Апластическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это редкое жизнеугрожающее гематологическое заболевание, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, артериальными и венозными тромбозами, системным поражением внутренних органов. Клиническая картина разнообразна. Наиболее типичные симптомы включают общую слабость, приступообразные абдоминальные, поясничные боли, потемнение мочи. Основной диагностический метод – проточная цитометрия (сниженная экспрессия GPI-связанных белков на клетках крови). В качестве основного патогенетического лечения применяются моноклональные антитела (экулизумаб). Также используются препараты железа, фолаты, переливания крови.

Общие сведения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) – тяжелое хроническое заболевание крови с высоким уровнем смертности, в основе которого лежит внутрисосудистый гемолиз. При данной патологии происходит изменение структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. ПНГ впервые подробно была описана итальянским патологоанатомом Е. Маркиафавой и его учеником Микели в 1928 году. Распространенность составляет 15,9 случаев на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания – 30 лет. Несколько чаще страдают женщины (соотношение с мужчинами 1,2:1). Патология нередко сочетается с миелодиспластическим синдромом, апластической анемией.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Причины

Главной причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является соматическая мутация в стволовых клетках костного мозга, приводящая к нарушению регуляции системы комплемента, гемолизу, венозным и артериальным тромбозам, костномозговой недостаточности. Мутация локализуется в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIG-A), Несмотря на этиологию, заболевание не передается по наследству, а приобретается в течение жизни.

При наличии патологического клона клеток в периферической крови многие физиологические и патологические факторы могут активировать систему комплемента, вызвав первую клиническую манифестацию либо обострение ночной гемоглобинурии. В качестве таких факторов выступают хирургические вмешательства, различные инфекции и даже интенсивная физическая нагрузка (особенно маршевая ходьба). Основной причиной обострения болезни Маркиафавы-Микели у женщин считается беременность.

Патогенез

Система комплемента – важная часть иммунной системы человеческого организма. В ходе его активации синтезируются специальные белки (компоненты комплемента), разрушающие чужеродные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки). Чтобы эти белки не атаковали собственные клетки крови, на их мембране образуются специальные защитные маркеры – ингибиторы комплемента (на эритроцитах – CD 55, CD 59, на гранулоцитах – CD16, CD 24, на моноцитах – CD14, CD 48).

При пароксизмальной гемоглобинурии в результате мутации развивается дефицит гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-AP), что приводит к изменению структуры форменных элементов крови, а именно – к снижению экспрессии защитных белков на их поверхности. Наблюдается избыточная активация некоторых компонентов системы комплемента. C5b образует мембраноатакующий комплекс, обусловливающий внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, при котором большое количество гемоглобина высвобождается в кровоток, затем попадает в мочу, что придает ей специфическую темную, а иногда черную окраску.

Разрушению также подвергаются гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы). C5a стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, вследствие чего возникают венозные и артериальные тромбозы по всему организму. При патологоанатомическом исследовании часто обнаруживают гемосидероз почек, дистрофию и некроз почечных канальцев, отложения солянокислого гематина. В костном мозге отмечаются признаки аплазии – уменьшение объема ростков кроветворения.

Классификация

Главные критерии, лежащие в основе классификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии – обнаружение патологических клонов в крови, наличие или отсутствие гемолиза, а также сопутствующие заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточностью – апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (АА), миелофиброз (МЛФ). Различают три формы ПНГ:

Классическая. Имеются клинические и лабораторные признаки гемолиза без явлений недостаточности костного мозга.
ПНГ при болезнях крови. Выставляется в случаях, когда у пациентов с АА, МДС или МЛФ отмечаются признаки гемолиза, в крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
Субклиническая. Диагностируется у больных АА, МЛФ или МДС, у которых в крови обнаруживаются клетки с фенотипом ПНГ, но отсутствуют признаки гемолиза.

Симптомы

Болезнь чаще начинается постепенно. Основные симптомы связаны с гемолизом. Вначале возникает выраженная общая слабость, недомогание, головокружение. Кожа, слизистая оболочка полости рта, склеры иногда окрашиваются в желтый цвет. Многие больные испытывают затруднения глотания и дыхания. Примерно четверть пациентов замечает, что моча становится темной или черной (преимущественно в ночное или утреннее время). У мужчин нередко наблюдается эректильная дисфункция.

