Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми агглютининами
Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами – самая частая форма у взрослых и детей, хотя у последних, по некоторым данным, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия встречается не менее часто, но реже диагностируется. У детей аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютининами чаще всего носит характер идиопатической, иммунодефицитные синдромы и СКВ – самые частые причины вторичной аутоиммунной гемолитической анемии. У взрослых эта форма аутоиммунной гемолитической анемии часто сопутствует другим аутоиммунным синдромам, ХЛЛ и лимфомам.
Антитела при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами относят к классу IgG, они не способны связывать комплемент. Соответственно, эритроциты выводятся из кровотока посредством их связывания и эритрофагоцитоза в основном в селезёнке. По специфичности антитела часто направлены против детерминант, ассоциированных с комплексом Rh-антигенов.
Клиническая картина аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами складывается из анемического синдрома (бледности, слабости, сердцебиения) и гипербилирубинемии (желтухи, потемнения мочи, изредка – синдрома сгущения жёлчи: болей в правом подреберье, резкого увеличения печени и жёлчного пузыря, перерастянутых густой слоистой жёлчью). Реже отмечают боли в животе и пояснице, более характерные для внутрисосудистого гемолиза.
К лабораторным характеристикам аутоиммунной гемолитической анемии относят:
- снижение содержания гемоглобина и гематокрита;
- гипербилирубинемию;
- повышение содержания ретикулоцитов.
При дебюте гемолиза и при эпизодах его усиления типичен гиперлейкоцитоз нередко до 20-25х109/л с левым сдвигом. При дебюте аутоиммунной гемолитической анемии иногда регистрируется ретикулоцитопения вследствие быстрого клиренса ретикулоцитов антителами и запаздывания гиперплазии и гиперпролиферации эритроидного ростка костного мозга в ответ на гемолиз. Количество тромбоцитов, как правило, нормальное или незначительно повышено. Снижение концентрации тромбоцитов ниже 100х109/л приводит к необходимости исключать синдром Фишера-Эванса, при котором аутоиммунная гемолитическая анемия сочетается с ИТП. Синдром Фишера-Эванса значительно более устойчив к терапии, чем «простая» аутоиммунная гемолитическая анемия. При дебюте аутоиммунной гемолитической анемии содержание билирубина повышено как за счёт прямой, так и за счёт непрямой его фракции, в дальнейшем вследствие увеличения экспрессии белка MDR доминирует непрямой билирубин. Длительное повышение концентрации прямого билирубина характерно для массивного гемолиза и развития синдрома сгущения жёлчи. У маленьких детей вследствие резкого относительного преобладания массы функциональной печёночной паренхимы над массой циркулирующих эритроцитов концентрация билирубина может не повышаться даже при выраженном гемолизе.
Лечение
Агрессивность подхода к лечению аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами зависит от клинической переносимости анемии и темпов падения концентрации гемоглобина. Переносимость анемии в большей степени зависит от выраженности ретикулоцитоза, чем от показателей содержания Нb и Ht, поскольку ретикулоциты очень эффективно отдают кислород периферическим тканям вследствие высокого уровня 2,3-Дифосфоглицерата. При выраженном ретикулоцитозе (>10%) дети хорошо переносят даже очень низкие уровни гемоглобина – 35-45 г/л. Если аутоиммунная гемолитическая анемия развилась после инфекционного заболевания, уровень гемоглобина не ниже 55-60 г/л, ретикулоцитоз высок, клиническая переносимость анемии хорошая, и темпы падения гемоглобина не более 10 г/л в нед, то выжидательная тактика может быть оправданна. В таких случаях нередка спонтанная регрессия гемолиза в течение 2-6 мес. В остальных случаях необходимо медикаментозное лечение.
