Диф диагностика гипохромных анемий
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников
Людмила Смирнова,
заведующая кафедрой клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО,
доктор мед. наук,профессор.
Анемический синдром является самым распространенным гематологическим синдромом. Многие заболевания системы крови, а также других органов и систем (печени, почек, ЖКТ, иммунной системы, соединительной ткани), злокачественные опухоли различных локализаций могут начинаться с анемического синдрома. Снижение показателей гемоглобина менее 120 г/л у женщин фертильного возраста, менее 110 г/л у беременных, менее 130 г/л у мужчин выступает общепризнанным критерием анемического синдрома.
ИДЕАЛЬНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ анемий не существует. Так, самую распространенную железодефицитную можно отнести к разным группам анемий: связанная с кровопотерей, нарушением кроветворения, опухолевым процессом и т. п. В связи с этим классификация по этиологическому принципу слишком громоздкая и неудобная для практического применения.
Андрей Воробьев и Лев Идельсон предложили рабочую классификацию анемий — патогенетическую, приемлемую для практического врача:
1) острые постгеморрагические;
2) железодефицитные;
3) связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические);
4) связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные);
5) гемолитические;
6) связанные с нарушением пролиферации клеток костного мозга.
Каждая из этих групп анемий подразделяется на несколько подгрупп (или даже несколько десятков подгрупп, как, например, гемолитические).
На первом этапе распознавания анемии удобно использовать ИНДЕКСЫ КРАСНОЙ КРОВИ, предоставляемые гематологическим анализатором:
МСН — среднее содержание гемоглобина в одном эритроците. По этому критерию все анемии делятся на нормохромные (28–31 пикограмм (pg) в одном эритроците), гипохромные
( 31 pg). Нормальный показатель МСН характерен для острой постгеморрагической, гемолитической и апластической анемий;
МСV — средний объем эритроцита, нормальные границы 78–98 фемтолитров (fl). По данному показателю анемии делятся на нормоцитарные (78–98 fl), микроцитарные ( 98 fl);
RDW — широта распределения эритроцитов по объему, нормальные границы 11–14 %, выступает показателем анизоцитоза эритроцитов.
Цветовой показатель (ЦП) – устаревший индекс красной крови – показывает, является ли содержание гемоглобина в эритроцитах нормальным, повышенным или пониженным (норма 0,8–1,05). Данный показатель дает большую погрешность, его следует исключить из клинико-лабораторной практики.
Если выявляется гипохромная микроцитарная анемия (МСН
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА: сухость кожи, ломкость волос и ногтей, мышечная слабость, слабость физиологических сфинктеров, дисфагия, извращение вкуса, запаха, субфебрильная температура, повышенная раздражительность, ухудшение памяти.
Подтверждают железодефицитный характер анемии лабораторные показатели: сниженные уровни сывороточного ферритина (СФ) (отражает количество депонированного организмом железа) и сывороточного железа (СЖ). Следует помнить, что ферритин является белком острой фазы, поэтому его уровень может повышаться при наличии очага воспаления, инфекции, опухоли. Главным диагностическим критерием ЖДА является уровень СФ (см. табл. 1).
Таблица 1. Показатели тестов феррокинетики при ЖДА
Выявив гипохромную микроцитарную анемию, следует помнить, что наряду с ЖДА в эту группу входят анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов и гемма, АХЗ. Однако указанные патологии сопровождаются повышенным показателем СФ. АХЗ вошла в МКБ-10 в рамках класса III «Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм», блок D63 «Анемия при хронических болезнях». Развивается на фоне различных заболеваний: пневмонии, ревматоидного артрита, коллагенозов, при инфекционных болезнях, в т. ч. при туберкулезе, остеомиелите, лейкозах. Нефрогенная анемия (при хронической почечной недостаточности) не входит в настоящее время в группу АХЗ, поскольку имеет иной генез.
