Гемоглобин и его эволюция

Молекула гемоглобина: 4 субъединицы окрашены в разные цвета

Структура гемоглобина человека. Железосодержащие гем-группы показаны зелёным. Красным и синим показаны альфа- и бета- субъединицы.

Гемоглоби́н (от др.-греч. αἷμα «кровь» + лат. globus «шар») (Hb или Hgb) — сложный железосодержащий белок животных, обладающих кровообращением, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. У позвоночных животных содержится в эритроцитах, у большинства беспозвоночных растворён в плазме крови (эритрокруорин) и может присутствовать в других тканях[1]. Молекулярная масса гемоглобина человека — около 66,8 кДа. Молекула гемоглобина может нести до четырёх молекул кислорода. Один грамм гемоглобина может переносить до 1.34 мл. O2

Гемоглобин появился более чем 400 миллионов лет назад у последнего общего предка человека и акул в результате 2 мутаций, приведших к формированию четырёхкомпонентного комплекса гемоглобина, сродство которого к кислороду достаточно для связывания кислорода в насыщенной им среде, но недостаточно, чтобы удерживать его в других тканях организма.[2][3]

Большой вклад в исследование структуры и функционирования гемоглобина внёс Макс Фердинанд Перуц, получивший за это в 1962 году Нобелевскую премию[4].

Нормальным содержанием гемоглобина в крови человека считается: у мужчин — 130—160 г/л (нижний предел — 120, верхний предел — 180 г/л), у женщин — 120—160 г/л; у детей нормальный уровень гемоглобина зависит от возраста и подвержен значительным колебаниям. Так, у детей через 1—3 дня после рождения нормальный уровень гемоглобина максимален и составляет 145—225 г/л, а к 3—6 месяцам снижается до минимального уровня — 95—135 г/л, затем с 1 года до 18 лет отмечается постепенное увеличение нормального уровня гемоглобина в крови[5].

Во время беременности в организме женщины происходит задержка и накопление жидкости, что является причиной гемодилюции — физиологического разведения крови. В результате наблюдается относительное снижение концентрации гемоглобина (при беременности уровень гемоглобина в норме составляет 110—155 г/л). Кроме этого, в связи с внутриутробным ростом ребёнка происходит быстрое расходование запасов железа и фолиевой кислоты. Если до беременности у женщины был дефицит этих веществ, проблемы, связанные со снижением гемоглобина, могут возникнуть уже на ранних сроках беременности[6].

Главные функции гемоглобина: перенос кислорода и буферная функция. У человека в капиллярах лёгких в условиях избытка кислорода последний соединяется с гемоглобином. Потоком крови эритроциты, содержащие молекулы гемоглобина со связанным кислородом, доставляются к органам и тканям, где кислорода мало; здесь необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается от связи с гемоглобином. Кроме того, гемоглобин способен связывать в тканях небольшое количество диоксида углерода (CO2) и освобождать его в лёгких.

Монооксид углерода (CO) связывается с гемоглобином крови намного сильнее (в 250 раз[7]), чем кислород, образуя карбоксигемоглобин (HbCO). Впрочем, монооксид углерода может быть частично вытеснен из гема при повышении парциального давления кислорода в лёгких. Некоторые процессы приводят к окислению иона железа в гемоглобине до степени окисления +3. В результате образуется форма гемоглобина, известная как метгемоглобин (HbOH) (metHb, от «мета-» и «гемоглобин», иначе гемиглобин или ферригемоглобин, см. Метгемоглобинемия). В обоих случаях блокируются процессы транспортировки кислорода.

Строение[править | править код]

Гемоглобин является сложным белком класса гемопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из 4 протомеров. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологического тетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами от A до H (от N-конца к C-концу).

Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа(II). Этот кофактор нековалентно связан с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.

Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две другие координационные позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93-м положении полипептидной цепи (участок F). Связываемая гемоглобином молекула кислорода координируется к железу с обратной стороны и оказывается заключённой между атомом железа и азотом ещё одного остатка гистидина, располагающегося в 64-м положении цепи (участок E).

Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в лёгких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь. На эту же связь присоединяется и монооксид углерода, вступая с кислородом в «конкурентную борьбу» за связь с гемоглобином, образуя карбоксигемоглобин.

Связь гемоглобина с монооксидом углерода более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с монооксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.

