Гипо и апластические анемии детей

ГИПО- И АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гипо- и апластические анемии (Г-АА) — это заболевания кроветворной системы, характеризующиеся истощением всех ростков (эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного) кроветворения и жировым перерождением костного мозга. Есть другое определение апластической анемии. Это панцитопения со сниженной клеточностью костного мозга, не сопровождающаяся гепатоспленомегалией, проявлениями острого лейкоза или миелодиспластического синдрома, при отсутствии миелофиброза.

Эпидемиология. Заболевание встречается с частотой 5-10 случаев на 1 млн населения в год.

Этиология. Выделяют врожденную (наследственную) и приобретенную гипо- апластическую анемию.

Врожденная апластическая анемия.

1. Анемия Фанкони (конституционная, вызванная поломкой хромосом, с наличием врожденных аномалий развития).
2. Анемия Эстрена-Дамешека (без врожденных аномалий развития)
3. Парциальная анемия Блэкфана-Даймонда с избирательным поражени­ем эритропоэза (предполагается аутоиммунный патогенез).

Приобретенная Г-АА подразделяется на идиопатическую (с неизвест­ной этиологией, предполагается аутоиммунный генез) форму и форму с из­вестными этиологическими факторами. Идиопатическая форма составляет до 50-65% всех случаев Г-АА.

Вторичная апластическая анемия, обусловленная:

1. Токсическим воздействием ряда химических агентов (бензола, неор­ганических соединений мышьяка, тяжелых металлов — ртуть, висмут и др., хлорорганических соединений, этилированного бензина за счет тетраэтил-свинца, инсектицидов, пестицидов).
2. Токсическим воздействием ряда физических факторов (ионизирующей радиации, рентгеновского излучения).

3 Токсическим воздействием ряда лекарственных средств по механизму идиосинкразии:

• антибиотики: левомицетин, метициллин, стрептомицин и др.
• сульфаниламиды
• нестероидные противовоспалительные    препараты:    бутадион, анальгин, амидопирин, индометацин
• препараты золота
• тиреостатические препараты: мерказолил, пропилтиоурацил
• цитостатики: 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, циклофосфан, цитозинарабинозид, винкристин, винбластин, рубомицин, мелфалан
• противосудорожные средства — гидантоины
• антиаритмические средства: хинидин, токаинид
• гипотензивные препараты: каптоприл, эналаприл, допегит

4. Воздействием вирусов гепатита (чаще всего G, вероятность развития аплазии кроветворения не коррелирует с тяжестью гепатита), Эпштейна-Барр, эпидемического паротита, гриппа, герпеса, иммунодефицита человека, парвовируса В19, цитомегаловирусной инфекции, микобактерий туберкулеза и, возможно, другими инфекционными агентами.
5. Иммунными заболеваниями: эозинофильный фасцит, тимома, карци­нома тимуса, болезнь «трансплантат против хозяина».
6. Осложняющая течение пароксизмальной ночной гемоглобинурии, зо­ба Хашимото и др.

Критерии тяжести. Мягкое (нетяжелое) течение: гематокрит >32%; сегментоядерные нейтрофилы > 2000/мкл; тромбоциты > 20 000/мм3; ретикулоциты — 1-2%; костный мозг — умеренное снижение клеточности, индекс созревания нейтрофилов 0,9-3,2, резко снижено количество мегакариоцитов.

Тяжелое течение: количество эритроцитов 0,7-2,5х1012/л, гемоглобин 25-84 г/л, число ретикулоцитов < 1%; сегментоядерные нейтрофилы < 500/мкл; тромбоциты < 20 000/мм3; костный мозг — выраженная гипоплазия или аплазия, индекс созревания нейтрофилов достигает 6,6, мегакариоциты не выявляются.

Патогенез. Патоморфология Г-АА — недостаток стволовых клеток или патология микроокружения. Основными патогенетическими факторами счи­таются:

• поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки
• поражение клеточного   микроокружения   стволовой   клетки   и опосредованное нарушение ее функции
• иммунная депрессия кроветворения и индукция апоптоза стволо­вых клеток
• укорочение жизни эритроцитов
• нарушение метаболизма кроветворных клеток

Клинические проявления. Выраженность симптоматики зависит от степени тяжести и варианта течения анемии. При острой форме симптомы развиваются быстро, и течение заболевания с самого начала тяжелое. У большинства больных начало Г-АА постепенное, неопределенное. Первые признаки заболевания: слабость, повышенная утомляемость, анемический синдром. Пациенты обращаются за медицинской помощью уже при выра­женной панцитопении и развитии геморрагического синдрома. Отмечаются экхимозы, кровоизлияния в слизистые оболочки, петехии, носовые, маточ­ные, десневые кровотечения (геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией).  Возможны  другие  источники  кровотечений — желудочно-кишечный тракт, легкие. Нередко заболевание может осложняться внутрице-ребральными кровоизлияниями, приводящими к летальному исходу. Селе­зенка не увеличена, наличие спленомегалии требует уточнения диагноза. У больных, имеющих нейтропению, часто присоединяются инфекционно-воспалительные осложнения. При тяжелом течении может развиться язвен­но-некротическое поражение слизистой оболочки полости рта.

Параклиническая диагностика. Общий анализ крови — нормохромная, нормоцитарная анемия, нейтропения (число лейкоцитов может быть временно нормальным за счет сохранения популяции лимфоцитов), тромбоцитопения. Ретикулоцитопения вплоть до их отсутствия (арегенераторная анемия). Ускорение СОЭ. Суммируя данные, можно говорить о панцитопении.

Общий анализ мочи — как правило, без изменений.