АХЗ имеет ряд общих признаков: всегда вторична, возникает на фоне длительного воспалительного процесса или опухоли, тяжесть зависит от величины очага воспаления или опухоли, активности процесса, отмечается рефрактерность к лечению препаратами железа. Ассоциируется с дефектной реутилизацией железа, при которой макрофаги не способны освобождать железо, полученное путем фагоцитоза эритроцитов, в циркулирующий пул на транспортирующий железо белок трансферрин. Повышенные запасы ферритина в макрофагах могут быть результатом увеличенного внутриклеточного синтеза апоферритина (белковой части ферритина) в ответ на усиленную продукцию провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей альфа (TNF), интерлейкинов 1,6 (IL-1, IL-6); отражением этого является подъем ферритина в сыворотке крови, что позволяет рассматривать ферритин как белок острой фазы.
В общем анализе крови обнаруживается анемия — обычно легкой или средней степени тяжести, нормоцитарная, нормохромная или гипохромная микроцитарная. Отражением воспаления могут быть умеренный лейкоцитоз и ускоренная СОЭ, хотя наличие лейкопении не исключает диагноза АХЗ, поскольку повышенные количества гамма-интерферона могут значительно подавлять миелоидные предшественники. Характерную динамику тестов феррокинетики при двух наиболее частых анемиях в клинической практике см. в табл. 2.
Таблица 2. Тесты феррокинетики при АХЗ и при ЖДА
Из табл. 2 видно, что дифференциальная диагностика АХЗ и истинной ЖДА возможна только при условии определения сывороточного ферритина. Это имеет важное практическое значение, поскольку позволяет избежать неоправданного назначения препаратов железа при АХЗ, что нередко происходит в клинической практике.
Среди анемий, связанных с нарушением синтеза порфиринов, наиболее часто встречается
ГИПОХРОМНАЯ АНЕМИЯ при свинцовой интоксикации, с базофильной пунктацией эритроцитов, ретикулоцитозом в периферической крови и высоким содержанием сидеробластов в костном мозге. Для этой анемии характерны признаки токсического полиневрита и приступообразные боли в животе. Анамнез, указывающий на контакт со свинцом (как правило, длительный) поможет установить правильный диагноз.
Гипохромная анемия с высоким содержанием железа в сочетании с гепатомегалией, сахарным диабетом, поражением кожи (пузырьки, плохо заживающие язвы, атрофические рубцы), появления розовой мочи, признаков полиневрита дает основание думать о наследственной анемии с нарушением синтеза порфиринов.
Таким образом, в группе описанных анемий главным дифференцирующим тестом является показатель сывороточного ферритина
При выявлении макроцитоза и гиперхромии (МСV > 100 fl, MCH > 31 pg) можно предположить МЕГАЛОБЛАСТНУЮ АНЕМИЮ. В группу мегалобластных анемий (т. е. связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК, сопровождающихся наличием в костном мозге патологических клеток красного ряда — мегалобластов) входят витамин В12-дефицитная (приобретенная и наследственная), фолиеводефицитная, а также ферментопатии (нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых или пиримидиновых оснований). Клинически для В12-дефицитной анемии характерны три синдрома: анемический, неврологический, поражение ЖКТ.
В периферической крови макроцитоз эритроцитов (MCV 100–160 fl, диаметр мегалоцита 12 мкм и более), отмечаются тельца Жолли, кольца Кебота, базофильная пунктация эритроцитов-макроцитов. Имеют место умеренная лейкопения (за счет нейтропении) и тромбоцитопения, что связано с неэффективным гранулоцитопоэзом и тромбоцитопоэзом. Отмечаются макроформы нейтрофилов, их гиперсегментация, снижение количества палочкоядерных, относительный лимфоцитоз. Уровень ретикулоцитов снижен (
Диагноз устанавливается по сниженному уровню витамина В12 в сыворотке крови, мегалобластическому кроветворению в костном мозге, по типичной морфологической картине периферической крови.
