейкоз, что это такое преимущественно узнают не на самых ранних этапах. Ведь в первое время их беспокоят только неспецифические признаки – слабость, плохой аппетит, потеря веса. По мере развития болезни увеличивается селезенка и лимфоузлы, проявляются другие признаки. Лечение проводят ингибиторами тирозинкиназы, иногда требуется пересадка стволовых клеток. При правильном подходе к лечению жизнь пациента удается продлить и сохранить ее качество.
Хронический миелолейкоз, код по МКБ-10 которого — C92.1, может поражать людей в любом возрасте. Но все же чаще всего хронический миелолейкоз диагностируется у людей 40-60 лет. В большинстве случаев – примерно в 90% — болезнь развивается в хронической форме. Заболевание не является наследуемой патологией.
О том, как проявляется эта болезнь, а также о наиболее прогрессивных методах ее лечения речь пойдет в этой статье.
Патогенез
Заболевание развивается вследствие случайной хромосомной аномалии, происходящей в стволовой клетке. В норме стволовые клетки могут развиваться в разные виды клеток организма, среди них и те, которые являются элементами крови. Но при перегруппировке двух хромосом (9 и 22) в так называемую филадельфийскую хромосому образуется тирозинкиназа – аномальный фермент. Он приводит к повышенной продукции лейкоцитов, постепенно размножающихся и заполняющих костный мозг. Далее клетки попадают в периферическую кровь, селезенку и печень. В некоторых случаях развиваются дополнительные мутации, приводящие к устойчивости миелолейкоза к лечению.
При развитии хронического миелоидного лейкоза основная часть лейкоцитов продуцируется в костном мозге. Но некоторые из них также вырабатываются в печени и селезенке.
Если при остром лейкозе в организме есть много бластных клеток, то при хронической форме существенно увеличивается количество лейкоцитов, кажущихся нормальными, а в некоторых случаях – и тромбоцитов.
Постепенно происходит изменение лейкозных клеток, и болезнь переходит в фазу акселерации, после которой наступает фаза бластного криза, когда продуцируются только незрелые лейкозные клетки. Соответственно, состояние усугубляется, и у больного часто увеличивается селезенка, повышается температура, теряется вес.
Классификация
В процессе развития заболевания выделяют четыре его фазы:
- Хроническая – на этой фазе количество патологических клеток крови составляет не больше 10%. В это время у человека нет клинических симптомов болезни, однако периодически он может жаловаться на утомляемость и слабость, а также на периодическое ощущение тяжести в области живота. Эта фаза может продолжаться до 5 лет. Поэтому крайне важно при проявлении таких симптомов обязательно посетить врача и пройти обследования.
- Фаза акселерации – патологическими в этот период является 10-19% клеток в крови и костном мозге. Вследствие нехватки тромбоцитов ощущение утомляемости становится еще более выраженным. Появляются симптомы анемии, повышается вероятность инфекционных болезней вследствие снижения сопротивляемости организма.
- Бластный криз – ввиду слишком резкого роста количества патологических клеток, которое на этой фазе превышает 20%, развивается бластный криз, напоминающий по типичным симптомам острый миелобластный лейкоз. Как и острый миелолейкоз, на этой фазе заболевание прогрессирует быстро. В это время повышается температура тела, беспокоит слабость, увеличивается селезенка. На этой стадии болезнь плохо поддается лечению и угрожает жизни человека, как и острый миелобластный лейкоз.
- Ремиссия – если лечение было проведено своевременно и было эффективным, наступает фаза ремиссии. В это время количество патологических клеток снижается, что способствует нормализации уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Клинические признаки заболевания на этой фазе отсутствуют.
Причины
Спровоцировать развитие болезни могут некоторые факторы, влияющие на организм. Среди них выделяют такие:
- Наследственная расположенность — если у близких родственников диагностировалось такое заболевание, риск повышается.
- Генетический фактор – врожденные хромосомные мутации, повышающие вероятность болезни.
- Влияние радиации.
- Прохождение курса лучевой терапии или химиотерапии при других онкологических болезнях.
- Лечение некоторыми видами препаратов (цитостатиками и др.).
Симптомы миелолейкоза
Все симптомы миелолейкоза напрямую зависят от стадии заболевания.
- Хроническая стадия. В этот период выраженные симптомы, как правило, не проявляются. Больной может жаловаться на частые проявления слабости и усталости, однако в целом не придают значения таким признакам и не ассоциируют их с болезнью. Реже на этой стадии больной может терять аппетит и вес, жаловаться на сильную потливость ночью. Если увеличивается селезенка, возможны боли в левой части живота, проявляющиеся в основном после еды. В этот период выявить болезнь может анализ крови.
