Аутоиммунная гемолитическая анемия клинические рекомендации
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Аутоиммунная гемолитическая анемия вызывается антителами, которые взаимодействуют с эритроцитами при температуре 37 °С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или температуре
Гемолиз, как правило, экстраваскулярный. Прямой антиглобулиновый тест (Кумбса) определяет диагноз и может подсказать причину гемолиза. Лечебные мероприятия зависят от причины, спровоцировавшей развитие гемолиза, и включают применение глюкокортикоидов, внутривенного иммуноглобулина, иммунодепрессантов, проведение спленэктомии, избегания гемотрансфузий и/или отмены препаратов.
[1], [2], [3], [4]
Код по МКБ-10
D59.1 Другие аутоиммунные гемолитические анемии
Причины аутоиммунной гемолитической анемии
Гемолитическая анемия с тепловыми антителами является наиболее часто встречаемой формой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА), поражает чаще женщин при данном типе анемии. Аутоантитела обычно реагируют при температуре 37 °С. Они могут возникать спонтанно или в сочетании с некоторыми другими заболеваниям (СКВ, лимфома, хронический лимфолейкоз). Определенные медикаменты (например, метилдопа, леводопа) стимулируют продукцию аутоантител против Rh-антигенов (метилдопа тип АИГА). Некоторые лекарственные препараты стимулируют продукцию аутоантител против комплекса антибиотик-мембрана эритроцитов как часть транзиторного гаптенового механизма; гаптен может быть стабильным (например, высокие дозы пенициллина, цефалоспорины) или нестабильным (например, хинидин, сульфаниламиды). При гемолитической анемии с тепловыми антителами гемолиз происходит преимущественно в селезенке, процесс часто интенсивный и может быть фатальным. Большинство аутоантител при данном типе гемолиза представлены IgG, значительная часть является панагглютининами и имеет ограниченную специфичность.
Лекарственные препараты, способные вызывать гемолитическую анемию с тепловыми антителами
Аутоантитела | Стабильный | Нестабильный или неизвестный механизм |
Цефалоспорины Диклофенак Ибупрофен Интерферон Леводопа Мефенаминовая кислота Метилдопа Прокаинамид Тенипозид Тиоридазин Толметин | Цефалоспорины Пенициллины Тетрациклин Толбутамид | Амфотерицин Б Антазолин Цефалоспорины Хлорпропамид Диклофенак Диэтилстильбестрол Доксепин Гидрохлоротиазид Изониазид Бета-аминосалициловая кислота Пробенецид Хинидин Хинин Рифампицин Сульфаниламиды Тиопентал Толметин |
Болезнь Холодовых агглютининов (болезнь Холодовых антител) вызывается аутоантителами, которые реагируют при температуре менее 37 °С. Иногда встречается при инфекциях (особенно микоплазменных пневмониях или инфекционном мононуклеозе) и лимфопролиферативных заболеваниях; около 1/3 всех случаев являются идиопатическими. Болезнь Холодовых агглютининов является основной формой гемолитической анемии у пожилых больных. Инфекции обычно вызывают острую форму заболевания, тогда как идиопатические формы имеют тенденцию быть хроническими. Гемолиз происходит в основном в экстраваскулярной мононуклеарной фагоцитирующей системе печени. Анемии обычно умеренно выраженные (гемоглобин > 75 г/л). Антитела при данной форме анемии представлены IgM. Степень гемолиза более выражена, чем выше температура (ближе к нормальной температуре тела), при которой эти антитела реагируют с эритроцитами.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ, синдром Доната-Ландштейнера) является редким типом болезни Холодовых агглютининов. Гемолиз провоцируется охлаждением, которое может быть даже локальным (например, при употреблении холодной воды, мытье рук холодной водой). Аутогемолизины IgG связываются с эритроцитами при низкой температуре и вызывают внутрисосудистый гемолиз после согревания. Это происходит наиболее часто после неспецифической вирусной инфекции или у здоровых людей, встречается у больных с врожденным либо приобретенным сифилисом. Выраженность и быстрота развития анемии варьирует и может иметь фульминантное течение.
Симптомы аутоиммунной гемолитической анемии
Симптомы гемолитической анемии с тепловыми антителами обусловлены наличием анемии. При выраженном заболевании наблюдается повышение температуры тела, боли в грудной клетке, обмороки, признаки сердечной недостаточности. Умеренно выраженная спленомегалия является типичным явлением.