В дифференциально-диагностическом плане следует иметь в виду выход из гемолитического криза, лечение цитостатиками (метотрексат, цитозар и др.), которые нарушают образование ДНК, лучевую терапию онкологических заболеваний, миелодиспластический синдром, острый эритромиелоз.
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ сопровождаются укорочением жизни эритроцитов, что обусловлено их повышенным разрушением. Гемолиз приводит к гипербилирубинемии за счет непрямого билирубина, гемоглобинемии, гемоглобинурии, гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, ретикулоцитозу.
Гемолитические анемии подразделяют на наследственные и приобретенные. Наследственные делят по принципу локализации генетически детерминированного дефекта: мембранопатии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (сфероцитоз, стоматоцитоз, элиптоцитоз); энзимопатии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, глютатионредуктазы и др.); гемоглобинопатии, связанные с нарушением структуры цепей глобина (талассемии, нестабильные гемоглобины).
Из приобретенных гемолитических анемий чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА). Различают симптоматические АИГА, они могут развиваться на фоне лимфопролиферативных заболеваний, коллагенозов, неспецифического язвенного колита, хронических гепатитов, солидных злокачественных опухолей, иммунодефицита. Идиопатические АИГА представляют собой самостоятельные гематологические заболевания. На основании серологической характеристики образовавшихся антител к собственному нормальному антигену эритроцитов аутоиммунные гемолитические анемии подразделяют на АИГА с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами, с двухфазными гемолизинами. АИГА — нечастые заболевания: на 80 000 населения приходится 1 случай, причем более 70 % — на АИГА с неполными тепловыми агглютининами. При этом заболевании снижается гемоглобин, увеличивается уровень ретикулоцитов, отмечается выраженный анизоцитоз смешанного характера, при внутрисосудистом характере гемолиза выявляются фрагментированные эритроциты (шизоциты). В костном мозге — гиперплазия красного ростка. Характерен лейкоцитоз с левым сдвигом формулы вплоть до миелоцитов. Содержание билирубина повышено, чаще в пределах 25–100 мкмоль/л за счет непрямого. В кале повышенное количество стеркобилина. Диагноз АИГА подтверждается положительной прямой реакцией Кумбса, которая выявляет неполные антитела, фиксированные на поверхности эритроцитов.
АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ связана с недостаточностью костномозгового кроветворения, характеризуется глубокой панцитопенией. Выделяют идиопатические, токсические, лекарственные, ассоциированные с вирусами и клональными заболеваниями кроветворения, а также вторичные (на фоне солидных опухолей, системной красной волчанки и др.) апластические анемии. В периферической крови у больных отмечается нормохромная анемия. Характерны ретикулоцитопения, лейкопения за счет нейтропении, тромбоцитопения. В биохимическом анализе сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина повышены, уровень сывороточного ферритина повышен. Диагноз устанавливается при обязательном гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия), где отмечается почти тотальное заполнение костномозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ С АНЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ НЕУТОЧНЕННОГО ГЕНЕЗА должны проводиться в несколько этапов:
- общий анализ крови с тромбоцитами и ретикулоцитами;
- определение СФ (при уровне 200 мкг/л и особенно > 500 мкг/л необходимо выполнить миелограмму после исключения мегалобластной анемии, лейкоза, целесообразна окраска мазка на берлинскую лазурь для подсчета сидеробластов, обязателен онкопоиск).
Оптимальные тесты для скрининга анемического синдрома — выявить уровень гемоглобина и СФ.
Материал адресован врачам: терапевтам, гематологам, трансфузиологам, общей практики.
В практике терапевта анемический синдром встречается в определенных ситуациях, в большинстве случаев терапевт имеет дело с симптоматическими анемиями. Знание характера анемического синдрома и сочетающихся с ним заболеваний облегчает ориентировку на начальном этапе диагностики (см. схему).
