Б12 анемия клинические рекомендации
Тяжелая прогрессирующая анемия, возникающая при нарушении усвоения витамина B12, поступающего с пищей, вследствие пониженной (или при отсутствии) секреции внутреннего желудочного фактора.
Причины возникновения. Ключевая причина – эндогеннная недостаточность витамина В12, возникающая вследствие нарушения его всасывания из-за прекращения секреции внутреннего фактора (гастромукопротеида). Нарушение всасывания В12 может возникнуть в результате:
поражения желудочно-кишечного тракта воспалительным или злокачественным процессом,
субтотального или тотального удаления желудка,
обширной резекции части тонкого кишечника.
Также B12-анемия может развиться вследствие:
хронического энтерита или глютеновой энтеропатии;
конкурентного поглощения витамина B12 в тонком кишечнике широким лентецом или микроорганизмами;
полного исключения из рациона пищи животного происхождения;
длительного снижения внешнесекреторной активности поджелудочной железы, следствием чего является нарушение расщепления протеина R, без которого витамин В12 не может связаться с мукополисахаридом;
длительного принятия некоторых лекарственных препаратов: метотрексат, сульфасалазин, триамтерен, 6-меркаптопурин, азатиоприн, ацикловир, фторурацил, цитозар, фенобарбитал и др.
В редких случаях пернициозная анемия развивается при нормальной секреции внутреннего желудочного фактора и обусловлена врожденным отсутствием транскобаламина-2, с которым витамин В12 связывается и доставляется в печень, либо в результате отсутствия в кишечнике белкового акцептора (воспринимающего) витамина В12, необходимого для поступления цианкобаламина из кишечника в кровеносное русло.
В отдельных случаях имеет место генетический фактор развития В12-дефицитной анемии вследствие врожденного нарушения выработки желудочного фактора или наличия антител против париетальных клеток.
Факторы риска.
1. Возраст старше 40 лет;
2. Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин.
Симптомы. Заболевание развивается постепенно, с медленным нарастанием симптомов. Набор симптомов очень разнообразен. Наиболее частые проявления:
Слабость, вялость, головокружение, диспепсические расстройства, шум в ушах, склонность к ожирению;
Бледность кожных покровов с лимонно-желтым оттенком, иногда – пожелтение склер;
Со стороны желудка: отрыжка, тошнота, потеря вкусовых ощущений, снижение аппетита вплоть до отвращения к пище, тяжесть в эпигастрии, иногда дисфагия, чувство жжения языка, слизистой оболочки рта.
Со стороны кишечника: неустойчивый стул, снижение веса;
Кардианальный синдром: одышка, сердцебиение, боли в области сердца, миокардиодистрофия. При аускультации сердца выслушивается функциональный анемический шум. На ЭКГ определяется снижение ST, расширение желудочкового комплекса.
Отечный синдром: периферические отеки, как результат недостаточности кровообращения.
Увеличение печени, селезенки;
Клинические проявления:
Часто – тяжелая анемия в периферической крови (анализ из пальца);
Лейкопения, тромбоцитопения;
Лимфоцитоз;
В костном мозге – признаки мегалобластического типа кроветворения.
Осложнение. При нелеченой В12-дефицитной анемии может развиться синдром пернициозной комы, проявляющийся ишемией головного мозга, потерей сознания, арефлексией, падением температуры тела, снижением АД, рвотой, непроизвольным мочеиспусканием.
Диагностика. Проводится при помощи тщательного гематологического исследования, включающего изучение картины периферической крови, стернального пунктата и сывороточных факторов, участвующих в гемопоэзе. Точный диагноз очень важен, т.к. в ряде случаев больные нуждаются в пожизненном лечении.
Лечение. Включает парентеральное введение витамина В12 или гидрооксикобаламина (метаболит цианкобаламина) в дозах, обеспечивающих удовлетворение дневной потребности и удвоение запасов депо. В12 вводят по 1000 мкг внутримышечно ежедневно в течение двух недель, затем один раз в неделю до нормализации уровня гемоглобина, после чего переходят на введение 1 раз в месяц в течение всей жизни.