Болезнь Холодовых агглютининов проявляется в виде острой или хронической формах. Могут присутствовать и другие криопатические симптомы (например, акроцианоз, феномен Рейно, окклюзивные нарушения, ассоциированные с холодом). Симптомами ПНГ могут быть выраженная боль в спине и нижних конечностях, головная боль, тошнота, диарея, темно-коричневого цвета моча; может встречаться спленомегалия.
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии
АИГА предполагается у больных с гемолитической анемией, особенно при выраженных симптомах и наличии других характерных проявлений. Рутинные лабораторные тесты обычно подтверждают наличие внесосудистого гемолиза (например, отсутствие гемосидеринурии, нормальный уровень гаптоглобина), если анемия не проявляется внезапно и интенсивно или ее причиной является ПНГ. Типичными особенностями являются сфе-роцитоз и высокий показатель МСНС.
АИГА диагностируется при определении аутоантител с помощью прямого ан-тиглобулинового теста (Кумбса). Анти-глобулиновая сыворотка добавляется к отмытым эритроцитам больного; наличие агглютинации указывает на присутствие иммунолобулина, обычно IgG, или СЗ-компонента комплемента, связанных с поверхностью эритроцита. Чувствительность теста для АИГА около 98 %. Если титр антител очень низкий или если антителами являются IgA и IgM, возможны ложноотрицательные результаты тестов. В целом интенсивность прямого антиглобулинового теста коррелирует с числом молекул IgG или С3-компонента комплемента, связанных с мембраной эритроцита, и ориентировочно со степенью гемолиза. Непрямой антиглобулиновый тест (Кумбса) состоит в смешивании плазмы больного с нормальными эритроцитами для определения наличия антител в плазме. Позитивный непрямой антиглобулиновый тест и негативный прямой обычно указывает на наличие аллоантител, вызванных беременностью, предварительными трансфузиями или перекрестной реактивностью лектинов, а не наличием аутоиммунного гемолиза. Необходимо учитывать, что само по себе обнаружение тепловых антител не определяет наличие гемолиза, так как 1/10 000 нормальных доноров крови имеет позитивный тест на эти антитела.
При установлении с помощью теста Кумбса диагноза аутоиммунной гемолитической анемии необходимо произвести дифференциальную диагностику между гемолитической анемией с тепловыми антителами и болезнью с Холодовыми агглютининами, так же как и определить механизм, ответственный за гемолитическую анемию с тепловыми антителами. Эта диагностика часто может быть выполнена с помощью прямой антиглобулиновой реакции. Возможны три варианта:
- реакция позитивна с анти-lgG и негативна с анти-СЗ. Эта модель типична при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, а также при лекарственном или метилдопа типе аутоиммунной гемолитической анемии, обычно при гемолитической анемии с тепловыми антителами;
- реакция позитивна с анти-lgG и анти-СЗ. Эта модель типична в случаях с СКВ или идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами и реже при лекарственно-ассоциированных случаях;
- реакция позитивна с анти-СЗ и негативна с анти-lgG. Это проявляется при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами, когда имеются IgG низкой аффинности, в отдельных лекарственно-ассоциированных случаях, при болезни Холодовых агглютининов, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.
Другие диагностические исследования, применяемые при аутоиммунной гемолитической анемии, обычно не дают определенного результата. При болезни Холодовых агглютининов эритроциты агглютинируют в мазках крови, и автоматические анализаторы часто определяют повышение индекса MCV и ложно низкие уровни гемоглобина. После согревания рук и последующего пересчета результатов показатели изменяются в сторону их нормализации. Дифференциальная диагностика между гемолитической анемией с тепловыми антителами и болезнью Холодовых агглютининов может быть произведена с помощью определения температуры, при которой прямой антиглобулиновый тест является позитивным. Если тест позитивен при температуре > 37 °С, это указывает на гемолитическую анемию с тепловыми антителами, тогда как позитивный тест при низкой температуре указывает на болезнь Холодовых агглютининов.
Если подозревается наличие ПХГ, необходимо выполнить тест Доната – Ландштейнера, который является специфичным для ПХГ. Рекомендуется проведение лабораторных тестов на сифилис.
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]
Какие анализы необходимы?
Лечение аутоиммунной гемолитической анемии
При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии с тепловыми антителами отмена препаратов снижает интенсивность гемолиза. При метилдопа типе аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз обычно прекращается в течение 3 недель, однако позитивный тест Кумбса может сохраняться более 1 года. При гаптен-ассоцированной аутоиммунной гемолитической анемии гемолиз прекращается после очистки плазмы крови от препарата. Прием глюкокортикоидов приводит к умеренно выраженному эффекту при лекарственно-индуцированном гемолизе, более значительную эффективность имеют инфузии lg.
Глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг внутрь 2 раза в сутки) является терапией выбора при идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. При очень выраженном гемолизе рекомендуемая начальная доза составляет от 100 до 200 мг. Большинство больных имеют хороший ответ на терапию, который в 1/3 случаев сохраняется после 12-20 недель терапии. Когда достигается стабилизация уровня эритроцитов в крови, необходимо медленное снижение дозы глюкокортикоидов. Больным с рецидивом гемолиза после отмены приема глюкокортикоидов или при изначальной неэффективности данного метода лечения выполняется спленэктомия. После спленэктомии хороший ответ наблюдается от 1/3 до 1/2 больных. В случае фульминантного гемолиза эффективно применение плазмафереза. При менее выраженном, но неконтролируемом гемолизе инфузии иммуноглобулина обеспечивают временный контроль. Длительная терапия иммунодепрессантами (включая циклоспорин) может быть эффективной при возврате болезни после терапии глюкокортикоидами и спленэктомии.
Наличие панагглютинирующих антител при гемолитической анемии с тепловыми антителами делает затруднительным перекрестный подбор донорской крови. Кроме того, трансфузии часто приводят к суммированию активности аллоантител и аутоантител, стимулируя гемолиз. Таким образом, гемотрансфузий следует по возможности избегать. При необходимости гемотрансфузий должны производиться в небольших количествах (100-200 мл за 1 -2 часа) под контролем гемолиза.
В острых случаях болезни Холодовых агглютининов проводится только поддерживающая терапия, поскольку течение анемии носит самоограничивающийся характер. В хронических случаях лечение основного заболевания часто контролирует анемию. Однако при хронических идиопатических вариантах умерено выраженная анемия (гемоглобин от 90 до 100 г/л) может продолжаться на протяжении всей жизни. Необходимо избегать охлаждений. Спленэктомия не дает положительного эффекта. Эффективность иммунодепрессантов ограничена. Применение гемотрансфузий требует осторожности, при необходимости гемотрансфузий кровь должна подогреваться в термостатических нагревателях. Эффективность трансфузий невысока, так как продолжительность жизни аллогенных эритроцитов значительно ниже, чем аутологичных.
При ПХГ лечение заключается в строгом ограничении пребывания на холоде. Спленэктомия не эффективна. Показана эффективность иммунодепрессантов, однако их применение следует ограничить случаями прогрессирования процесса или идиопатическими вариантами. Терапия имеющегося сифилиса может излечить ПХГ.
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами – причины, клиникаГенуинная аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами, выделяемая по специальной характеристике аутоантител, клинически отличается от формы с холодовыми антителами, тем не менее она весьма похожа на хроническую гемолитическую анемию микросфероцитного типа. Этот факт был отмечен Widal и Abramie уже в начале их наблюдений и назван ими приобретенная хроническая гемолитическая желтуха. Показатель частоты заболевания одинаков для женщин и для мужчин, хотя по отдельным статистикам оно преобладает среди женщин (55—60%), в частности после менопаузы. С клинической точки зрения аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами представляется как гемолитическая анемия, иногда с резким острым началом, с признаками тяжелой анемии, желтухой и даже гемоглобинурией. В иных случаях болезнь развивается медленно, почти незаметно, в связи с чем — так же медленно — появляются признаки желтухи и анемии, характерные хронической гемолитической анемии и микросфероцитозу: на фоне хронического течения наблюдаются острые приступы гемолиза, которым способствуют инфекции, физическое усилие, утомление, травма, эмоциональный стресс и определенное физиологическое состояние, в том числе менструация и беременность у женщин. В период острой деглобулинизации за несколько дней гемоглобин достигает 4—5 г, при этом развивается желтуха, за счет роста показателя прямого билирубина, моча и испражнения окрашиваются в связи с выделением большого количества уробилина и стеркобилина. В межприступные хронические периоды анемия умеренная, легкая или даже не отмечается, в этих случаях преобладающим признаком болезни — желтуха и резко окрашенные моча и испражнения. У отдельных больных наблюдается развитие тромбофлебита — как и при микросфероцитозе —, желчнокаменная болезнь отмечается реже, причем в принципе без клинических признаков желчнопузырной колики. Сплено- и гепатомегалия развиваются спустя определенный период, по меньшей мере у половины больных. Резко выраженная и быстро развивающаяся спленомегалия