Что такое расщепление гемоглобина
Продолжительность
жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разрушаются и освобождается
гемоглобин. Главными органами, в которых происходят разрушение эритроцитов и
распад гемоглобина, являются печень, селезенка и костный мозг, хотя в принципе
оба процесса могут происходить и в клетках других органов. Распад гемоглобина в
печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и
II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей
ок-сидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина
(холеглобина):
В приведенных
структурных формулах здесь и далее в желчных пигментах М – метильная СН3-группа,
В – (—СН=СН2) – винильная группа и П – (—СН2—СН2—СООН)
– остаток пропионовой кислоты.
Как видно из
приведенных формул, в молекуле вердоглобина еще сохраняются атом железа и
белковый компонент. Имеются экспериментальные доказательства, что в этом
окислительном превращении гемоглобина принимают участие витамин С, ионы Fe2+и другие кофакторы. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит
спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из
желчных пигментов – биливердина. Спонтанный распад сопровождается
перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и
метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем
восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у
человека и плотоядных животных:
Основное
место образования билирубина – печень, селезенка и, по-видимому, эритроциты
(при распаде их иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине).
Образовавшийся во всех этих клетках билирубин поступает в печень, откуда вместе
с желчью попадает в желчный пузырь (см. главу 16). Билирубин, образовавшийся в
клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином,
поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на
белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо предварительное
осаждение белков спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с
диазореактивом Эрлиха.
В крови
взрослого здорового человека содержится относительно постоянное количество общего билирубина – от 4 до 26 мкмоль/л, в среднем 15 мкмоль/л.
Около 75% этого количества приходится на долю непрямого билирубина. Повышение
его концентрации в крови до 35 мкмоль/л приводит к желтухе. Более высокий
уровень билирубина в крови вызывает явления тяжелого отравления. Непрямой
билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем
связывания с глюку-роновой кислотой. В этом процессе принимают участие особый
фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза и УДФ-глюкуроновая кислота, являющаяся
донором глюкуроновой кислоты. При этом к билирубину присоединяются 2 остатка
глюкуроновой кислоты с образованием сравнительно индифферентного комплекса –
билирубин-диглюкуронида, хорошо растворимого в воде и дающего прямую реакцию с
диазореактивом. В желчи всегда присутствует прямой билирубин. В крови
количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко
меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и
т.д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет
существенное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи.
При желчнокаменной болезни в составе желчных камней наряду с основным их
компонентом – холестерином всегда обнаруживается непрямой билирубин. Вследствие
плохой растворимости в воде он выпадает в осадок в желчном пузыре в виде
билирубината кальция, участвующего в формировании камней.
Дальнейшая
судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в
кишечнике под действием бактерий. Сначала глю-куроновая кислота отщепляется от
комплекса с билирубином и освободившийся билирубин подвергается восстановлению
в стеркобилиноген, который выводится из кишечника. В сутки человек выделяет
около 300 мг стеркобилиногена. Последний легко окисляется под действием света и
воздуха в стеркобилин. Механизм бактериальных превращений билирубина до
стеркобилина до конца еще не расшифрован. Имеются данные, что промежуточными
продуктами восстановления являются последовательно мезобилирубин и
мезобилиноген (уробилиноген). После всасывания небольшая часть мезобилиногена
поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием
моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть
стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в
большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится с мочой.
Однако называть его уробилиногеном не совсем точно (см. главу 18). Суточное
содержание стеркобилиногена в моче составляет около 4 мг, и, пожалуй, именно
стеркобилиноген является нормальной органической составной частью мочи. Если с
мочой выделяется повышенное содержание уробилиногена (точнее, мезобилиногена),
то это является свидетельством недостаточности функции печени, например, при
печеночной или гемолитической желтухе, когда печень частично теряет способность
извлекать этот пигмент из крови воротной вены. Химически уробилиноген
(мезо-билиноген) неидентичен стеркобилиногену (уробилиногену) мочи.