При наличии неврологической симптоматики необходимо введение препарата в дозе 1000 мкг каждые две недели в течение шести месяцев.
В отдельных случаях назначаются массивные дозы цианкобаламина по 1000 мкг ежедневно в течение 7–10 дней, далее два раза в неделю до исчезновения неврологических признаков.
Трансфузии эритроцитарной массы показаны для срочной ликвидации симптомов гипоксии.
После терапии кобаламином может наблюдаться нехватка в организме калия, поэтому в процессе лечения витамином В12 необходимо тщательно контролировать содержание калия в крови и при необходимости проводить заместительную терапию.
Наблюдение. Больные В12-дефицитной анемией подлежат диспансерному наблюдению, в ходе которого проводится мониторинг состояния периферической крови 1-2 раза в год, а также лечение заболеваний и состояний, приведших к развитию данного вида анемии.
Год утверждения 2016
Профессиональные ассоциации:
- Общественная организация Национальное общество детских гематологов онкологов
- ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
- НКЦ ГОИ
- РГМУ им. акад И.П. Павлова.
Оглавление
1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика
1. Краткая информация
1.1 Определение
Анемия – состояние, при котором снижается общее количество гемоглобина в организме.
1.2 Этиология и патогенез
Цианкобаламин (витамин В12) содержится в животных пищевых продуктах.
У взрослого депонировано 5 мг витамина В12, за сутки теряется около 5 мкг, для полного истощения при отсутствии поступления депо потребуется 3 года.
Основные причины дефицита витамина В12:
- Снижение поступления с питанием (редко, преимущественно у грудничков дефицитных по витамину матерей);
- Снижение всасывания (дефицит внутреннего фактора, дефект рецептора к комплексу витамина В12, синдром Иммерслунд-Гресбек, кишечные заболевания);
- Повышенные потери в кишечнике;
- Нарушение транспорта витамина В12 из кишечника в ткани.
Дебютирующий в раннем детстве синдром Иммерслунд-Гресбек – протеинурия с нарушением всасывания комплекса витамина В12.
Редко встречается у детей пернициозная анемия – обычная причина дефицита у взрослых.
Наиболее частая причина у детей – нарушение всасывания и врожденный дефицит белков-переносчиков.
Причины острой витамин В12-дефицитной анемии:
- длительный наркоз закисью азота;
- заболевания с массивными трансфузиями, диализом, полным парентеральным питанием.
1.3 Эпидемиология
Данных о распространенности у детей в России нет.
1.4 Кодирование по МКБ-10
Витамин-B12-дефицитная анемия (D51):
D51.0 – Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора;
D52.1 – Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией;
D52.2 – Дефицит транскобаламина II;
D52.3 – Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием;
D51.8 – Другие витамин-B12-дефицитные анемии;
D51.9 – Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Дети с недостаточность витамина В12 часто имеют дефицит других питательных веществ.
Возможны проявления синдрома мальабсорбции.
Анамнез резекции желудка, тонкого кишечника с формированием синдрома слепой кишки.
Исключить инвазию широким лентецом.
Исключить болезнь Крона и другие причины хронического воспаления в подвздошной кишке.
Необходим подробный семейный анамнез.
Исследование мочи для исключения протеинурии – проявления синдрома Имерслунд-Грэсбек.
Характерная триада дефицита витамина В12:
- поражение крови (неэффективный эритропоэз с умеренной желтухой за счет непрямого билирубина);
- поражение ЖКТ (анорексия, глоссит, «лакированный» язык, снижение желудочной секреции, атрофический гастрит);
- поражение нервной системы (фуниклярный миелоз с атаксией, парестезией, гипорефлексией, рефлексом Бабинского; клонус; кома; в раннем возрасте гипотрофия, отставание в росте, раздражительность, хроническая диарея, склонность к инфекциям)
Проявления анемии:
- слабость;
- быстрая утомляемость;
- одышка;
- сердцебиение.
2.2 Физикальное обследование
Оценка общего физического состояния, роста и массы тела.
Возможна бледность кожных покровов, слизистых, при тяжелой анемии – учащенное сердцебиение, одышка.