Схема
Зависимость характера анемии от патологии
| Основные признаки | Железо- дефицитные | Сидероахрести-ческие | Железопере- распределительные | Талассемии |
| Сывороточное железо | Снижено | Повышено | Норма или повышено | Повышено |
| Общая железосвязы-вающая способность сыворотки | Повышена | Снижена | Норма или снижена | Снижена |
| Содержание ферритина в крови | Снижено | Повышено | Повышено | Повышено |
| Количество ретикулоцитов | Норма | Норма или повышено | Норма или повышено | Повышено |
| Мишеневидность эритроцитов | Может быть | Может быть | Может быть | Часто выражена |
| Базофильная пунктация эритроцитов | Отсутствует | Имеется | Отсутствует | Имеется |
| Количество сидеробластов и сидероцитов | Снижено | Повышено | Повышено | Повышено |
| Непрямой билирубин | Норма | Норма | Норма | Часто повышен |
| Проба с десфералом | Отрицательная | Положительная | Положительная | Положительная |
| Признаки гипосидероза | Имеются | Отсутствуют | Отсутствуют | Отсутствуют |
| Эффект от препаратов железа | Имеется | Отсутствует | Отсутствует | Отсутствует |
Железонасыщенные (сидероахрестические) анемии – это анемии связанные с нарушением синтеза гема, вследствие дефицита протопорфиринов.
Железонасыщенные анемии бывают наследственные и приобретенные, и связаны с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе протопорфирина. В связи с этим нарушается синтез гема, образующегося из протопорфирина и железа в эритрокариоцитах., а избыток железа откладывается в различных тканях (печени поджелудочной железе, миокарде), что приводит к развитию гемосидероза внутренних органов.
Выделяют врожденные и преобретенные сидероахрестические анемии.
В основе врожденных сидероахрестических анемий лежит генетически обусловленный дефект – снижение активности фермента γ-аминолевуленатсинтетазы (ключевого фермента первого синтеза порфиринов) приводит к нарушению всех последующих этапов порфиринового синтеза и в конечном итоге образования протопорфирина.
Умеренно выраженная гипохромная анемия наблюдается уже с детства, далее с увеличением возраста она нарастает. Постепенно появляются жалобы, обусловленные вторичным гемохроматозом, отложением железа в органах и тканях (выраженная одышка, отеки ног при поражении миокарда, боли в области правого подреберья за счет увеличения печени) отставание в половом развитии.
Лабораторные данные.
Общий анализ крови: гипохромная анемия регенераторного типа. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, как правило, нормальное. Лейкоцитарная формула не изменена. Характерны также гипохромия эритроцитов, анизоцитоз (встречаются эритроциты как малых, так и крупных и нормальных размеров), пойкилоцитоз, обнаруживаются полихроматофильные зернистые мишеневидные эритроциты. Содержание протопорфирина в эритроцитах снижено.
В пунктате костного мозга обнаруживается гиперплазия красного кроветворного ростка (увеличение количества эритрокариоцитов), выявляется при специальной окраске большое количество сидеробластов.
Характерно значительное увеличение в крови железа и ферритина; при поражении печени (вторичный гемохроматоз) повышается содержание в крови билирубина, аминотрансфераз, трансаминазы, щелочной фосфатазы и снижается уровень альбумиинов.
После в/м введения 500 мг десферала наблюдается значительное увеличение экскреции железа с мочой (до 5-10 мг в сутки) при норме 0,6-1,2 мг в сутки.
Приобретенные железонасыщенные анемии.
Анемия вследствие нарушения порфиринового обмена в связи со свинцовой интоксикацией. Свинцовая интоксикация (сатурнизм) наблюдается у рабочих, занятых на производстве с использованием свинца («Электроцинк», «Победит») или его солей. Возможны также хронические отравления свинцом в быту (хранение и употребления пищи из латунной посуды).
Свинец поступает в организм человека через желудочно-кишечный тракт или реже через дыхательные пути и депонируется главным образом в костях, откуда он может поступать в кровь под влиянием алкоголя, ОРЗ.