Медикаментозное лечение
Внутривенное введение иммуноглобулинов в дозах 3-5 г/кг (т.е. вдвое-втрое превышающих таковые при ИТП!) достаточно эффективно и применимо у маленьких детей с нетяжело протекающей постинфекционной, или «поствакцинальной», аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами. В остальных случаях основой лечения служат глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона составляет 2 мг/кг. Такую дозу применяют до нормализации уровня Нb, ретикулоцитоза и билирубина, но не менее месяца. Эффект начального лечения преднизолоном никогда не бывает моментальным: концентрация Нb начинает повышаться через 7-10 дней. В то же время при рецидивах гемолиза, когда гиперплазия эритроидного ростка костного мозга чрезвычайно выражена, подъём уровня Нb может начаться очень быстро. Нормализация ретикулоцитоза всегда запаздывает по отношению к нормализации концентрации Нb. Если содержание Нb достигает нормальных величин, но ретикулоцитоз остаётся выраженным и проба Кумбса положительна, то говорят о компенсированном гемолизе. Полным ответом считают нормализацию уровня гемоглобина и ретикулоцитов. Полной гематологической ремиссией считают нормализацию уровня Нb и ретикулоцитов при отрицательной пробе Кумбса. После нормализации содержания гемоглобина и ретикулоцитов, сохраняющейся в течение по крайней мере 2 нед, можно приступать к снижению дозы преднизолона. Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами относят к стероидзависимым синдромам, имеющим с тенденцию к рецидивам начиная с определённой дозы препарата. Для преднизолона минимальная пороговая доза обычно составляет 10-20 мг в сут. Соответственно, до 25-30 мг в сут дозу можно снижать достаточно быстро: по 5-10 мг в нед под контролем степени ретикулоцитоза и концентрации эритроцитов. После этого дозу снижают на 1,25-2,50 мг в нед в зависимости от массы тела ребёнка. Проба Кумбса часто остаётся положительной, несмотря на стойкий полный гематологический ответ, что не считают препятствием к снижению дозы и полной отмене преднизолона, однако больные с сохраняющейся положительной пробой Кумбса склонны к рецидивам гемолиза.
Если в течение 2-2,5 мес лечения преднизолоном в дозе 2 мг/кг не достигнуто полной нормализации уровня гемоглобина и ретикулоцитов или если ремиссия заболевания зависит от недопустимо высоких доз преднизолона, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. Весьма эффективный медикаментозный подход к лечению рефрактерных или стероидзависимых больных – лечение циклофосфамидом. Внутривенное введение 400 мг/м2 циклофосфамида с соответствующей дозой мес на раз в 2-3 нед часто приводит к удивительно быстрому купированию гемолиза и нормализации уровня гемоглобина. Обычный курс лечения состоит из 3, максимум 4 введений и не вызывает ранних осложнений в виде нейтропении и геморрагического цистита. В то же время риск позднего канцерогенного действия циклофосфамида делает решение о его применении непростым, особенно для детей. Среди других иммуносупрессантов при аутоиммунной гемолитической анемии с наибольшим успехом применяют азатиоприн.
Плазмаферез и иммуноадсорбция на колонках со стафилококковым протеином А могут оказать выраженный временный эффект, однако их необходимо сопровождать агрессивной иммуносупрессивной терапией, поскольку эти методы чреваты синдромом рикошета.
Спленэктомию, прежде прочно занимавшую место во второй линии терапии аутоиммунной гемолитической анемии у детей, по вышеупомянутым причинам сегодня применяют реже. Тем не менее зачастую удаление селезёнки – единственный метод, способный «обуздать» тяжёлый гемолиз. Вопрос об удалении селезёнки решают для каждого больного индивидуально. При выборе решения принимают во внимание:
- возраст больного;
- тяжесть гемолиза;
- доступность, стоимость и побочные явления медикаментозного лечения, необходимого для поддержания парциального или полного ответа.
Пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (ПХГ) вызывают антитела класса IgG, связывающиеся с эритроцитами при низкой температуре и активирующие комплемент при температуре тела. Ранее ПХГ чаще всего ассоциировали с поздними стадиями врождённого сифилиса – формой, ныне почти не встречающейся. Сегодня наиболее частая – спорадическая, транзиторная форма ПХГ. У детей ПХГ чаще всего опосредована антителами анти-бета специфичности. Антитела при ПХГ реагируют с эритроцитами при охлаждении и вызывают острейший внутрисосудистый гемолиз с острой гемоглобинурией и поражением почек вплоть до острой почечной недостаточности (ОПН). В клинической картине доминируют боли в животе, лихорадка, бледность с отхождением мочи цвета «вишнёвого сиропа» (по словам мам) и «розового портвейна» (по словам отцов). В моче, постоявшей на воздухе, образуются чёрные хлопья. Нередко развивается тромбоцитопения потребления, поэтому поначалу ПХГ иногда нелегко дифференцировать с гемолитико-уремическим синдромом. ПХГ – самоограниченный синдром, самостоятельно разрешающийся в течение нескольких недель/месяцев. Поскольку аутоантитела класса IgM секретируются В-лимфоцитами, не контролируемыми Т-лимфоцитами, при лечении ПХГ ГК неэффективны. Обычно для лечения ПХГ достаточно не допускать охлаждения ребёнка и проводить грамотную инфузионную терапию во время гемолитического криза. Переливаемую эритроцитарную массу необходимо подогреть до 37 °С.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами – причины, клиникаГенуинная аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами, выделяемая по специальной характеристике аутоантител, клинически отличается от формы с холодовыми антителами, тем не менее она весьма похожа на хроническую гемолитическую анемию микросфероцитного типа. Этот факт был отмечен Widal и Abramie уже в начале их наблюдений и назван ими приобретенная хроническая гемолитическая желтуха. Показатель частоты заболевания одинаков для женщин и для мужчин, хотя по отдельным статистикам оно преобладает среди женщин (55—60%), в частности после менопаузы. С клинической точки зрения аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами представляется как гемолитическая анемия, иногда с резким острым началом, с признаками тяжелой анемии, желтухой и даже гемоглобинурией. В иных случаях болезнь развивается медленно, почти незаметно, в связи с чем — так же медленно — появляются признаки желтухи и анемии, характерные хронической гемолитической анемии и микросфероцитозу: на фоне хронического течения наблюдаются острые приступы гемолиза, которым способствуют инфекции, физическое усилие, утомление, травма, эмоциональный стресс и определенное физиологическое состояние, в том числе менструация и беременность у женщин. В период острой деглобулинизации за несколько дней гемоглобин достигает 4—5 г, при этом развивается желтуха, за счет роста показателя прямого билирубина, моча и испражнения окрашиваются в связи с выделением большого количества уробилина и стеркобилина. В межприступные хронические периоды анемия умеренная, легкая или даже не отмечается, в этих случаях преобладающим признаком болезни — желтуха и резко окрашенные моча и испражнения. У отдельных больных наблюдается развитие тромбофлебита — как и при микросфероцитозе —, желчнокаменная болезнь отмечается реже, причем в принципе без клинических признаков желчнопузырной колики. Сплено- и гепатомегалия развиваются спустя определенный период, по меньшей мере у половины больных. Резко выраженная и быстро развивающаяся спленомегалия признак злокачественного лимфопролиферативного заболевания, в отдельных случаях ЛС или PC с исходным поражением селезенки. В порядке микротромботического осложнения наблюдаются венечная боль, ЭКГ сдвиги и даже некоторые расстройства головного мозга с изменениями ЭЭГ. Следует отметить, что, вообще, а в частности у детей, начало острое, с признаками внутрисосудиетого гемолиза, повышением температуры, шоковым состоянием, которое может перейти в кому. Развивается гемоглобинурия, причем если она продолжается несколько дней — прогноз зловещий, хотя в отдельных случаях ремиссия наступает даже спустя 14 дней (Dacie). Известны формы с острыми, повторяющимися ряд лет приступами и чередующимися периодами полного здоровья. Во время острых приступов чрезмерная бледность сопровождается акроцианозом, видимо за счет тромбоза капилляров в результате агглютинации эритроцитов, подобно формам с холодовой агглютинацией. В единичных случаях акроцианоз ведет к гангрене пальцев. Длительность и течение гемолитической анемии с тепловыми антителами предусмотреть не представляется возможным. Во многих случаях заболевания выздоровление наступает самопроизвольно после острого приступа, в других же приступы повторяются независимо от наличия или отсутствия видимых на то причин. Формы хронического течения продолжаются долгое время, причем развиваются они независимо от того было ли резкое или медленное начало. Гематологическая картина аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами выявляет изменения гемолитической анемии регенеративного характера с признаками восстановления в периферических эритроцитах и крупным ретикулоцитозом, достигающем 50— 70% в острые периоды. Красные кровяные тельца уменьшаются до 1—2 млн., причем в отдельных случаях приобретают аспект макросфероцитов.