Тромбозы являются причиной болей. Тромбы могут образоваться в любом месте, но их излюбленная локализация – брюшная полость и поясничная область. При тромбозе мезентериальных сосудов возникают приступы абдоминальной боли, при закупорке сосудов почек – боли в пояснице. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) вызывает боль в правом подреберье, усиление желтухи, увеличение живота за счет гепатомегалии и скопления жидкости в брюшной полости. При развитии костномозговой недостаточности выявляется геморрагический синдром – кровотечения из носа, кровоточивость десен, петехиальные высыпания на коже.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Осложнения

ПНГ характеризуется большим количеством опасных осложнений. Самые частые – это тромбозы (35-45%), из них 55-60% приводят к смерти вследствие инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии. Из-за токсического действия гемоглобина на почечные канальцы около 65% пациентов имеют хроническую болезнь почек, которая в 8-18% случаев становится причиной летального исхода. У 50% больных постоянный тромбоз мелких сосудов легких вызывает легочную гипертензию. Реже вследствие костномозговой недостаточности пациенты погибают от массивных кровотечений и инфекций.

Диагностика

Больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией курируют врачи-гематологи. При осмотре оценивается цвет кожных покровов, слизистых оболочек. Проводится пальпация живота на предмет увеличения печени. Устанавливаются обстоятельства, предшествующие возникновению симптоматики (переохлаждение, простудное заболевание). Специалисты уточняют, изменялся ли цвет мочи. Программа обследования включает:

Клинические анализы крови и мочи. В общем анализе крови обнаруживается снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, высокий уровень ретикулоцитов. Иногда отмечается уменьшение тромбоцитов, гранулоцитарных лейкоцитов (нейтрофилов). В анализе мочи выявляется большое количество гемосидерина, свободного гемоглобина, железа.
Биохимический анализ крови. Биохимия крови показывает признаки гемолиза – высокую концентрацию непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы, малое количество гаптоглобина. Уровень сывороточного железа, ферритина понижен. Нередко наблюдается превышение референсных значений мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Верифицирующие тесты. Наиболее точный метод, позволяющий подтвердить пароксизмальную гемоглобинурию – проточная цитометрия. С помощью моноклональных антител обнаруживается снижение или полное отсутствие экспрессии защитных протеинов на мембранах эритроцитов CD55 и CD59. При использовании реактива FLAER (флуоресцентно меченый инактивированный бактериальный аэролизин) определяется дефицит CD24 на гранулоцитах, CD14 на моноцитах.
Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики применяются только при подозрении на венозный или артериальный тромбоз. К ним относятся электрокардиография, эхокардиография, КТ головного мозга, органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием.

Пароксизмальную гемоглобинурию в первую очередь необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся гемолизом – врожденных и приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий, гемоглобинопатий. В случае тромбозов следует отличать патологию от различных тромбофилий – антифосфолипидного синдрома, дефицита антитромбина, гомоцистеинемий. Сочетание острой абдоминальной боли и анемии требует исключения острой перемежающейся порфирии и хронического отравления свинцом.

МРТ. Резкое снижение интенсивности сигнала от почек, обусловленное отложением гемосидерина

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Больных госпитализируют в отделение гематологии, а при выраженной анемии (ниже 50 г/л) – в отделение реанимации и интенсивной терапии. Во избежание летального исхода специфическое (таргетное) лечение должно быть начато как можно раньше. Пациенты с субклинической формой без признаков гемолиза не нуждаются в терапии, им показано наблюдение у гематолога и регулярная сдача анализов крови.

Консервативная терапия

Эффективные консервативные методы, полностью избавляющие от проявлений заболевания, пока отсутствуют. Проводятся мероприятия по поддержанию стабильного состояния пациента, уменьшению интенсивности гемолиза, риска развития жизнеугрожающих осложнений (тромбозов, почечной недостаточности). Консервативное лечение включает следующие направления:

Таргетная терапия. Основной препарат, обладающий высокой эффективностью и воздействующий на главное звено патогенеза ночной гемоглобинурии – экулизумаб. Это моноклональное антитело, которое связывается с С5-компонентом комплемента, блокирует его расщепление на С5а и C5b. Вследствие этого угнетается образование мембраноатакующего комплекса и провоспалительных цитокинов, вызывающих гемолиз, разрушение нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов.
Другие методы устранения гемолиза. При недоступности экулизумаба для купирования гемолиза можно использовать глюкокортикостероиды (преднизолон), андрогены (даназол), однако их эффективность очень низкая. Поэтому из-за крайне высокой стоимости экулизумаба для большинства больных основным лечением остаются переливания цельной крови и ее компонентов (эритроцитарной массы или взвеси). Иногда требуется введение тромботического концентрата.
Симптоматическая терапия. Для повышения устойчивости эритроцитов назначается фолиевая кислота и витамин в12, при выраженном дефиците железа – пероральные формы препаратов железа с аскорбиновой кислотой, которые применяют с осторожностью, поскольку железо может спровоцировать усиление гемолиза. Для лечения и профилактики тромбозов назначаются антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, варфарин).
Иммуносупрессивная терапия. В некоторых случаях, особенно при сочетании ПНГ с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом с целью восстановления нормального кроветворения используют цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин). У небольшого числа пациентов оказывается эффективным введение антитимоцитарного глобулина.

Хирургическое лечение

Единственный способ, позволяющий добиться полного излечения от заболевания – это аллотрансплантация стволовых клеток по результатам HLA-типирования для подбора подходящего донора. К данной операции прибегают крайне редко, поскольку она сопряжена с возникновением большого количества несовместимых с жизнью осложнений (реакция трансплантат против хозяина, веноокклюзионная болезнь печени). Вмешательство рекомендовано при резистентности к консервативным методам терапии.

Экспериментальное лечение

Совсем недавно было завершено клиническое исследование нового препарата – равулизумаба. Он имеет сходный механизм действия с экулизумабом. Основным отличием является больший период полувыведения и, следовательно – более длительный лечебный эффект, что позволяет вводить его с меньшей частотой, чем экулизумаб. В настоящее время ведутся поиски других лекарственных методов патогенетического воздействия на ПНГ.

На самом раннем этапе находится разработка искусственных якорных структур (Prodaptin), способных восстановить экспрессию ингибиторных белков, в частности – CD59 на поверхности мембран клеток крови, что позволит защитить их от комплемента. Такой способ более физиологичен, поскольку не угнетает систему комплемента, атакующую чужеродные микроорганизмы. Новый препарат может оказаться эффективнее и безопаснее комплемент-связывающих антител (экулизумаба, равулизумаба).

Прогноз и профилактика

Пароксизмальная гемоглобинурия – тяжелое жизнеугрожающее заболевание с большим количеством осложнений. В течение 5 лет с момента постановки диагноза погибает 35% пациентов, через 10 лет – 50%. Лишь четверть больных живут дольше 25 лет. Наиболее опасные неблагоприятные последствия, приводящие к летальному исходу – тромбозы (около 60%), легочная гипертензия (40-45%) и хроническая почечная недостаточность (8-18%). Женщинам крайне не рекомендуется применять оральные контрацептивы, так как эти медикаменты увеличивают вероятность тромбозов.

Экулизумаб повышает риск инфицирования инкапсулированными бактериями, особенно менингококком. Поэтому за 2 недели до начала приема препарата обязательно должна быть введена конъюгированная тетравалентная вакцина. При необходимости срочного использования лекарства у невакцинированного больного назначается 2-недельный курс профилактики антибиотиками, активными против Neisseria meningitidis (бензилпенициллин).

Источник

Что такое пароксизмальная ночная гемоглобинурия?

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – чрезвычайно редкое генетическое заболевание, которое имеет не наследуемую природу. (Другой вариант определения из национальных клинических рекомендаций: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия является редким приобретенным заболеванием крови, возникающим в результате мутации гена). Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии. Заболеваемость составляет 1,3 случая на 1 миллион человек в год, а распространенность — 16 случаев на 1 миллион человек. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст – 35 лет), правда известны единичные случаи болезни у детей и подростков. Болезнь проявляется одинаково у обоих полов и не делает различий между расами.