Физиология[править | править код]

Изменение состояний окси- и дезоксигемоглобина

В отличие от миоглобина гемоглобин имеет четвертичную структуру, которая придаёт ему способность регулировать присоединение и отщепление кислорода и характерную кооперативность: после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается. Структура может находиться в двух устойчивых состояниях (конформациях): оксигемоглобин (содержит 4 молекулы кислорода; напряжённая конформация) и дезоксигемоглобин (кислорода не содержит; расслабленная конформация).

Устойчивое состояние структуры дезоксигемоглобина усложняет присоединение к нему кислорода. Поэтому для начала реакции необходимо достаточное парциальное давление кислорода, что возможно в альвеолах лёгких. Изменения в одной из 4-х субъединиц влияет на оставшиеся, и после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается.

Отдав кислород тканям, гемоглобин присоединяет к себе ионы водорода и углекислый газ, перенося их в лёгкие[8].

Гемоглобин является одним из основных белков, которыми питаются малярийные плазмодии — возбудители малярии, и в эндемичных по малярии районах земного шара весьма распространены наследственные аномалии строения гемоглобина, затрудняющие малярийным плазмодиям питание этим белком и проникновение в эритроцит. В частности, к таким имеющим эволюционно-приспособительное значение мутациям относится аномалия гемоглобина, приводящая к серповидноклеточной анемии. Однако, к несчастью, эти аномалии (как и аномалии строения гемоглобина, не имеющие явно приспособительного значения) сопровождаются нарушением кислород-транспортирующей функции гемоглобина, снижением устойчивости эритроцитов к разрушению, анемией и другими негативными последствиями. Аномалии строения гемоглобина называются гемоглобинопатиями.

Гемоглобин высокотоксичен при попадании значительного его количества из эритроцитов в плазму крови (что происходит при массивном внутрисосудистом гемолизе, геморрагическом шоке, гемолитических анемиях, переливании несовместимой крови и других патологических состояниях). Токсичность гемоглобина, находящегося вне эритроцитов, в свободном состоянии в плазме крови, проявляется тканевой гипоксией — ухудшением кислородного снабжения тканей, перегрузкой организма продуктами разрушения гемоглобина — железом, билирубином, порфиринами с развитием желтухи или острой порфирии, закупоркой почечных канальцев крупными молекулами гемоглобина с развитием некроза почечных канальцев и острой почечной недостаточности.

Ввиду высокой токсичности свободного гемоглобина в организме существуют специальные системы для его связывания и обезвреживания. В частности, одним из компонентов системы обезвреживания гемоглобина является особый плазменный белок гаптоглобин, специфически связывающий свободный глобин и глобин в составе гемоглобина. Комплекс гаптоглобина и глобина (или гемоглобина) затем захватывается селезёнкой и макрофагами тканевой ретикуло-эндотелиальной системы и обезвреживается.

Другой частью гемоглобинообезвреживающей системы является белок гемопексин[en], специфически связывающий свободный гем и гем в составе гемоглобина. Комплекс гема (или гемоглобина) и гемопексина затем захватывается печенью, гем отщепляется и используется для синтеза билирубина и других жёлчных пигментов, или выпускается в рециркуляцию в комплексе с трансферринами для повторного использования костным мозгом в процессе эритропоэза.

Экспрессия генов гемоглобина до и после рождения.
Также указаны типы клеток и органы, в которых происходит экспрессия гена (данные по Wood W. G., (1976). Br. Med. Bull. 32, 282.).[9]

Гемоглобин при заболеваниях крови[править | править код]

Дефицит гемоглобина может быть вызван, во-первых, уменьшением количества молекул самого гемоглобина (см. анемия), во-вторых, из-за уменьшенной способности каждой молекулы связать кислород при том же самом парциальном давлении кислорода.

Гипоксемия — это уменьшение парциального давления кислорода в крови, её следует отличать от дефицита гемоглобина. Хотя и гипоксемия, и дефицит гемоглобина являются причинами гипоксии.
Если дефицит кислорода в организме в общем называют гипоксией, то местные нарушения кислородоснабжения называют ишемией.

Прочие причины низкого гемоглобина разнообразны: кровопотеря, пищевой дефицит, болезни костного мозга, химиотерапия, отказ почек, атипичный гемоглобин.