 Биохимический анализ крови — повышено содержание сывороточного железа, значительно увеличен процент насыщения трансферина железом, железосвязывающая способность сыворотки крови нормальная. При гемоли­зе может незначительно повышаться непрямой билирубин. Фетальный гемо­глобин часто повышен (прогностическим фактором не является).

Стернальная пункция — выраженное уменьшение клеток эритроцитарного, гранулоцитарного рядов, лимфоцитов, значительная редукция мегакариоцитарного ростка. Задержка созревания клеток эритро-, лейко- и тромбо-поэза. Индекс созревания нейтрофилов (в норме составляет 0,6-0,8) повышен до 0,9-3,2 (в тяжелых случаях — до 5-6,6).

Трепанобиопсия подвздошной кости — резкое уменьшение количества костномозговых кроветворных элементов — «опустошение» костного мозга. Почти полное замещение кроветворного мозга жировой тканью. Стандарт­ный критерий апластической анемии — цитоз в биоптате менее 25%.

Эритроидная культура дает плохой рост.

Сканирование костного мозга (с использованием радиоактивных пре­паратов железа): эритропоэтическая функция костного мозга резко снижена.

Дифференциальный диагноз. С иммунными цитопениями. Основан на сохранности и даже гиперплазии костного мозга при цитопениях и хоро­шем эффекте преднизолона и спленэктомии.

С острым лейкозом. Для острого лейкоза характерны боли в костях, увеличение периферических лимфоузлов, селезенки, поражение нервной сис­темы — нейролейкемия. В общем анализе крови присутствуют властные клет­ки, определяется лейкемический провал даже на фоне лейкопении. В стер-нальном пунктате и биоптате костного мозга — высокий процент бластов (бо­лее 30%), сокращение эритропоэтического ростка и количества мегакариоцитов. Указанное выше не характерно для Г-АА.

С пароксизмальной ночной гемоглобинурией при развитии гемоли­тического синдрома. Основан на выявлении признаков гемолиза эритроци­тов, гемосидерина в моче, положительный пробах сахарной и Хема, а также преходящем характере гипоплазии кроветворения при пароксизмальной ноч­ной гемоглобинурии.

Течение. По течению выделяют мягкие и тяжелые формы. Возможны случаи спонтанного выздоровления. В тяжелых случаях — исход летальный.

 Лечение. 1. Гемотрансфузнойная терапия.

1. Эритроцитарная масса.
2. Концентрат тромбоцитов.
3. Концентрат гранулоцитов.

Два последних требуют подбора по системе НLА.

2. Андрогены. Обладают анаболическим эффектом и стимулируют эритропоэз. Эффективность весьма различная, но у ряда больных определенно положительная. Эффект наступает через несколько месяцев или даже лет от начала терапии. Повышение уровня гемоглобина отмечается у 50% больных, нейтрофильных лейкоцитов — у 30%, тромбоцитов — у 25%. Суточные дозы составляют 1-2 мг/кг (иногда 3-4 мг/кг). Назначают тестостерона пропионат 5% р-р по 1 мл 2 раза в день или сустанон-250 1 мл 1 раз в месяц.

Лечение андрогенами проводят лицам мужского пола. При длительном применении возможно развитие гепатита с холестатическим синдромом.

3. Кортикостероиды. Эффективность спорна, но в случаях аутоиммун­ного патогенеза (при наличии антител против клеток крови) вероятна. Су­точная доза преднизолона составляет 1-2 мг/кг массы в сутки, чаще всего -60-120 мг/сут. Если в первые 2 недели лечения отмечается эффект, то лече­ние продолжают с переходом на поддерживающие дозы — 15-20 мг от 4 не­дель до 3-4 мес. Если в ближайшие 2 недели лечения глюкокортикоидами эффекта нет, то его можно отменить.
4. Анаболические гормоны. С одной стороны нивелируют негативные катаболические эффекты кортикостероидов, с другой — стимулируют крове­творение. Назначают неробол по 20 мг/сут или анаполон (оксиметолон) по 200 мг/сут в течение 5-6 мес.
5. Иммуносупрессивная терапия. Включает высокие дозы циклофос-фана или антилимфоцитарного глобулина. Последний вводится в/в капельно по 120-160 мг 1 раз в день в течение 10-15 дней. Сразу после 1-го введения отмечается снижение числа эритроцитов и лейкоцитов, уровня НЬ с тенден­цией к нормализации их содержания к концу лечения.

В настоящее время средством выбора является циклоспорин А.

6. Спленэктомия. Показана при отсутствии эффекта от глюкокортикои-дов и у больных, не имеющих септических осложнений. Эффективность ее составляет до 84%. В день операции необходимо увеличить дозу преднизо­лона в 2-3 раза по сравнению с исходной. Кроме того, для профилактики кровотечения вводят концентрат тромбоцитов (не менее 3-4 доз от одного донора). Противопоказания: выраженный геморрагический синдром; гипо-коагуляция, не обусловленная тромбоцитопенией; значительные изменения функциональных проб печени; пожилой возраст больных. Спленэктомия не показана при быстром и стойком положительном эффекте от других методов лечения.
7. Трансплантация костного мозга. При отборе больных учитываются многие факторы: переливалась ли кровь и ее компоненты, есть ли кровный родственник, идентичный по HLA-системе, оцениваются общее состояние и возраст больных. Это метод выбора в лечении заболевания.

В каждом случае при выборе метода лечения следует учитывать харак­тер этиологии и патогенеза апластической анемии.

При аутоиммунных формах программа лечения выглядит следующим образом:

1. Терапия преднизолоном (1-2 мг/кг веса тела в сутки). Продолжитель­ность -1-2 мес.
2. Спленэктомия.
3. При   недостаточной   эффективности   —   циклоспорин   А.   Пред­принимаются и попытки использования этого препарата с самого начала ле­чения апластической анемии.