Заболевание пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретается в течение жизни, под воздействием провоцирующих факторов происходят изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), которые приводят к преждевременному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Причины и факторы риска развития заболевания пароксизмальная ночная гемоглобинурия в настоящее время неизвестны. Патология развивается из-за мутации гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Что приводит к этой мутации – не ясно. Примерно в 30% случаев установлена связь с апластической анемией, это другое заболевание крови.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в клетках крови отсутствуют примерно 20 белков, и время от времени количество пораженных клеток меняется. При этом не все клетки являются измененными, в некоторых количествах остаются нормальные стволовые клетки и клетки крови.

Пролиферация дефектного клона стволовых клеток костного мозга также может вызывать пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Такой клон дает начало, по меньшей мере, трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

Какие бывают виды заболевания?

Заболевание пароксизмальную ночную гемоглобинурию принято делить на несколько видов:

– Классическая форма. При ней все симптомы заболевания присутствуют, встречаются частые приступы болезни. При анализах крови видно, что поражены не только эритроциты, но и лейкоциты с тромбоцитами. Гаптоглобин снижен, а показатели ретикулоцитов, билирубина возрастают. Каких-либо изменений костного мозга нет.

– Субклиническая форма. Проявляется отсутствием гемолиза. Эту разновидность пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень сложно выявить, клиническая картина отсутствует вовсе, либо довольно смазана. Зачастую эту форму сопровождает апластическая анемия.

– Форма, связанная с недостатком костно-мозгового процесса созревания клеток крови. Это нарушение процесса кроветворения. Анализы показывают значительное разрушение клеток эритроцитов.

Клиническая картина пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Заболевание развивается постепенно. Лишь иногда можно наблюдать острую клиническую картину с возникновением гемолитического криза. Болезнь характеризуется хроническим течением с кризами.

Проявление заболевания может быть вызвано инфекционными заболеваниями, чрезмерно активной физической нагрузкой, негативно влияющей на организм, известны случаи развития болезни после вакцинации. Также спусковым механизмом служит переохлаждение, сепсис, ожоги, отравление сульфаниламидами, и травмы различного происхождения. К сожалению, единого мнения на этот счет пока не существует, очевидно, что этот стрессовое воздействие на организм.

Возникновению острого гемолиза способствует реакция организма на избыток железа или аскорбиновой кислоты. В десяти процентах случаев пациенты погибают, так как их организм не в состоянии бороться с проявлениями болезни.

Основные симптомы болезни пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Наиболее распространенными симптомами этого заболевания являются:

Общее недомогание, связанное с часто возникающей болью в спинном отделе.
Изменение цвета мочи. Иногда оттенок доходит до черного. Заметить такое изменение возможно лишь ночью или рано утром, в остальное время все как обычно.
Часто могут возникать кровопотери, связанные со снижением количества тромбоцитов или из-за варикозного расширения вен. У основной массы больных происходит нарушение функции почек.
боли в животе;
боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации — боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) — вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
желтушность кожи и склер — показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
нарушение глотания;
эректильную дисфункцию у мужчин — проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
повышенную утомляемость;
одышку, сердцебиение;
локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.Хроническое течение болезни способствует развитию:

лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Постановка диагноза пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Апластическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Положительный исход гарантирован тем пациентам, кому вовремя был поставлен этот диагноз, особенно если больной относится к группе с повышенным риском.

На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.

Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Общий анализ крови – для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Проба Кумбса – анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
Проточная цитометрия – позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
Общий анализ мочи.

Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга — Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений.

Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

дефицит железа неизвестной этиологии;
тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

Больным, с диагнозом пароксизмальная ночная гемоглобинурия, проводят тесты на кислотную и сахарозную пробы. Иногда различные стадии заболевания имеют признаки разрушения в полости сосудов эритроцитов крови, с выделением в окружающую среду гемоглобина, а названные пробы показывают положительные результаты. В случае ложноположительного результата сахарозной пробы, необходимо провести дифференциальную проверку пароксизмальной ночной гемоглобинурии с применением тепловых гемолизинов.

Лечение болезни (Маркиафавы-Микели) пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Апластическая анемия и пароксизмальная ночная гемоглобинурия Определенной методики лечения ПНГ (пароксизмальной ночной гемоглобинурии) нет. Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга. При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении разрушенных эритроцитов.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов.

Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии может привести к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм, вовремя принимать все прописанные препараты и регулярно наблюдаться у врача.

Источник