Повышенное содержание гемоглобина в крови связано с увеличением количества или размеров эритроцитов, что наблюдается также при истинной полицитемии. Это повышение может быть вызвано: врождённой болезнью сердца, лёгочным фиброзом, слишком большим количеством эритропоэтина.

См. также[править | править код]

Гемоглобин А
Гемоглобин С (мутантная форма)
Эмбриональный Гемоглобин (эмбриональный)
Гемоглобин S (мутантная форма)
Гемоглобин F (фетальный)
Кобоглобин
Нейроглобин
Анемия
Порфирия
Талассемия
Эффект Вериго — Бора

Примечания[править | править код]

↑ Haemoglobins of invertebrate tissues. Nerve haemoglobins of Aphrodite, Aplysia and Halosydna
↑ Ученые выяснили происхождение гемоглобина. РИА Новостей, 20.05.2020, 18:59
↑ Michael Berenbrink. Evolution of a molecular machine/Nature, NEWS AND VIEWS, 20 MAY 2020
↑ Лауреаты нобелевской премии. Макс Перуц.
↑ Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. — 2005.
↑ Общий анализ крови и беременность Архивная копия от 10 марта 2014 на Wayback Machine
↑ Hall, John E. Guyton and Hall textbook of medical physiology (англ.). — 12th ed.. — Philadelphia, Pa.: Saunders/Elsevier, 2010. — P. 1120. — ISBN 978-1416045748.
↑ Степанов В. М. Структура и функции белков : Учебник. — М. : Высшая школа, 1996. — С. 167—175. — 335 с. — 5000 экз. — ISBN 5-06-002573-X.
↑ Айала Ф., . Современная генетика: В 3-х т = Modern Genetics / Пер. А. Г. Имашевой, А. Л. Остермана, . Под ред. Е. В. Ананьева. — М.: Мир, 1987. — Т. 2. — 368 с. — 15 000 экз. — ISBN 5-03-000495-5.

Литература[править | править код]

Mathews, CK; KE van Holde & KG Ahern (2000), Biochemistry (3rd ed.), Addison Wesley Longman, ISBN 0-8053-3066-6
Levitt, M & C Chothia (1976), “Structural patterns in globular proteins”, Nature

Ссылки[править | править код]

Eshaghian, S; Horwich, TB; Fonarow, GC (2006). “An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure”. Am Heart J. 151 (1): 91.e1—91.e6. DOI:10.1016/j.ahj.2005.10.008. PMID 16368297.
Kneipp J, Balakrishnan G, Chen R, Shen TJ, Sahu SC, Ho NT, Giovannelli JL, Simplaceanu V, Ho C, Spiro T (2005). “Dynamics of allostery in hemoglobin: roles of the penultimate tyrosine H bonds”. J Mol Biol. 356 (2): 335—53. DOI:10.1016/j.jmb.2005.11.006. PMID 16368110.
Hardison, Ross C. (2012). “Evolution of Hemoglobin and Its Genes”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (12): a011627. DOI:10.1101/cshperspect.a011627. ISSN 2157-1422. PMC 3543078. PMID 23209182.

Источник

Биологи выяснили происхождение гемоглобина и синтезировали белки, которые были его предками. Оказалось, что поразительная эффективность этого вещества, сделавшая позвоночных господами планеты, возникла благодаря всего двум ключевым мутациям.

Достижение описано в научной статье, опубликованной в журнале Nature.

Великолепная четвёрка

Все современные наземные позвоночные и почти все морские, за исключением жалкой сотни видов, относятся к группе челюстных. Но выделяются они не только челюстями, но и строением гемоглобина. Он невероятно эффективно справляется с переносом кислорода. Несомненно, это стало одним из главных эволюционных козырей челюстных, позволивших им оккупировать верхние уровни всех пищевых цепей на суше и в море.

Гемоглобин челюстных – белок с характером. Его молекула – это комплекс из четырёх субъединиц, каждая из которых, в общем-то, и сама представляет собой полноценную молекулу белка. Таким образом, наш гемоглобин – это белок, состоящий из других белков.

Таких белков два, и обозначаются они греческими буквами α и β. Каждая молекула гемоглобина в нашей крови состоит из двух молекул α-белка (α-субъединиц) и двух молекул β-белка (β-субъединиц).