Свинец блокирует ферменты, участвующие в синтезе порфина и гема. Клиническая картина определяется поражением нервной, пищеварительной, сердечно-сосудистой и кроветворной систем. Поражение нервной системы проявляется выраженными признаками вегетативной дисфункции (потливость, сердцебиение, дрожание рук) психоэмоциональной лабильностью, чувством страха, бессонницей. Характерно также развитие энцефалопатии. Патогмоничным для длительной свинцовой интоксикации можно считать развитие полиневритов с нарушением чувствительности в области нижних и верхних конечностей. Для свинцового полиневрита характерными являются преимущественные поражения разгибателей кистей и пальцев рук при значительно меньшем поражении сгибателей.
Поражение системы органов пищеварения проявляется снижением или даже полным отсутствием аппетита, металлическим привкусом во рту, очень частой тошнотой, рвотой, развитием токсического гастрита со сниженной секреторной функцией. Характерно появление темной свинцовой каймы на деснах. При тяжелой степени хронического сатурнизма развивается свинцовая колика, проявляющаяся очень сильными схваткообразными болями в животе различной локализации. Поражение сердечно-сосудистой системы характеризуется появлением токсического миокардита различной степени выраженности, характерно также развитие артериальной гипотензии. ЭКГ- нарушение ритма и проводимости, изменение амплитуды зубца Т- снижение.
Железонасыщенная анемия лекарственного происхождения.
Связана с нарушением образования порфирина и развивается при лечении противотуберкулезными средствами – изониазидом, фтивазидом, салюзидом. Эти препараты образуют с пиридоксином неактивное соединение, которое выводится с мочой. Это приводит к развитию дефицита пиридоксина в организме и, соответственно, к нарушению синтеза порфирина.
Гипохромная анемия обычно умеренно выражена, уровень гемоглобина обычно редко опускается ниже 80 г/л. Характерны: значительный ретикулоцитоз, полихроматофилия и базофильная пунктация эритроцитов, наличие небольшого количества мишеневидных эритроцитов.
В костном мозге выявляется резко выраженная гиперплазия красного кроветворного ростка и увеличивается количество сидеробластов.
Железоперераспределительные анемии.
Среди гипохромных анемий определенное место занимают анемии при различных воспалительных заболеваниях, как инфекционного, так и не инфекционного происхождения. Возникающие в подобных случаях анемии принято обозначать как анемии при хронических заболеваниях. Поступающее в организм и высвобождающиеся из разрушающихся эритроцитов железо переходит, главным образом, в депо, где и накапливается в макрофагальных клетках в виде железосодержащего белка ферритина. Включение железа в эритроцитарные клетки костного мозга при этом снижена. Поскольку истинного дефицита железа при хронических заболеваниях не наблюдается, более оправдано говорить не о железодефицитных, а о железоперераспределительных анемиях.
Для них характерны:
умеренно выраженный гипохромный характер анемии
нормальное или умеренно сниженное содержание сывороточного железа
нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки,
повышение содержания ферритина в сыворотке,
повышение количества сидеробластов в костном мозге,
отсутствие эффекта от препаратов железа.
Наиболее частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, при которых возникают железоперераспределительные анемии, являются: активный туберкулез, различной локализации, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания (абсцессы легких, брюшной полости) инфекции мочевыводящих путей, холангит. Среди неинфекционных заболеваний подобный вариант анемий может развиваться при ревматических заболеваниях, хроническом гепатите, опухолях различной локализации. В ряде случаях анемии могут быть одним из основных, обращающих на себя внимание признаков заболевания, протекающих со скрытой или не отчетливой клинической симптоматикой.
Гетерозиготная ß – талассемия.
Талассемии – группа заболеваний, при которых имеет место наследственное нарушение одной из цепей глобина. Нарушение синтеза ß –цепи глобина встречается наиболее часто, талассемия при которой нарушается синтез ß –цепи называется ß – талассемия, при ά– талассемии нарушается синтез α – цепи. Описаны также случаи γ- талассемии, при которой нарушен синтез γ- цепи.