На мазке они размещаются в виде валиков, в связи с самопроизвольной агглютинацией; агглютинация наблюдается и в свежих препаратах в капиллярной посуде или на стекле — в отобранной на антикоагулянт крови. Агглютинация не подвергается воздействию инкубации при 37° — как наблюдается в гемолитической анемии с Холодовыми антителами —, также дефибринизации. Путем микрокапилляроскопии можно четко проследить процесс агглютинации в конечностях. Осмотическая глобулярная устойчивость в норме, равно как и аутогемолиз. Однако в периоды обострения болезни, одновременно с ростом ретикулоцитов повышается и клеточная хрупкость. Тест осмотического расплавления отражает пониженную устойчивость со свежими красными кровяными тельцами, однако он убедительнее спустя сутки. Положительный результат спустя сутки дает и реакция аутогемолиза, однако под воздействием глюкозы этот процесс не исправляется, а наоборот обостряется. Подобно микросфероцитозу корригируется АТФ и инозином. По мнению отдельных авторов пробы на механическую устойчивость более чувствительны при аутоиммунной гемолитической анемии, чем при микросфероцитозе, при том число положительных результатов много больше, чем при использовании метода осмотической устойчивости. После маркирования Cr51 продолжительность жизни красных кровяных клеток стойко занижена, что составляет основной признак хронического расплавления крови. Понижение носит предельный характер в течение острого периода, достигая 5—10 дней, а при Т 1/2 – менее 5 дней, когда показатель гематокрита понижается до менее 10% и гемоглобина — до 3—4 г. Полезное показание к проведению спленэктомии дает сцинтиграмма, выявляющая наличие процесса секвестрации в селезенке. В результате чрезмерного запроса, предъявляемого организмом к процессу эритропоэза, как на острых, так и на хронических фазах болезни наблюдается, наряду с периферическими эритробластами появление сидероцитов в размере от 2 до 30%. В принципе лейкоциты и тромбоциты укладываются в физиологические пределы, при этом их аспект нормальный. На острых фазах, равно как и при иных гемолитических явлениях лейкоцитоз повышается до показателя лейкемии. В отдельных случаях с комплексными иммунологическими нарушениями развивается тяжелая лейкопения, или, чаще, тромбоцитопения, составляющие синдром Эванса, который рассматривается как аутоиммунный процесс с антителами на эритроциты и тромбоциты. Лейкопения появляется в результате развития аутоантител, но может возникнуть и как следствие вторичного эффекта агглютинации лейкоцитов, сопровождающего процесс агглютинации эритроцитов. В костном мозге наблюдаются признаки повышенного восстановления эритробластов, тем не менее в длительных формах или на острых фазах существует возможность мегало- или макробластического отклонения. В отдельных случаях нами были определены характерные мегалобластические реакции ошибочно диагностированные как мегалобластическая анемия Бирмера. Наряду с гиперпластическим эритроидным костным мозгом, составлющих отличительную черту большинства заболеваний, отмечаются также случаи, в которых эритробластопения носит харакрет апластической или гипопластической анемии, развивающейся на периодах острого расплавления крови. Это «апластические приступы» (Dacie), наблюдаемые и при других гемолитических анемиях, о которых говорят многие авторы (Gasser, Eiseman и Dameshek, Lee). Механизм еще не выяснен тем более что появляются микросфероцитозы. Не исключается возможность антиэритробластического влияния антиэритроцитных аутоантител, подобно тому как доказано в эксперименте иммуными антиэритроцитными гетероспецифичными сыворотками. К тому же установлено, что эритробласть костного мозга страдающих АИГА «обвернуты» неполными антителами, которые смываются как и с красных кровяных клеток. Независимо от патогенетического объяснения в периоды апластического приступа количество регикулоцитов уменьшается, вплоть до полного их исчезновения, что рассматривается как серьезный признак восстановительной неполноценности при анемии. Это состояние может продолжаться долгое время, в связи с чем показано применение энергичных терапевтических мероприятий, в отдельных случаях удаление селезенки. Впрочем высказано мнение, по которому эритробластопения при гемолитической анемии эффект гиперспленизма, поскольку непосредственно угнетается эритропоэз, хотя имются и данные, опровергающие такую гипотезу.