При этом все четыре субъединицы связывают или высвобождают кислород одновременно. Так что молекула гемоглобина транспортирует живительный газ по принципу “четыре грузовика по цене одного”. Ничего удивительного, что организмы с такой щедрой кислородной логистикой добились господствующего положения на земном шаре.

Удивительная эффективность гемоглобина позволяет нам иметь быстрый обмен веществ.

Потомки индивидуалистов

При этом и α-, и β-белок входят в обширное семейство глобинов. Удивительно, но их ближайшие известные “сородичи” по этому семейству совсем не склонны объединятся в комплексы и брать на себя скромную роль субъединиц. Они предпочитают гордое одиночество. В таком случае когда и как они обрели способность к объединению (за что им огромное спасибо от имени всех челюстных)? До сих пор ответа не было.

Между прочим, эта загадка касается не только гемоглобина. Большинство белков представляют собой комплексы из нескольких субъединиц и только благодаря этому могут выполнять свои биологические функции. И совершенно неизвестно, как и когда молекулы-субъединицы научились подобной кооперации.

И, пожалуй, именно с гемоглобина удобнее всего было начать распутывать эту головоломку.

“Структура и функция гемоглобина изучены лучше, чем, возможно, любой другой молекулы. Но ничего не было известно о том, как они возникли в ходе эволюции, – рассказывает первый автор статьи Арвид Пиллаи (Arvind Pillai) из Чикагского университета. – Это отличная модель [для изучения эволюции белков], потому что компоненты гемоглобина являются частью обширного семейства белков, и их самые близкие “родственники” не образуют комплексов, а функционируют в одиночку”.

Отзвуки прошлого

Проанализировав структуру разных глобинов, исследователи восстановили их эволюционное древо. Они исходили из того, что все глобины происходят от общего белка-предка. При этом чем больше похожи друг на друга последовательности аминокислот в двух белках, тем позже разошлись их эволюционные пути. А зная, насколько часто происходят мутации, можно установить и когда произошло это ветвление.

Биологи не просто вычислили структуру белков-предков. Они синтезировали эти вещества и изучили их в эксперименте. Здесь авторам опять-таки помог тот факт, что человечество десятилетиями пристально изучало гемоглобин и накопило целый арсенал методов для этого занятия. Он подошёл и для исследования “воскрешенных” молекул.

“Есть отличные лабораторные инструменты для анализа их свойств”, – отмечает Пиллаи.

Эволюционное дерево гемоглобина челюстных согласно новому исследованию.

Захватывающая история из жизни белков

У авторов получилась следующая история из жизни белков. Это быль, но, чтобы облегчить участь читателя, расскажем её в тоне сказки.

Жил-был на свете белок, последний общий предок гемоглобина и миоглобина (исследователи назвали его AncMH). И никаких комплексов ни с кем он образовывать не умел и не хотел.

Но однажды он мутировал, и получился из него белок Ancα/β – последний общий предок α- и β-белков гемоглобина. Две молекулы Ancα/β уже умели образовывать пару друг с другом.

Долго ли, коротко ли, но Ancα/β тоже мутировал. И возникло два новых белка: Ancα и Ancβ. И оказалось, что молекула Ancα так нравится молекуле Ancβ, а та настолько отвечает ей взаимностью, что две эти молекулы могут образовать пару.

До гемоглобина остался лишь один шаг. Ancα и Ancβ снова претерпели каждый свою мутацию. После чего из Ancα получился уже α-белок собственной персоной, а из Ancβ – β-белок. А пара, состоящая из одной молекулы α-белка и одной молекулы β-белка, обрела способность объединиться с другой такой же парой.

Так и получилась молекула-четвёрка, поныне снабжающая каждого из нас кислородом (в этом месте все челюстные дружно поаплодировали руками, лапами и плавниками).

Три революции в одной

Удивительно, но две мутации, научившие пары Ancα+Ancβ объединяться в четвёрки, привели к ещё одному животворному изменению.

Молекулы всех предшественников нашего современного гемоглобина, включая Ancα и Ancβ, слишком уж страстно сливались в объятиях с молекулой кислорода и неохотно расставались с ней. Поэтому они плохо выполняли свою функцию по снабжению этим веществом клеток.

Мутации, собравшие четыре белка в один, не заменили ни одной аминокислоты в участке молекулы, который соединяется с кислородом. Но когда четыре молекулы объединились, аминокислотная нить буквально натянулась как верёвка. Участок, связывающий кислород, изменил свою форму. В результате белок умерил свой пыл в отношении O2.