признак злокачественного лимфопролиферативного заболевания, в отдельных случаях ЛС или PC с исходным поражением селезенки. В порядке микротромботического осложнения наблюдаются венечная боль, ЭКГ сдвиги и даже некоторые расстройства головного мозга с изменениями ЭЭГ. Следует отметить, что, вообще, а в частности у детей, начало острое, с признаками внутрисосудиетого гемолиза, повышением температуры, шоковым состоянием, которое может перейти в кому. Развивается гемоглобинурия, причем если она продолжается несколько дней — прогноз зловещий, хотя в отдельных случаях ремиссия наступает даже спустя 14 дней (Dacie). Известны формы с острыми, повторяющимися ряд лет приступами и чередующимися периодами полного здоровья. Во время острых приступов чрезмерная бледность сопровождается акроцианозом, видимо за счет тромбоза капилляров в результате агглютинации эритроцитов, подобно формам с холодовой агглютинацией. В единичных случаях акроцианоз ведет к гангрене пальцев. Длительность и течение гемолитической анемии с тепловыми антителами предусмотреть не представляется возможным. Во многих случаях заболевания выздоровление наступает самопроизвольно после острого приступа, в других же приступы повторяются независимо от наличия или отсутствия видимых на то причин. Формы хронического течения продолжаются долгое время, причем развиваются они независимо от того было ли резкое или медленное начало. Гематологическая картина аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами выявляет изменения гемолитической анемии регенеративного характера с признаками восстановления в периферических эритроцитах и крупным ретикулоцитозом, достигающем 50— 70% в острые периоды. Красные кровяные тельца уменьшаются до 1—2 млн., причем в отдельных случаях приобретают аспект макросфероцитов.
На мазке они размещаются в виде валиков, в связи с самопроизвольной агглютинацией; агглютинация наблюдается и в свежих препаратах в капиллярной посуде или на стекле — в отобранной на антикоагулянт крови. Агглютинация не подвергается воздействию инкубации при 37° — как наблюдается в гемолитической анемии с Холодовыми антителами —, также дефибринизации. Путем микрокапилляроскопии можно четко проследить процесс агглютинации в конечностях. Осмотическая глобулярная устойчивость в норме, равно как и аутогемолиз. Однако в периоды обострения болезни, одновременно с ростом ретикулоцитов повышается и клеточная хрупкость. Тест осмотического расплавления отражает пониженную устойчивость со свежими красными кровяными тельцами, однако он убедительнее спустя сутки. Положительный результат спустя сутки дает и реакция аутогемолиза, однако под воздействием глюкозы этот процесс не исправляется, а наоборот обостряется. Подобно микросфероцитозу корригируется АТФ и инозином. По мнению отдельных авторов пробы на механическую устойчивость более чувствительны при аутоиммунной гемолитической анемии, чем при микросфероцитозе, при том число положительных результатов много больше, чем при использовании метода осмотической устойчивости. После маркирования Cr51 продолжительность жизни красных кровяных клеток стойко занижена, что составляет основной признак хронического расплавления крови. Понижение носит предельный характер в течение острого периода, достигая 5—10 дней, а при Т 1/2 – менее 5 дней, когда показатель гематокрита понижается до менее 10% и гемоглобина — до 3—4 г. Полезное показание к проведению спленэктомии дает сцинтиграмма, выявляющая наличие процесса секвестрации в селезенке. В результате чрезмерного запроса, предъявляемого организмом к процессу эритропоэза, как на острых, так и на хронических фазах болезни наблюдается, наряду с периферическими эритробластами появление сидероцитов в размере от 2 до 30%. В принципе лейкоциты и тромбоциты укладываются в физиологические пределы, при этом их аспект нормальный. На острых фазах, равно как и при иных гемолитических явлениях лейкоцитоз повышается до показателя лейкемии. В отдельных случаях с комплексными иммунологическими нарушениями развивается тяжелая лейкопения, или, чаще, тромбоцитопения, составляющие синдром Эванса, который рассматривается как аутоиммунный процесс с антителами на эритроциты и тромбоциты. Лейкопения появляется в результате развития аутоантител, но может возникнуть и как следствие вторичного эффекта агглютинации лейкоцитов, сопровождающего процесс агглютинации эритроцитов. В костном мозге наблюдаются признаки повышенного восстановления эритробластов, тем не менее в длительных формах или на острых фазах существует возможность мегало- или макробластического отклонения. В отдельных случаях нами были определены характерные мегалобластические