Легкая желтушность склер и кожи, при тяжелых формах – небольшое увеличение селезенки (реактивная гиперплазия).
При обследовании выявляется патология ЖКТ (глоссит, атрофический гастрит) и неврологическая симптоматика (фуникулярный миелоз).
2.3 Лабораторная диагностика
Общий анализ крови с микроскопией мазка крови
Характерны для В12 дефицитной анемии:
- гиперхромия;
- макроцитоз;
- гиперсегментация нейтрофилов;
- низкие ретикулоциты;
- высокое сывороточное железо;
- высокий ферритин;
- умеренное повышение непрямого билирубина;
- нормальный уровень фолата в сыворотке крови (более 3 нг/мл);
- нормальный уровень фолата в эритроцитах;
- низкий уровень витамина В12 в крови (менее 100 пг/мл);
- мегалобластический костный мозг;
- умеренное снижение тромбоцитов;
- умеренное снижение лейкоцитов.
Сочетание дефицита железа и витамина В12 приводит к неопределенной картине, необходимо ориентироваться на клинические симптомы и анамнез.
Причины высокого ретикулоцитоза:
- продолжающееся кровотечение;
- гемолиз;
- недельный приём витамина В12 при анемии.
Исследование костного мозга необходимо при двух- или трехростковой цитопении для исключения лейкемии, миелодиспластического синдрома, апластической анемии.
Характерные признаки мегалобластического кроветворения в костном мозге исчезают через несколько часов после инъекции витамина В12.
Биохимический анализ крови с определением сывороточного железа, ферритина, фолиевой кислоты и витамина В12.
Анализ мочи для исключения протеинурии, характерной для синдрома Иммерслунд-Гресбек.
Модифицированный тест Шиллинга, когда после приема внутрь витамина определяют уровень витамина в крови. Отсутствие повышения уровня витамина В12 указывает на нарушение всасывания в кишечнике.
2.4 Дифференциальная диагностика:
- Фолиеводефицитная анемия,
- анемии с мегалобластоидным типом кроветворения (врожденная оротатацидурия, синдром Леша-Найена, тиамин-зависимая мегалобластная, врожденная дизэритропоэтическая, эритролейкемия),
- анемии с макроцитозом, но без мегалобластоидности (апластическая, аутоиммунная гемолитическая, сидеробластная, заболевания печени, гипотиреоз),
- злокачественные новообразования,
- онкогематологические заболевания.
3. Лечение
Показания к госпитализации – анемия тяжелой степени.
Лечение в амбулаторных условиях.
Заместительная терапия витамином В12 (ежедневно) курсом 4 недели:
- до одного года 5 мкг/кг;
- после года 100—200 мкг;
- подросткам 200—400 мкг.
Поддерживающая терапия – еженедельное введение той же дозы течение 2 мес., затем каждые 2 недели ещё 6 месяцев.
При неустранимости причины – ежегодно противорецидивный курс 10-15 инъекций.
На фоне лечения витамином В12 и активизации эритропоэза возможет дефицит железа, требующий стандартного лечения препаратами железа.
Показания к переливанию эритроцитной массы:
- снижении уровня гемоглобина ниже 50 г/л;
- тяжелые инфекции;
- сердечно-сосудистые нарушения.
На 7 – 10 день лечения и далее еженедельно необходим общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита.
Наличие ретикулоцитарной реакции – признак правильного лечения.
Нормализация уровня Hb происходит через 4 – 6 недель от начала лечения и подтверждает диагноз и адекватность лечения.
4. Реабилитация
Специфических реабилитационных мероприятий нет.
Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности или невозможности устранения причины дефицита витамина В12.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Первичная профилактика:
- рациональное питание;
- своевременная диагностика и лечение глистных инвазий;
- назначении витамина В12 при состояниях, приводящих к его дефициту.
Витамин В12 – дефицитная анемия – болезнь пожилых и старых людей. В возрасте старше 60 лет дефицит витамина В12встречается в среднем у каждого 50-го человека, старше 70 лет – у каждого 15.