- Акселеративная стадия. На этой стадии проявляются первые выраженные признаки болезни. Беспокоит общее недомогание и плохое самочувствие, потливость, слабость, боли в костях и суставах. Повышается температура тела, вследствие разрастания опухолевой ткани в селезенке увеличивается живот. Отмечается повышенная кровоточивость, увеличивается печень.
- Бластный криз. Проявления болезни на этой стадии напоминают острый лейкоз. Характерна высокая температура, боли в костях, кровотечения, лейкемиды (лейкозные поражения кожи). Развиваются инфекции, которые очень сложно вылечить. Селезенка увеличена, в некоторых, редких случаях, происходит ее разрыв. Лимфатические узлы увеличены. Эта стадия опасна для жизни пациента.
Анализы и диагностика
Чтобы диагностировать заболевание, необходимо провести ряд лабораторных анализов, а также инструментальные обследования. Анализ крови при миелолейкозе может дать врачу очень много важной информации. Какой именно анализ крови при хроническом миелолейкозе необходимо проводить и в какой последовательности, определяет врач.
В целом в процессе диагностики практикуются следующие обследования:
- Общий анализ крови. Заподозрить заболевание можно, если общий анализ крови выявил очень высокий уровень лейкоцитов. Уровень тромбоцитов, гемоглобина и эритроцитов может быть снижен.
- Лейкоцитарная формула определяется по мазку крови – врач таким способом узнает соотношение лейкоцитов, а также выявляет незрелые клетки. Иногда при микроскопическом анализе крови обнаруживаются менее зрелые лейкоциты, присутствующие в норме только в костном мозге. Но часто внешне циркулирующие лейкоциты не отличаются от нормальных.
- Биохимический анализ крови – определяется ряд показателей. Среди них важное значение имеет уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов – вещества, присутствующего только в зрелых лейкоцитах. У больных с миелолейкозом он снижен.
- Цитогенетическое исследование – для его проведения забирают венозную кровь. Ее клетки фиксируют, окрашивают и проводят микроскопический анализ. В процессе анализа определяются характерные для заболевания хромосомные нарушения.
- Молекулярно-генетическое исследование периферической крови.
- Исследование костного мозга – проводится спинномозговая пункция с целью определения в спинномозговой жидкости лейкозных клеток.
- УЗИ органов брюшной полости – проводят с целью выявления увеличения селезенки и печени.
- Рентгенография грудной клетки – позволяет определить увеличенные лимфоузлы.
- ЭКГ.
В зависимости от состояния больного и течения болезни могут назначаться и другие исследования.
Лечение миелолейкоза
Чтобы лечение было успешным, и его следствием стала ремиссия при миелолейкозе, оно должно быть начато как можно раньше и проводиться по той схеме, которую определил специалист. Основная цель лечения – максимально подавить Ph-положительный опухолевой клон, предупредить развитие резистентности и обеспечить длительную выживаемость. В настоящее время основное средство лечения хронического миелолейкоза – терапия ингибиторами тирозинкиназы. Иногда, если после медикаментозного лечения ремиссия не наступает, практикуется пересадка стволовых клеток.
Очень важно понимать, что лечение должен проводить исключительно врач. Любое лечение народными средствами хронического миелолейкоза способно привести к прогрессированию болезни ввиду несвоевременности обращения к врачу. Поэтому терапия миелолейкоза, сублейкемического миелоза и других опасных заболеваний народными средствами может проводиться только в качестве поддерживающих методов и исключительно после разрешения врача.
Доктора
Лекарства
- Больным назначается прием ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Применяются препараты Нилотиниб, Иматиниб, Дазатиниб, Бозутиниб, Понатиниб. Это эффективные средства, и их применение вызывает относительно незначительные побочные эффекты.
- С целью снижения опухолевой массы рекомендуется циторедуктивная и цитостатическая терапия. Назначают Гидроксикарбамид, Меркаптопурин, Цитарабин. В процессе такого лечения пациентам важно вводить адекватный объем жидкости.
- Может также практиковаться иммунотерапия Интерфероном альфа.
- Для ослабления токсического влияния противоопухолевых препаратов назначают Ондансетрон, Филграстим.
Также практикуется симптоматическое и поддерживающее лечение, которое зависит от индивидуального течения заболевания.
- Если беспокоит тошнота, назначают Церукал, Ондансетрон, антацидные средства. В более тяжелых случаях назначают диуретики.
- При мышечных спазмах, которые могут возникать в процессе лечения, необходимо восполнить дефицит кальция, калия, фосфора, магния, принимая соответствующие препараты.
- При болях в суставах и костях назначают курс нестероидных противовоспалительных средств (Диклофенак, Ибупрофен).
- Высыпания на коже купируются антигистаминными средствами, также могут назначаться мази с кортикостероидами.
- При диарее назначают Лоперамид, абсорбенты.
- С целью поддержки печени в период лечения могут назначаться препараты Урсофальк, Гептрал и др.
Процедуры и операции
В выборочных случаях может использоваться аллогенная трансплантация стволовых клеток с химиотерапией. Пациенту пересаживают здоровые клетки костного мозга от донора. Ее проводят, если пациент не отвечает на другое лечение.
Может практиковаться лучевая терапия – разрушение лейкозных клеток посредством ионизирующего излучения.
При бластном кризисе лечение проводят по схеме терапии острых лейкозов.
Лечение народными средствами
Так как хронический миелолейкоз – это грозное заболевание, и от правильности и своевременности его лечения зависит успех терапии, применять какие-либо народные методы лечения не следует. Их использование, особенно если речь идет о замене народными методами традиционного лечения, может привести в итоге к печальным последствиям.
С разрешения лечащего врача пациент может применять общеукрепляющие средства – например, травяные чаи (мелисса, мята, ромашка, малина, калина, боярышник, шиповник) с медом. Также можно готовить укрепляющие средства на основе меда, сухофруктов, орехов.
Профилактика
Специфических методов профилактики заболевания не существует. Для того, чтобы уменьшить риск развития хронического миелолейкоза, рекомендуется следовать таким правилам:
- Регулярно проходить профилактические осмотры.
- Сразу же обращаться к специалистам при проявлении каких-либо настораживающих симптомов.
- Вести здоровый образ жизни – отказаться от вредных привычек, рационально питаться, регулярно практиковать физическую активность.
- Стараться ограничивать контакт с воздействиями вредных веществ на производстве.
У детей
У детей это заболевание встречается редко. По статистике оно составляет 1-5% случаев от всех лейкозов. Хронический миелолейкоз у детей может быть двух типов — с филадельфийской хромосомой и без такой хромосомы (ювенильный тип болезни).
Как и у взрослых, заболевание у детей развивается по стадиям. При своевременном и правильном лечении прогноз может быть благоприятным.
Диета
В период лечения важно придерживаться рекомендаций по поводу правильного питания. Правильный рацион с достаточным содержанием важных для организма веществ поспособствует эффективности лечения болезни. В ходе лечения миелолейкоза очень важно не допускать дефицита железа, кобальта, меди, марганца, никеля, а также витамина С. Все эти компоненты важны для восстановления кровяных телец, а также для поддержания оптимального общего состояния больного. В рацион следует ввести такие продукты:
- белковую пищу – морскую рыбу и морепродукты, мясо кролика и птицы, яичные желтки, субпродукты, молочные продукты;
- овощи – зелень, перец, капусту, бобовые, морковь, тыкву, кукурузу, кабачки;
- фрукты – цитрусовые, грушу, ягоды, яблоки, сливу, персики, абрикос, облепиху;
- крупы;
- хлеб с отрубями;
- мед.
Рекомендуется исключить из рациона:
- баранину и говядину, которые содержат тугоплавкий жир;
- кофе, чай и другие продукты, содержащие кофеин;
- продукты с уксусом – консервацию и др.;
- алкоголь;
- острые специи.
Рекомендуется снизить количество потребляемых жиров.
Последствия и осложнения
В процессе развития заболевания могут возникнуть осложнения, связанные с кровотечениями, последствиями анемии (сильная усталость), болью.
Вследствие нарушения функции лейкоцитов организм не может адекватно сопротивляться инфекциям, поэтому при миелолейкозе у больных часто развиваются разнообразные инфекционные процессы.
Прогноз при миелолейкозе
В настоящее время благодаря использованию современных препаратов прогноз жизни при хроническом миелолейкозе улучшился. При применении новейших лекарств продолжительность жизни при хроническом миелолейкозе у 90% больных составляет не меньше 5 лет. Большинство из них сохраняют нормальное самочувствие и через 10 лет после завершения терапии.
Но в целом как прогноз жизни при остром миелоидном лейкозе, так и прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от стадии болезни. Продолжительность жизни напрямую зависит и от своевременности начатого лечения, а также правильности его тактики.
Список источников
- Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз. –СПб: “Специальная Литература”, 1998.- 464 с.
- Качество жизни пациентов с хроническим миелолейкозом / М. И. Савельева, И. Н. Самарина, О. С. Самойлова и др. // Кремлев. медицина. Клин. вестн. – 2012. – №1. – С. 60-64.
- Савва Н.Н. Инновационные подходы к лечению хронического миелолейкоза у детей / Н.Н.Савва // РНПЦ детской онкологии и гематологии МЗ РБ. Медицинские новости. – 2010. – №5-6. – С.12-17.
- Смирнова, О. В. Хронический миелолейкоз – клинические и иммунологические особенности у взрослых больных / О. В. Смирнова // Acta Biomedica Scientifica. – 2012. – № 3-2. – С. 185-189.