При этом одна из цепей глобина синтезируется в малом количестве, либо её синтез полностью отсутствует. Поскольку в норме синтез цепи глобина полностью сбалансирован, то нарушение синтеза одной из цепи глобина приводит к избыточному синтезу другой, которая выпадает в осадок и обусловливает большую часть проявления заболевания.
Вследствие неполноценности молекулы гемоглобина при талассемии происходит нарушение использования молекулой гемоглобина железа. Вследствие этого концентрация железа в сыворотке нормальная или повышенная, а общая железосвязывающая способность сыворотки снижена. В отличие от других гипохромных анемий при талассемии наблюдаются клинико-лабораторные признаки гемолиза – ретикулоциты, повышение уровня непрямого билирубина, спленомегалия. Морфологической особенностью эритроцитов является большое количество мишеневидных эритроцитов. Важное значение могут иметь указания на семейные случаи заболевания.
Среди ß – талассемий выделяют гетерозиготную – унаследованную от обоих родителей формы заболевания. С гомозиготными формами заболевания приходится сталкиваться педиатрам, поскольку первые признаки заболевания проявляются в первые два года жизни. Характерны нарушения скелета: почти четырехугольный череп, уплощенная переносица, выступающие скулы. Рентгенологически определяется утолщение губчатого слоя костей свода черепа. Дети отстают в физическом развитии, у них снижена сопротивляемость к различным инфекциям. Гетерозиготная талассемия протекает часто бессимптомно или умеренно выраженными анемическими проявлениями. Показатели гемоглобина снижены незначительно до 90-100 г/л, анемия нередко выявляется при случайных исследованиях крови.
Критериями гетерозиготной ß – талассемии являются:
низкий цветовой показатель;
наличие мишеневидных эритроцитов;
наличие базофильной пунктации эритроцитов;
нормальное или повышенное содержание сывороточного железа;
низкая железосвязывающая способность сыворотки;
повышенное выделение железа с мочой после введения десферала;
ретикулоцитоз;
умеренное повышение уровня непрямого билирубина;
отсутствие эффекта от препаратов железа.
Гетерозиготную ß – талассемию следует заподозрить у больных гипохромной анемией с нормальным или высоким содержанием сывороточного железа в сочетании с признаками гемолиза, а также при отсутствии эффекта от препаратов железа. Для подтверждения диагноза необходимо электрофоретическое исследование гемоглобина. Для гетерозиготной ß – талассемии характерно повышение гемоглобина А2, реже- гемоглобина F, последний чаще обнаруживается повышенным при гемозиготной ß – талассемии.
При выявлении причины развития ЖДА основное лечение должно быть направлено на устранение (оперативное лечение опухоли желудка, кишечника, лечение энтерита, коррекция алиментарной недостаточности и др.).
В целом ряде случаев радикальное устранение причины ЖДА не представляется возможным, например, при продолжающихся меноррагиях, наследственных геморрагических диатезах, у беременных и при некоторых других ситуациях. В таких случаях основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими лекарственными препаратами.
В клинической практике препараты железа (ПЖ) применяют внутрь или парентерально. Путь введения препарата у больных ЖДА определяется клинической ситуацией. В большинстве случаев для коррекции дефицита железа при отсутствии специальных показаний ПЖ следует назначать внутрь.
Основными причинами лечения ПЖ для приема внутрь являются следующие:
назначения ПЖ с достаточным содержанием двухвалентного железа;
назначение ПЖ, содержащих веществ, усиливающих всасывание железа;
нежелательность одновременного приема пищевых веществ и лекарственных препаратов, уменьшающих всасывание железа;
нецелесообразность одновременного назначения витаминов группы В, фолиевой кислоты без специальных показаний.
избегать назначения ПЖ внутрь при наличии признаков нарушения всасывания в кишечнике.
достаточная продолжительность насыщающего курса терапии (не менее 1-1,5 мес.).
Необходимость проведения поддерживающей терапии ПЖ после нормализации уровня гемоглобина.