Исчезновение стеркобилиногена (уробилиногена) из мочи при наличии билирубина и
биливердина является свидетельством полного прекращения поступления желчи в
кишечник. Такое состояние часто наблюдается при закупорке протока желчного
пузыря (желчнокаменная болезнь) или общего желчного протока (желчнокаменная
болезнь, раковые поражения поджелудочной железы и др.).
Таким
образом, количественный и качественный анализ желчных пигментов в моче может
представлять большой клинический интерес.
Цифры напротив символа Hb, или гемоглобина, в бланке с результатами общего анализа крови могут раскрыть врачу причины низкого давления, головокружения, судорог ног пациента, а также оповестить о надвигающихся серьезных угрозах. Своевременное выявление отклонений и приведение концентрации гемоглобина в норму позволит избежать серьезных проблем со здоровьем. Речь идет о снижении рисков инфарктов и инсультов у людей в возрасте, патологий развития детей, ухудшения состояния матери и плода во время беременности.
Что такое гемоглобин и каковы его функции
Гемоглобин (Hb) — сложный железосодержащий белок, содержащийся в эритроцитах (красных кровяных тельцах) крови и частично присутствующий в свободном виде в плазме. Именно он осуществляет перенос кислорода от легких к клеткам и углекислого газа — в обратном направлении. Если говорить образно, то эритроцит — это своеобразное грузовое судно, курсирующее по кровяному руслу, а молекулы гемоглобина — контейнеры, в которых транспортируется кислород и углекислый газ. В норме один эритроцит вмещает порядка 400 млн молекул гемоглобина.
Участие в газообмене — важнейшая, но не единственная функция «кровяных шаров» (от греч. haima — «кровь» + лат. globus — «шар»). Благодаря своим уникальным химическим свойствам гемоглобин является ключевым элементом буферной системы крови, поддерживающим кислотно-щелочной баланс в организме. Hb связывает и выводит на клеточном уровне кислые соединения (препятствует ацидозу — закислению тканей и крови). А в легких, куда он поступает в форме карбгемоглобина (HbCO2), за счет синтеза углекислоты предотвращает противоположный процесс — защелачивание крови, или алкалоз[1].
Производная Hb — метгемоглобин (HbOH) — обладает еще одним полезным свойством: прочно связывать синильную кислоту и другие токсичные вещества. Таким образом, железосодержащий белок принимает удар на себя и снижает степень отравления организма[2].
Итак, гемоглобин крайне важный элемент жизнедеятельности и патологическое уменьшение его концентрации (анемия или малокровие) может спровоцировать в лучшем случае ломкость ногтей и волос, сухость и шелушение кожи, мышечные судороги, тошноту и рвоту, головокружение. Острая же форма анемии вызывает кислородное голодание клеток, приводящее к обморокам, галлюцинациям и фатальным последствиям — гипоксии мозга, атрофии нервных клеток, параличу дыхательной системы.
Как должно быть в норме
Уровень гемоглобина в нашей крови может несколько увеличиваться и уменьшаться по естественным причинам. Обновление гемоглобина связано с жизненным циклом эритроцита, к которому он прикреплен. Так, примерно каждые 120 дней часть молекул гемоглобина вместе с эритроцитами отправляется в печень — на расщепление и после вновь синтезируется, присоединяясь к свободному эритроциту[3].
Количество гемоглобина зависит от возраста и пола, меняется в процессе вынашивания и рождения ребенка[4].
На гемоглобин также оказывают влияние специфические условия труда или проживания (например, повышенные показатели бывают у пилотов и жителей гористой местности), приверженность вегетарианству и донорство (эти факторы, напротив, снижают гемоглобин)[5].
Согласно рекомендациям ВОЗ[6], нормой гемоглобина считается:
- для детей от полугода до 5 лет — 110 г/л и выше;
- для детей 5–11 лет — 115 г/л и больше;
- для детей 12–14 лет, а также девушек и женщин (15 лет и старше) — 120 г/л и выше;
- для мужчин (15 лет и старше) — 130–160 г/л.