Более того, при этом возникла и та самая склонность всех субъединиц присоединять или отдавать кислород одновременно (очень удачно для каждого из нас).

Происходит этот процесс так. Когда одна субъединица соединяется с молекулой кислорода, натяжение аминокислотной нити ослабевает. “Кислородосвязывающий” участок соседней субъединицы возвращает себе исходную форму. Примерно ту самую, которую он имел в жадной до O2 молекуле Ancα или Ancβ. Поэтому эта субъединица тоже сразу же хватает пролетающий мимо кислород. Потом приходит черёд третьей субъединицы, а затем и четвёртой.

Когда приходит время расставаться с добычей, всё происходит в обратном порядке. Достаточно одной субъединице отдать свою молекулу газа, как аминокислотная нить снова натягивается. Форма связывающего кислород участка ближайшей субъединицы меняется, и она уже не настолько крепко держит молекулу O2. Потом та же участь постигает третью и четвёртую субъединицу.

Так и получается наш замечательный гемоглобин. Его молекула состоит из четырёх субъединиц, присоединяющих или отдающих кислород одновременно. И чувство родства с кислородом у него ровно такое, какое выгодно организму. Он охотно забирает этот газ из лёгких или жабр, но при этом послушно отдаёт его нуждающимся клеткам. И всё благодаря двум простым мутациям, научившим пары молекулы объединяться в четвёрку.

Кстати, произошли они более 400 миллионов лет назад, ещё до того, как разделились эволюционные линии человека и акулы.

Эффективный гемоглобин стал эволюционным козырем челюстных позвоночных.

Всемогущая случайность

“Мы были поражены, когда увидели, что такой простой механизм может породить такие сложные свойства, – признаётся глава исследовательской группы Джозеф Торнтон (Joseph Thornton) из Чикагского университета. – Это говорит о том, что во время эволюции скачки в сложности могут происходить внезапно и даже случайно, создавая новые молекулярные объекты, которые в конечном итоге становятся необходимыми для нашей биологии”.

Традиционный взгляд на эволюцию, восходящий ещё к Дарвину, заключается в том, что новое не возникает сразу. Мутации, ведущие к кардинальным изменениям в организме, конечно, случаются, но они могут быть только вредными. Получится урод, монстр, который не сможет выжить и размножиться.

Живой организм настолько сложен, говорят сторонники этой позиции, что любое крупное изменение нарушит какой-нибудь важный процесс. Изменить живое и при этом оставить его живым можно только в мелочах. Конечно, мелкие изменения постепенно накапливаются, рано или поздно меняя организм до неузнаваемости. Но нужны целые эпохи, чтобы потомок перестал походить на предка.

Между тем восстановленная авторами история гемоглобина убедительно демонстрирует, что иногда ключевые изменения происходят скачком, за одну-две мутации. Кстати, это далеко не единственный пример того, как изменения в небольшом числе генов обеспечивают эволюционные прорывы. Так что, хотя эволюция действительно чаще всего работает через накопление небольших изменений, иногда случаются стремительные революции.

Другой урок этого исследования, пожалуй, в том, насколько нынешний облик всей биосферы определяется произошедшими когда-то случайностями.

“Представьте себе, если эти две мутации никогда не произошли <…>, – фантазирует Торнтон. – Гемоглобин в том виде, в котором мы его знаем, не эволюционировал. А вместе с ним многие последующие инновации, которые требуют эффективного транспорта кислорода, такие как быстрый обмен веществ и способность достигать гораздо больших размеров и двигаться гораздо быстрее, чем наши древние морские предки”.

Впрочем, как ни удивительно, ключевые эволюционные прорывы нередко происходят независимо в разных эволюционных линиях. Например, животные и растения стали многоклеточными независимо друг от друга. Так что было бы слишком опрометчиво утверждать, что без этих двух мутаций позвоночные так и остались бы мелкими и медлительными морскими созданиями с неэффективным дыханием. Возможно, случились бы какие-то другие изменения в белках, решившие проблему доставки кислорода. Но, вероятно, жизнь в этом случае была бы совсем не похожа на ту, частью которой мы являемся.

К слову, ранее “Вести.Наука” (nauka.vesti.ru) рассказывали об эволюционной истории другого ключевого изобретения живых организмов – фотосинтеза.

Источник