Этиология дефицита витамина В12: нарушение всасывания витамина В12. Причины нарушения всасывания:отсутствие секреции внутреннего фактора Касла, поражение тонкой кишки и конкурентное поглощение большого количества витамина В12 в кишечнике.
Наиболее частая причина нарушения всасывания витамина В12 –атрофия слизистой желудка, при которой отсутствует секреция хлористоводородной кислоты, пепсина и внутреннего фактора.
В большинстве случаев витамин В12-дефицитной анемии речь идет об аутоиммунной атрофии слизистой желудка (обнаруживаются антитела, направленные против цитоплазмы париетальных клеток желудка, более чем в половине случаев наблюдаются антитела против внутреннего фактора, у значительной части обнаружены антитела против эпителия щитовидной железы, лимфоцитов и клеток канальцев почек). Нарушение секреции внутреннего фактора изредка может стать следствием токсического воздействия на слизистую желудка, например алкоголя, особенно неразведенного спирта, при длительном его употреблении.
Витамин В12-дефицитная анемия развивается после полного удаления желудка (в связи с тем, что в печени имеется значительный запас витамина В12, мегалобластная анемия развивается не раньше, чем через 3-4 года после операции).
Вторая по частоте причина дефицита витамина В12 – нарушение его всасывания в кишечнике у больных, перенесших резекцию значительной части тонкой кишки, у больных с тяжелым хроническим энтеритом, при целиакии, тропическом спру, реже при терминальном илеите, лимфомах кишечника, радиационном поражении, у пациентов с гипотиреозом, при синдроме Имерслунд-Гресбека.
Конкурентный расход витамина В12 наблюдается прежде всего при инвазии широким лентецом (Diphylobothniumlatum), при так называемом синдроме слепой кишки (blindloopsyndrome), когда в результате наложения анастомоза остаются участки тонкой кишки, через которые не проходит пища.В этих участках накапливается большое количество кишечной микробной флоры, которая поглощает витамин В12. Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.
Описаны случаи дефицита витамина В12 при наследственном недостатке транскобаламина II, синдроме Золлингера-Эллисона у строгих вегетарианцев, лиц, длительно принимающих ПАСК, неомицин, большие дозы хлористого калия. В связи с тем, что витамин В12 содержится в пище только животного происхождения, возникает вопрос о возможности витамин В12 дефицитной анемии у вегетарианцев. Дефицит витамина В12 у этой группы лиц развивается медленнее, чем при отсутствии внутреннего фактора, так как значительная часть витамина В12 выделяется с желчью и при наличии внутреннего фактора повторно всасывается.
Патогенез. Изменения в кроветворении и клетках эпителия желудочно-кишечного тракта связаны с нарушением образования тимидина, и, следовательно, с нарушением образования ДНК, и, таким образом, с нарушением деления клетки.
Патогенез неврологических нарушений при витамин В12-дефицитных анемиях сложен и пока изучен недостаточно (изменения в нервной системе не имеют отношения к нарушению синтеза ДНК, а связаны с нарушением обмена жирных кислот с нечетным количеством углеродных атомов).
Клиническая картина В12-дефицитной анемии складывается из поражения системы кроветворения (анемический синдром), пищеварительной и нервной системы (синдром фуникулярного миелоза).
Постепенно у больных развиваются утомляемость, слабость, сердцебиения, иногда загрудинная боль (стенокардия), одышка при физической нагрузке. Многие больные в течение ряда лет перед проявлением анемии жалуются на наличие диспепсических расстройств. Некоторые пациенты жалуются на боль в языке. Этот симптом был описан в 1901 г. W.Hunter. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты, атрофия сосочков. Больные чаще бывают полными, с одутловатым, а при выраженной анемии – бледно-желтушным лицом, у большинства выявляется легкая желтушность склер. Иногда определяется субфебрильная температура тела.
У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень.
Желудочная секреция у большинства пациентов с дефицитом витамина В12 резко снижена. Если причиной дефицита витамина В12 служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора Касла, то в желудочном соке полностью отсутствуют хлористоводородная кислота и пепсин.