Беременным женщинам, обеспечивающим минералами (в том числе железом) себя и малыша, важно следить, чтобы уровень гемоглобина не падал ниже 110 г/л. Отметим, что, по данным ВОЗ, железодефицитная анемия (ЖДА) диагностируется у 38,2% беременных на планете[7]. Дефицит молекул гемоглобина может возникнуть после 20-й недели «интересного положения»: из-за увеличения объема циркулирующей крови, растущих потребностей плода, уменьшения поступления и всасывания железа вследствие токсикоза и расстройств ЖКТ. В это время женщину может мучить слабость, головокружение, одышка даже при непродолжительной ходьбе, судороги нижних конечностей. Опасное следствие острых форм ЖДА — преждевременные роды, задержки в развитии плода.
Кстати, необычные вкусовые запросы беременных (вплоть до анекдотичных, таких как салат из жареной клубники и селедки) порой тоже связаны с потребностью в железе для синтеза гемоглобина. Роды, сопровождающиеся потерей крови, ведут к дополнительному понижению гемоглобина. В целом от зачатия до появления ребенка на свет организм женщины утрачивает порядка 700 мг железа, еще 200 мг — за период лактации[8]. На восстановление запасов требуется не менее трех лет.
Виды анализов на гемоглобин
Подсчет числа молекул гемоглобина производится при общем анализе крови. Помимо количества белка (строка Hb), в бланке анализа могут указать MCH/MCHC, что соответствует среднему содержанию/концентрации гемоглобина в эритроците. Это уточнение позволяет подсчитать полезный железопротеин и исключить из расчета аномальные, нестабильные формы гемоглобина, не способные переносить кислород.
Для измерения гемоглобина во внелабораторных условиях — в машинах скорой помощи или при проведении профилактических выездных осмотров — применяются специальные гемоглобинометры. Это портативные приборы, в которые помещается кровь с реагентом для фотометрического автоматического определения количества гемоглобина.
Для массового тестирования на анемию в странах третьего мира ВОЗ разработала малозатратный колорометрический метод исследования. При колориметрии каплю крови наносят на специальную хроматографическую бумагу и сопоставляют ее со шкалой цветов, соответствующих разным показателям гемоглобина с шагом 20 г/л[9].
Уровень гликированного гемоглобина определяется и при биохимическом анализе венозной крови. Цель исследования в данном случае — определение глюкозы в крови, которая образует прочное соединение с гемоглобином и лишает его возможности транспортировать кислород. Показатель важен для диагностики сахарного диабета и оценки эффективности его лечения.
Чем опасен повышенный гемоглобин в крови
Высокий гемоглобин может быть вызван объективной нехваткой кислорода, стимулирующей организм на увеличенное производство этого белка крови. Подобная патология часто фиксируется у экипажей воздушных судов и часто летающих пассажиров, жителей высокогорья, альпинистов, горнолыжников. В силу большей потребности в кислороде повышенный уровень гемоглобина свойственен профессиональным спортсменам, преимущественно лыжникам, легкоатлетам, борцам, тяжелоатлетам. Это физиологический механизм компенсации, не вызывающий никаких медицинских опасений (кавказское долголетие — яркий тому пример).
Повысить гемоглобин может и пагубная привычка: во время курения человек вдыхает меньше кислорода, чем требуется, и организм реагирует на это выработкой дополнительного гемоглобина.
К сожалению, повышенный гемоглобин может указывать и на патологии системы кроветворения: эритроцитоз, рак крови, обезвоживание организма, порок сердца и легочно-сердечную недостаточность, а также на непроходимость кишечника[10].
Увеличенное количество гликированного гемоглобина отмечается при сахарном диабете: часть молекул Hb «перетягивает» на себя глюкозу, и для нормального дыхания требуются добавочные кислородные «контейнеры»[11].