реакции ошибочно диагностированные как мегалобластическая анемия Бирмера. Наряду с гиперпластическим эритроидным костным мозгом, составлющих отличительную черту большинства заболеваний, отмечаются также случаи, в которых эритробластопения носит харакрет апластической или гипопластической анемии, развивающейся на периодах острого расплавления крови. Это «апластические приступы» (Dacie), наблюдаемые и при других гемолитических анемиях, о которых говорят многие авторы (Gasser, Eiseman и Dameshek, Lee). Механизм еще не выяснен тем более что появляются микросфероцитозы. Не исключается возможность антиэритробластического влияния антиэритроцитных аутоантител, подобно тому как доказано в эксперименте иммуными антиэритроцитными гетероспецифичными сыворотками. К тому же установлено, что эритробласть костного мозга страдающих АИГА «обвернуты» неполными антителами, которые смываются как и с красных кровяных клеток. Независимо от патогенетического объяснения в периоды апластического приступа количество регикулоцитов уменьшается, вплоть до полного их исчезновения, что рассматривается как серьезный признак восстановительной неполноценности при анемии. Это состояние может продолжаться долгое время, в связи с чем показано применение энергичных терапевтических мероприятий, в отдельных случаях удаление селезенки. Впрочем высказано мнение, по которому эритробластопения при гемолитической анемии эффект гиперспленизма, поскольку непосредственно угнетается эритропоэз, хотя имются и данные, опровергающие такую гипотезу.
Вторичные аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми антителамиВторичные формы аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами характеризуются полиморфной клинической и биологической картинами в связи с взаимодействием с признаками и симптомами первичного заболевания, обусловливающегося патогенез аутоиммуного гемолиза: лимфопролиферативная, колагенная болезни, в частности РКВ, синдром Sjogren, дерматомиозит, РСЕ, РАNV, аутоиммуная тромбоцитопения (синдром Ewans). Реже наблюдаются в иных болезнях с аутоиммунными последствиями, в том числе аутоиммунный тиреоз, агрессивный хронический гепатит, множественный склероз, хронический гломерулонефрит, отдельные хронические грануломатозные инфекции или дисглобулинемии, с парапротеинемией и преобразующимся в амилоидоз течением. При хронической лимфоцитной лейкемии и ЛС развитие АИГА наблюдается довольно часто — 10—20% случаев (Dameshek). Обычно, в таких условиях, гемолитическая болезнь приобретает аспект хронического гемолиза колеблющейся интенсивности с активными приступами лимфопролиферации, притом полностью исчезает в межриступные периоды и дает резкий рецивид — иногда как признак острого заболевания — при возвратном течении. В отдельных случаях о начале лимфопролиферации и возвратном течении этого процесса дает знать гемолитическое явление, которое, в то же время управляет им. Долгое время гемолитическая болезнь носит генуинный характер, при этом в костном мозге отмечается наличие небольших лимфоидных инфильтратов, рассматриваемых как признак реактивной лимфоидной аутоиммунной пролиферации (Duhamel). Позже развиваются гематологическая и гистопатологическая клинические картины злокачественной лимфоидной пролиферации в виде ХЛЛ или ЛС. В нескольких, находящихся под нашим наблюдением случаев начало ЛС было отмечено признаками острого расплавления крови с деглобулинизацией до 1 млн. Примерно одинаковые но более редкие случаи были выявлены нами и при проявлении недифференцированной или лимфобластической острой лейкемии, равно как и при обретающей аспект костномозговой аплазии PC, но с наличием признаков гемолиза, в которых, в дальнейшем, был обнаружен сакроматозныи процесс с костномозговой и периферической инвазиями. При многих заболеваниях, за счет иммунодефицита, отмечена сопутствующая аутоиммунная гемолитическая анемия в качестве вторичного синдрома. Так, она развивается при агаммаглобулинемии типа Bruton или швейцарского типа, также при отдельных, менее характерных формах дисгаммаглобулинемии (Берчану). По статистике Пировского в развивающейся у взрослого приобретенной агаммаглобулинемии наблюдается ассоциирование аутоиммунной гемолитической анемии с иными аутоиммуными заболеваниями, такими как болезнь Хашимото, ДКВ и пр. Со временем, в среднем спустя 36 месяцев, появляются признаки злокачественной лимфопролиферации, скрытого течения или быть может как последствие злокачественно преобразованной реактивной лимфопролиферации (Берчану, Шварц). – Также рекомендуем “Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами – причины, клиника” Оглавление темы “Гемолитические анемии”:
|