Наиболее ранние симптомы поражения нервной системы – парестезии и нарушение чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных» ног, ползания мурашек, онемения в конечностях.
Редко отмечаются более глубокие нарушения: парезы и периферические параличи, нарушения глубокой чувствительности, исчезновение вибрационной и болевой чувствительности, нарушения функции тазовых органов, обоняния и вкуса, мышечная слабость и атрофия мышц.
При В12-дефицитной анемии могут наблюдаться такие явления, как судорожные припадки, галлюцинации, нарушения памяти и ориентации в пространстве. Как правило, эти симптомы вызваны гипоксией мозга на фоне тяжелой анемии, а не собственно поражением центральной нервной системы.
Периферическая кровь.Высокий цветовой показатель. Макроцитарная анемия. В эритроцитах остатки ядерных субстанций, кольца Кебота, тельца Жолли, характерна базофильная пунктация эритроцитов (элементы РНК), количество ретикулоцитов снижено, реже – нормальное.
Тромбоцитопения носит умеренный характер, редко бывает глубже 100х109/л тромбоцитов. Функции тромбоцитов сохраняются нормальными, поэтому кровоточивость наблюдается редко.
В большинстве случаев снижается количество лейкоцитов за счет снижения количества нейтрофилов, которые становятся более крупными, изменяется структура ядра зрелых клеток, характерна гиперсегментация ядер нейтрофилов.
Биохимический анализ крови: умеренная гипербилирубинемия (за счет непрямого билирубина до 28-47 мкмоль/л).
Определение содержания сывороточного витамина В12.Нормальное содержание витамина В12в сыворотке крови 200-1000 пг/мл, при В12 дефицитной анемии уровень витамина В12снижается до 10-150 пг/мл.
Диагностический поиск: ФГДС, RRS, ирригоскопия, колоноскопия, УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы.ФГДС – атрофия слизистой оболочки желудка, подтверждаемая гистологическим исследованием.
Костномозговое поражение. В результате нарушения клеточного деления уменьшается синтез клеток в трех ростках: эритроидном, гранулоцитарном и тромбоцитарном – трехростковая цитопения. Одновременно качественно изменяются форма и структура клеток – мегалобластный тип кроветворения.
Диагностические критерии витамин В12-дефицитной анемии:
– трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);
– высокий цветовой показатель, гиперхромия эритроцитов;
– макроцитоз, мегалоцитоз;
– гиперсегментация ядер нейтрофилов, базофильная пунктация эритроцитов;
– окраска кожи лимонно-желтая;
– глоссит Гентера – ярко-красный лакированный язык (к специфическим жалобам относится – чувство жжения в языке);
– признаки поражения нервной системы (фуникулярный миелоз);
– мегалобластический тип кроветворения в костном мозге (стернальная пункция – основной метод верификации диагноза).
Основной метод лечения – парентеральное введение витамина В12. Для парентерального введения применяют цианкобаламин и оксикобаламин. Для лечения витамин В12-дефицитной анемии цианкобаламин назначают по 1000 мкг в сутки. Препарат вводят внутримышечно в течение 4-6 недель. Гидроксикобаламин – через день по 1000 мкг (или 500 мкг ежедневно) в течение 4 недель.
При фуникулярном миелозе – большие дозы витамина В12 (до 2000 мкг ежедневно).
Фолиевая кислота при дефиците витамина В12 не показана.
При низких запасах витамина В12 прием фолиевой кислоты может усилить неврологическую симптоматику.
На 3-4-й день от начала лечения витамином В12 начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный подъем ретикулоцитов – на 5-8-й день в зависимости от выраженности анемии (ретикулоцитарный криз).
После полной нормализации показателей крови проводят закрепляющую терапию. В течение 2 мес. цианкобаламин вводят по 1000 мкг еженедельно, а затем – пожизненно по 1000 мкг 1 раз в месяц. Оксикобаламин – в течение первых двух месяцев 1 раз в 10 дней по 500 мкг, а затем пожизненно ежемесячно по 500 мкг.
Трансфузии эритроцитов следует применять лишь по жизненным показаниям – резкое нарушение гемодинамики, коматозное состояние.