Вторичные аутоиммунные гемолитические анемии с тепловыми антителамиВторичные формы аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами характеризуются полиморфной клинической и биологической картинами в связи с взаимодействием с признаками и симптомами первичного заболевания, обусловливающегося патогенез аутоиммуного гемолиза: лимфопролиферативная, колагенная болезни, в частности РКВ, синдром Sjogren, дерматомиозит, РСЕ, РАNV, аутоиммуная тромбоцитопения (синдром Ewans). Реже наблюдаются в иных болезнях с аутоиммунными последствиями, в том числе аутоиммунный тиреоз, агрессивный хронический гепатит, множественный склероз, хронический гломерулонефрит, отдельные хронические грануломатозные инфекции или дисглобулинемии, с парапротеинемией и преобразующимся в амилоидоз течением. При хронической лимфоцитной лейкемии и ЛС развитие АИГА наблюдается довольно часто — 10—20% случаев (Dameshek). Обычно, в таких условиях, гемолитическая болезнь приобретает аспект хронического гемолиза колеблющейся интенсивности с активными приступами лимфопролиферации, притом полностью исчезает в межриступные периоды и дает резкий рецивид — иногда как признак острого заболевания — при возвратном течении. В отдельных случаях о начале лимфопролиферации и возвратном течении этого процесса дает знать гемолитическое явление, которое, в то же время управляет им. Долгое время гемолитическая болезнь носит генуинный характер, при этом в костном мозге отмечается наличие небольших лимфоидных инфильтратов, рассматриваемых как признак реактивной лимфоидной аутоиммунной пролиферации (Duhamel). Позже развиваются гематологическая и гистопатологическая клинические картины злокачественной лимфоидной пролиферации в виде ХЛЛ или ЛС. В нескольких, находящихся под нашим наблюдением случаев начало ЛС было отмечено признаками острого расплавления крови с деглобулинизацией до 1 млн. Примерно одинаковые но более редкие случаи были выявлены нами и при проявлении недифференцированной или лимфобластической острой лейкемии, равно как и при обретающей аспект костномозговой аплазии PC, но с наличием признаков гемолиза, в которых, в дальнейшем, был обнаружен сакроматозныи процесс с костномозговой и периферической инвазиями. При многих заболеваниях, за счет иммунодефицита, отмечена сопутствующая аутоиммунная гемолитическая анемия в качестве вторичного синдрома. Так, она развивается при агаммаглобулинемии типа Bruton или швейцарского типа, также при отдельных, менее характерных формах дисгаммаглобулинемии (Берчану). По статистике Пировского в развивающейся у взрослого приобретенной агаммаглобулинемии наблюдается ассоциирование аутоиммунной гемолитической анемии с иными аутоиммуными заболеваниями, такими как болезнь Хашимото, ДКВ и пр. Со временем, в среднем спустя 36 месяцев, появляются признаки злокачественной лимфопролиферации, скрытого течения или быть может как последствие злокачественно преобразованной реактивной лимфопролиферации (Берчану, Шварц). – Также рекомендуем “Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами – причины, клиника” Оглавление темы “Гемолитические анемии”:
|