Повышенный свободный гемоглобин в плазме фиксируется и при ожоговых поражениях вследствие разрушения эритроцитов с высвобождением из них гемоглобина[12].
Опасность высокого гемоглобина (+20 г/л от нормы и более) заключается в сгущении и увеличении вязкости крови, приводящему к образованию тромбов. Тромбы, в свою очередь, могут вызвать инсульт, инфаркт, кровотечение в ЖКТ или венозный тромбоз[13].
Гемоглобин ниже нормы: что это значит и к чему приводит
Железо — один из самых распространенных и легко добываемых химических элементов на Земле. При этом, как ни парадоксально, от дефицита железа в организме страдает больше людей, чем от какого-либо другого нарушения здоровья[14]. В группе риска население из низких социальных слоев, не получающее достаточного количества железа из продуктов питания, женщины репродуктивного возраста и дети, то есть люди, у которых «приход» элемента меньше «расхода».
Причиной низкого уровня гемоглобина (минус 20 г/л от нормы и более) зачастую являются скудное или несбалансированное питание — недостаточное поступление железа и меди, витаминов A, С и группы B или употребление железосодержащей пищи совместно с цинком, магнием, хромом или кальцием, которые не позволяют Fe усваиваться[15].
Низкие показатели могут наблюдаться у вегетарианцев, т.к. негемовое железо из растительной пищи усваивается намного хуже, чем гемовое, источником которого служат продукты животного происхождения[16].
Смежная причина — наличие кишечных паразитов, которые перехватывают поступающие микроэлементы и витамины. Усвоению железа могут также мешать проблемы с желудочно-кишечным трактом.
Заметное снижение уровня гемоглобина сопровождает кровопотери, вызванные ранениями, оперативным вмешательством, менструацией, кровотечениями, возникающими во время родов и абортов, а также при донации крови и ее компонентов.
На уровень гемоглобина влияют и скрытые кровопотери при патологии ЖКТ (язвы желудка и ДКП), варикозе, миомах и кистах органов женской половой системы, кровоточивость десен.
Причины снижения гемоглобина, возникающие во время беременности и лактации, а также осложнения, к которым они могут привести, мы рассмотрели выше. Длительный железодефицит у мужчин, детей и небеременных женщин имеют сходную симптоматику: ухудшение состояния кожи, ногтей и волос, головокружение, обмороки, онемение рук и ног, беспричинная слабость.
Кислородное голодание вследствие недостатка гемоглобина может привести к ухудшению памяти, замедлению нервных реакций, в запущенной форме — к атрофии клеток мозга и других органов и систем организма.
Усиленное кровообращение (более частый прогон гемоглобина от легких к тканям и обратно) чревато проблемами с сердцем и сосудами: кардиомиопатией и развитием сердечной недостаточности.
Низкий гемоглобин негативно отражается на буферной функции: это значит, что закисление крови подрывает иммунную защиту организма, снижает сопротивляемость простудным и инфекционным заболеваниям.
Наиболее уязвимы перед анемией дети и подростки. Острый дефицит жизненно важного минерала может сказаться на их умственном и физическом развитии[17].
Гемоглобин — незаменимый участник жизнедеятельности, на который возложены важнейшие функции: перенос кислорода и углекислого газа, сохранение кислотно-щелочного баланса, противостояние ядам. Еще одна функция — сигнальная — помогает по отклонению уровня гемоглобина от нормы выявить риски развития патологий и принять контрмеры. Таким образом, контроль и оперативная коррекция уровня гемоглобина — не прихоть врачей, а действенный способ сохранить здоровье.
За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.
Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.
Синтез билирубина
В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.
Реакции распада гемоглобина и образования билирубина
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Строение билирубина
Выведение билирубина
Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.
Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.
Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).
Термины “связанный“, “конъюгированный“, “свободный“, “несвязанный” отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).
Термины “прямой” и “непрямой” введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.
Превращение в кишечнике
В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее
- малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
- незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
- однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
- аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.
Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа.