Как из гемоглобина образуется билирубин
Билирубин известен большинству пациентов поликлиник только на слух. Да, слышали. И на этом практически ограничиваются знания. Однако это весьма важный и видимо самый распространенный показатель в общем анализе крови. Именно по концентрации билирубина можно судить о состоянии обменных процессов и возможных болезнях некоторых органов.
Анализ крови на билирубин назначается практически при всех неясных ситуациях. Его проводят в ходе регулярных профилактических обследований, во время беременности, для диагностики некоторых заболеваний.
Содержание статьи
- 1 Что такое билирубин
- 1.1 Билирубин в крови
- 1.2 О билирубине простыми словами
- 1.3 Показания для определения билирубина
- 2 Анализ крови на билирубин
- 2.1 Подготовка к анализу
- 2.2 Нормы билирубина взрослых
- 2.3 Билирубин у новорожденных
- 2.4 Билирубин у беременных
- 2.5 Причины отклонения билирубина от нормы
- 2.6 Гемолитические анемии
- 2.7 Болезни печени
- 2.8 Наследственность
- 2.9 Холестаз
- 2.10 Желтуха
- 2.11 Пониженный билирубин
- 3 Чем опасен высокий уровень билирубина
Что такое билирубин
Билирубин, или желчный пигмент – один из компонентов желчи и кровяной плазмы. В чистом виде представляет собой ромбовидные коричневые кристаллы. Это вещество, возникающее в процессе распада отработанных эритроцитов (красных кровяных клеток, содержащих гемоглобин и доставляющих кислород к тканям организма). Выводится с мочой и стулом.
Средний срок жизни эритроцитов – 4 месяца, затем они распадаются в клетках селезенки, печени и костного мозга, высвобождая гемоглобин. Все, кто слышал что-то о билирубине, связывают его именно с печенью, которая является основным органом детоксикации (производит очистку крови). Когда с печенью возникают проблемы, врач сразу же направляет на анализ крови, чтобы выяснить уровень билирубина.
Справочно. Если отвечать на вопрос, что такое билирубин, то можно ответить, что это переработанный, прошедший ряд химических преобразований гемоглобин. За сутки распадаются около 1% старых эритроцитов, высвобождая около 300 мг гемоглобина.
Билирубин в крови
В вопросе, что такое билирубин в крови и его норма, следует различать две фракции пигмента:
- непрямую (свободную, неконьюгированную, несвязанную). Эта форма пигмента является токсичной;
- прямую (связанную, коньюгированную) фракцию, обезвреженную печенью и готовую к выводу из организма.
Суммарное значение обеих фракций дает значение общего билирубина.
Несвязанный билирубин – соединение, только что образованное из гемоглобина. Он токсичен для организма и не выводится почками. Не способный растворяться в воде, он, однако, хорошо растворим в липидах, поэтому может проникать в мембраны клеток и нарушать клеточный метаболизм.
В плазме связывается белком альбумином, а в дальнейшем проходит следующие этапы преобразования:
- альбумино-билирубиновый комплекс переносится током крови к клеткам печени. Здесь билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой, образуется его новая фракция – билирубинглюкуронид, или прямой билирубин. Эта фракция обладает хорошей водорастворимостью, нетоксична и способна выводиться с желчью и мочой из организма;
- в составе желчи пигмент проникает из печени в кишечник и под воздействием кишечной микрофлоры преобразуется в стеркобилиноген. Малое, около 5%, количество стеркобилиногена всасывается в кровь, затем попадает в почки и выводится вместе с мочой. Другая, основная часть, окисляется до стеркобилина и выходит с каловыми массами. Именно стеркобилин придает выделениям характерный цвет.
О билирубине простыми словами
Все сказанное о билирубине выше сложно понять (хотя и возможно), однако простому посетителю поликлиники важно понять несколько основополагающих фактов, чтобы усвоить важность показателя в результатах анализа крови.
- Начнем с эритроцитов, срок жизни которых около 4-х месяцев. Выполнив свои функции эритроциты умирают, распадаясь на составляющие, одной из которых является гемоглобин.
- Гемоглобин не может жить вне эритроцита и тоже распадается. При его распаде и образуется билирубин (тот самый желчный пигмент), который является ядовитым веществом (токсином) и может нарушать работу клеток, попадая в их мембраны.
- Самое опасное, если билирубин образуется в крови. Это же токсин! Значит его следует транспортировать в печень для утилизации. Транспортировкой занимается белок альбумин.
- Все описанные химические реакции необходимы для преобразования исходного билирубина в форму, которая может быть выведена из организма с естественными выделениями.
- Если билирубин плохо выводится, то не справляются с работой органы вывода (почки, желчный пузырь, кишечник, а точнее его микрофлора). Значит есть проблема. Более того, увеличение уровня билирубина приводит к интоксикации организма. Причем в каком органе “рванет” – неизвестно. Как правило страдает самый слабый орган.
Читайте также по теме
Как понизить билирубин в домашних условиях и нужно ли это делатьPowered by Inline Related Posts
Конечно, представленные факты не могут претендовать на точность описания биохимических процессов, но на понятийном уровне обычного человека все достаточно ясно.
Показания для определения билирубина
Уровень билирубина в плазме крови – показатель, с помощью которого можно оценить работу печени и состояние желчных протоков. Исследование на билирубин проводят при:
- комплексных профилактических обследованиях организма, диспансеризации;
- беременности;
- приеме медикаментозных препаратов, способных негативно повлиять на работу печени;
- наличии признаков поражений печени (циррозе, гепатитах): желтухи, слабости организма, зудящих кожных покровов, давлении в печеночной области;
- оценке проходимости желчных протоков;
- определении синдрома Жильбера;
- диагностике болезней, течение которых сопровождается распадом эритроцитов (например, желтухи новорожденных или патологических изменений крови);
- подозрениях на новообразования в печени, поджелудочной железе;
- оценке тяжести отравлений;
- наркозависимости.
Анализ крови на билирубин
Концентрация пигмента определяется с помощью лабораторного биохимического анализа крови. В плазме определяется общий билирубин, его прямая и непрямая фракции. Расшифровка заключается в сопоставлении показателей с нормативными. Забор материала у новорожденных производится из пяточки или венки на голове, у остальных пациентов – из вены локтевого сгиба.
Подготовка к анализу
Сбор материала для анализа осуществляется у взрослых натощак. На маленьких детей это правило не распространяются. За сутки до процедуры исключается жирная пища и алкоголь. На результаты исследования могут повлиять кофеин содержащие напитки, длительные диеты, свертывающие кровь препараты, беременность.
Нормы билирубина взрослых
Уровень билирубина не зависит от пола и возраста пациента. Порядка 80% общего объема занимает непрямая фракция, остальное приходится на прямой билирубин. Значения нормальных показателей могут различаться у лабораторий.
Справочно. Норма общего билирубина 3,4 – 17,1 мкмоль/л, прямого от 0 до 3,4 мкмоль/л.
Уровень билирубина выше нормы называется гипербилирубинемией.
Билирубин у новорожденных
Показатель пигмента у только что родившихся детей всегда завышен. У новорожденных уровень билирубина составляет 50-60 мкмоль/л, а через несколько дней может резко вырасти до 250, у недоношенных детей – до 170 мкмоль/л. Причина кроется в активном распаде эритроцитов, замещении плодного (фетального) гемоглобина взрослым.
В течение месяца происходит снижение концентрации вещества до уровня взрослого.
Если эти показатели превышены, цвет кожи ребенка становится лимонно-желтым.
Диагностируется желтуха. Физиологическая желтуха неопасна для детей. Она вызывается кислородным голоданием, болезнями матери в ходе вынашивания, наличием в материнском молоке большого количества эстрогенов, препятствующих выведению пигмента. Лечат ее специальными лампами.
Опасная форма желтухи – патологическая – может быть обусловлена генетическими, гормональными сбоями, инфекциями, кишечной непроходимостью, кровоизлияниями, печеночной дисфункцией. В этом случае лечат основное заболевание.
Билирубин у беременных
Уровень билирубина может быть немного завышен в процессе вынашивания ребенка. Это явление на ранних сроках объясняется токсикозом, с третьего триместра до конца срока вынашивания – сложностями оттока желчи из-за сдавливания желчных протоков.
Нормальными для беременных считаются показатели прямого пигмента – до 7,9, непрямого – до 19 мкмоль/л;
Причины отклонения билирубина от нормы
Причины повышения билирубина в организме делятся на следующие категории:
- гемолиз, или ускоренный распад эритроцитов;
- сбои в процессе переработки билирубина печенью;
- проблемы с желчным оттоком.
Гемолитические анемии
Болезни, приводящие к усиленному разложению эритроцитов и повышению концентрации непрямого билирубина человека, имеют общий термин – гемолитические анемии. Они бывают врожденными и приобретенными.
Гемолитические анемии врожденного типа возникают из-за генных мутаций, структурных изменений эритроцитов и гемоглобина (анемия Кули, микросфероцитоз и др.).
Читайте также по теме
Как понизить билирубин в домашних условиях и нужно ли это делатьPowered by Inline Related Posts
Приобретенная форма – следствие болезней (например, малярии, излияний крови в органах), операций на сердце, приема некоторых лекарств, сбоев в иммунной системе, переливании резус-несовместимой крови, алкогольных, химических отравлений.
Признаки гемолитических анемий:
- желтуха;
- высокая температура;
- неприятные ощущения в левом подреберье;
- коричневый окрас мочи;
- беспричинная усталость, головокружения, тахикардия.
Болезни печени
Другие факторы повышения билирубина – заболевания печени, из-за чего его обезвреживание и вывод становится невозможным. Это алкогольные, медикаментозные, вирусные гепатиты, рак и цирроз печени, недостаток кровоснабжения, недостаток витамина В12. Симптомы:
- желтуха;
- тяжесть под левыми ребрами из-за увеличения печени;
- ослабленность, вялость организма;
- темный цвет мочи;
- горькая отрыжка, тошнота после еды.
Наследственность
Один из источников печеночной гипербилирубинемии – синдром Жильбера, врожденный недостаток фермента печени глюкуронилтрансферазы, способствующего образованию глукуроновой кислоты. Обострению болезни способствуют стрессы, высокое физическое и умственное напряжение человека, употребление алкоголя. Внешне болезнь проявляется, как и гепатиты, желтухой. При соблюдении здорового образа жизни синдром Жильбера не вызывает беспокойства и не требует лечения.
Холестаз
Холестаз, или желчный застой, сбой в оттоке желчи, вызывается образовавшимися в желчных путях камнями, опухолями, воспалениями, инфекционными повреждениями тканей желчного пузыря и поджелудочной железы, приемом эстрогенных контрацептивов.
Холестаз повышает прямой пигмент. Имеет признаки желтухи, но дополняется другими симптомами:
- печеночные колики;
- сильный зуд кожи;
- обесцвеченный, «белый» кал;
- нарушения пищеварения, метеоризм, запоры, диарея;
- горечь во рту, тошнота, рвота;
- темная моча.
Желтуха
Справочно. Спутник повышения общего билирубина у человека – желтуха, прокрашивание кожи, глазных белков и слизистых в желтый цвет, обусловленное избытком в тканях и крови пигмента. Не следует путать ее с псевдожелтухой, причина которой – накопление в кожном покрове каротина из-за обильного употребления моркови, тыквы и других, богатых каротином продуктов, а также ряда лекарств.
В зависимости от причин повышенной концентрации пигмента желтухи относят к одной из трех категорий:
- гемолитические (надпеченочные), источник которых – ускоренный распад красных кровяных клеток и чрезмерное образование свободного пигмента;
- паренхиматозные (печеночные), возникающие из-за повреждения печеночных клеток и неспособности печени секретировать связанный билирубин в желчь;
- механические (подпеченочные), вызванные проблемами желчного оттока.
Пониженный билирубин
Снижение уровня пигмента у человека относительно нормы наблюдается не часто.
Спровоцировать такое состояние может вынашивание ребенка, ишемия, а также прием некоторых препаратов, например, аскорбиновой кислоты.
Чем опасен высокий уровень билирубина
Гипербилирубинемия – серьезная угроза здоровью. Она ведет к интоксикации организма из-за проникновения вещества в клетки и гибели последних. Особенно страдают структуры центральной нервной системы и дыхательные пути. Поражение тканей головного мозга (энцефалопатия) ведет к расстройству памяти, безынициативности, депрессивным состояниям, болям, шумам в голове, путанному сознанию, проблемам с произношением, физической слабости, а в особо тяжелых случаях – к потере сознания, коме.
Важно. Токсическое поражение организма пигментом не лучшим образом сказывается на внешнем виде и самочувствии пострадавшего: кожные покровы, слизистые приобретают отчетливый желтый цвет и постоянно чешутся. Больной испытывает общее недомогание, проблемы с пищеварением, а в случаях печеночной гипербилирубинемии – давящие ощущения в правом подреберье, горький вкус во рту, изжогу и рвотный рефлекс.
Особо опасна повышенная концентрация вещества в крови новорожденного ребенка. Если вовремя не выявить и не устранить ее причину, ребенок может отстать в развитии, приобрести психические расстройства, глухоту, слепоту, параличи.
Бить тревогу нужно при наличии у младенца таких симптомов как:
- неестественно долгий сон;
- апатичное, слабое сосание груди;
- разрастание селезенки и печени;
- судороги, конвульсии;
- беспокойное поведение;
- низкое давление.
Справочно. Гипербилирубинемию излечивают, выясняя ее причины и устраняя фоновое заболевание. Доброкачественный, наследственный вид патологии не корректируется медикаментозно, а требует соблюдения больным правил пищевого поведения и ограничения физических и эмоциональных стрессов. В других случаях целенаправленное лечение основной причины повышенного пигмента сопровождается снятием токсикоза и облегчением кожного зуда.
[40-120]
Билирубин и его фракции (общий, прямой, непрямой)
380 руб.
Анализ, в ходе которого определяется содержание в крови желчных пигментов и их фракций. Они являются метаболитами распада гемоглобина, и их уровень повышается при усиленном разрушении эритроцитов, нарушении функции печени и желчевыводящих путей.
Результаты исследований выдаются с бесплатным комментарием врача.
Метод исследования
Колориметрический фотометрический метод.
Единицы измерения
Мкмоль/л (микромоль на литр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную, капиллярную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
- Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Билирубин – желтый пигмент, который является компонентом желчи и образуется в селезенке и костном мозге при распаде эритроцитов. В норме эритроциты разрушаются через 110-120 дней после выхода из костного мозга. При этом из погибших клеток высвобождается металлопротеин гемоглобин, состоящий из железосодержащей части – гема и белкового компонента – глобина. От гема отщепляется железо, которое повторно используется в качестве необходимого компонента ферментов и других белковых структур, а гемовые белки превращаются в билирубин. Непрямой (неконъюгированный) билирубин с помощью альбуминов доставляется кровью в печень, где благодаря ферменту глюкуронилтрансферазе соединяется с глюкуроновой кислотой и образует прямой (конъюгированный) билирубин. Процесс превращения водонерастворимого билирубина в водорастворимый называется конъюгацией. Связанная фракция пигмента практически не поступает в кровь и в норме экскретируется с желчью. Билирубин в просвете кишечника под действием бактерий кишечника метаболизируется и выводится с калом, придавая ему темную окраску.
Прямой билирубин назван так в связи с методикой лабораторного исследования. Данный водорастворимый пигмент непосредственно взаимодействует с реактивами (диазореактивом Эрлиха), добавленными в пробу крови. Неконъюгированный (непрямой, свободный) билирубин нерастворим в воде, и для его определения необходимы дополнительные реактивы.
В норме за сутки в человеческом организме вырабатывается 250-350 мг билирубина. Выработка более 30-35 мкмоль/л проявляется желтушностью кожных покровов и склер. По механизму развития желтухи и преобладанию фракций билирубина в крови выделяют надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) или подпеченочную (механическую, обтурационную) желтуху.
При повышенном разрушении эритроцитов (гемолизе) или нарушенном захвате печенью желчного пигмента увеличивается содержание билирубина за счет неконъюгированной фракции без повышения уровня связанного пигмента (надпеченочная желтуха). Данная клиническая ситуация наблюдается при некоторых врождённых состояниях, связанных с нарушением конъюгации билирубина, например при синдроме Жильбера.
При наличии преграды на пути выхода желчи в двенадцатиперстную кишку или нарушениях желчевыделения в крови повышается прямой билирубин, что нередко является признаком обтурационной (механической) желтухи. При обструкции желчевыводящих путей прямой билирубин попадает в кровь, а затем и в мочу. Он является единственной фракцией билирубина, способной выделяться почками и окрашивать мочу в темный цвет.
Увеличение билирубина за счет прямой и непрямой фракции указывает на заболевание печени с нарушением захвата и выделения желчных пигментов.
Повышение непрямого билирубина нередко наблюдается у новорождённых в первые 3 дня жизни. Физиологическая желтуха связана с повышенным распадом эритроцитов с фетальным гемоглобином и недостаточной зрелостью ферментных систем печени. При затянувшейся желтухе у новорождённых необходимо исключать гемолитическую болезнь и врождённую патологию печени и желчевыводящих путей. При конфликте групп крови матери и ребенка возникает повышенный распад эритроцитов малыша, что приводит к повышению непрямого билирубина. Неконъюгированный билирубин обладает токсическим действием на клетки нервной системы и может привести к повреждению головного мозга новорождённого. Гемолитическая болезнь новорождённых требует немедленного лечения.
У 1 из 10 тысяч младенцев выявляется атрезия желчевыводящих путей. Данная угрожающая жизни ребенка патология сопровождается повышением билирубина за счет прямой фракции и требует срочного хирургического вмешательства и в некоторых случаях трансплантации печени. У новорождённых также существует вероятность наличия гепатита с повышением как прямого, так и непрямого билирубина.
Изменения уровня фракций билирубина в крови с учетом клинической картины позволяют оценить возможные причины желтухи и определиться с дальнейшей тактикой обследования и лечения.
Для чего используется исследование?
- Для дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся желтушностью кожных покровов и склер.
- Для оценки степени гипербилирубинемии.
- Для дифференциальной диагностики желтух новорождённых и выявления риска развития билирубиновой энцефалопатии.
- Для диагностики гемолитической анемии.
- Для исследования функционального состояния печени.
- Для диагностики нарушений оттока желчи.
- Для наблюдения за пациентом, принимающим препараты с гепатотоксическими и/или гемолитическими свойствами.
- Для динамического наблюдения за пациентами с гемолитической анемией или патологией печени и желчевыводящих путей.
Когда назначается анализ?
- При клинических признаках патологии печени и желчевыводящих путей (желтуха, потемнение мочи, обесцвечивание стула, зуд кожных покровов, тяжесть и боли в правом подреберье).
- При обследовании новорождённых с выраженной и затянувшейся желтухой.
- При подозрении на гемолитическую анемию.
- При обследовании пациентов, регулярно употребляющих алкоголь.
- При использовании лекарственных препаратов с вероятным гепатотоксическим и/или гемолитическим побочным действием.
- При инфицировании вирусами гепатитов.
- При наличии хронических заболеваний печени (цирроз, гепатит, холецистит, желчнокаменная болезнь).
- При комплексном профилактическом обследовании пациента.
Что означают результаты?
Референсные значения
- Общий билирубин
Возраст | Референсные значения |
Меньше 2 дней | 58 – 197 мкмоль/л |
2-6 дней | 26 – 205 мкмоль/л |
6-30 дней | 5 – 21 мкмоль/л |
Больше месяца | 5 – 21 мкмоль/л |
- Прямой билирубин: 0 – 5 мкмоль/л.
- Непрямой билирубин – расчетный показатель.
Причины повышения уровня общего билирубина
1. Преимущественно за счет непрямого билирубина (непрямая гипербилирубинемия, связанная с избыточным гемолизом или нарушением захвата и связывания свободного билирубина печенью)
- Аутоиммунный гемолиз.
- Гемолитическая анемия.
- Пернициозная анемия.
- Серповидно-клеточная анемия.
- Врождённый микросфероцитоз.
- Талассемия.
- Эмбриональный тип кроветворения.
- Синдром Жильбера.
- Синдром Криглера – Найяра.
- Постгемотрансфузионная реакция.
- Переливание несовместимых групп крови.
- Малярия.
- Инфаркт миокарда.
- Сепсис.
- Геморрагический инфаркт легкого.
- Кровоизлияние в ткани.
2. Преимущественно за счет прямого билирубина (прямая гипербилирубинемия, связанная с билиарной обструкцией или нарушением выделения связанного билирубина печенью)
- Холедохолитиаз.
- Желчнокаменная болезнь.
- Вирусный гепатит.
- Склерозирующий холангит.
- Билиарный цирроз печени.
- Рак головки поджелудочной железы.
- Синдром Дабина – Джонсона.
- Синдром Ротора.
- Атрезия желчевыводящих путей.
- Алкогольная болезнь печени.
- Беременность.
3. За счет прямого и непрямого билирубина (паренхиматозная желтуха с нарушением захвата билирубина и выделения желчи)
- Вирусный гепатит.
- Алкогольная болезнь печени.
- Цирроз.
- Инфекционный мононуклеоз.
- Токсический гепатит.
- Эхинококкоз печени.
- Абсцессы печени.
- Метастазы или массивные опухоли печени.
Что может влиять на результат?
- Внутривенное введение контрастного препарата за 24 часа до исследования искажает результат.
- Длительное голодание, интенсивные физические нагрузки способствуют повышению уровня билирубина.
- Никотиновая кислота и атазанавир увеличивают содержание непрямого билирубина.
- Лекарственные препараты, повышающие уровень общего билирубина: аллопуринол, анаболические стероиды, противомалярийные препараты, аскорбиновая кислота, азатиоприн, хлорпропамид, холинергические препараты, кодеин, декстран, диуретики, эпинефрин, изопротеренол, леводопа, ингибиторы моноаминооксигеназы, меперидин, метилдопа, метотрексат, морфин, пероральные контрацептивы, феназопиридин, фенотиазиды, хинидин, рифампин, стрептомицин, теофиллин, тирозин, витамин А.
- Лекарственные препараты, снижающие общий билирубин: амикацин, барбитураты, вальпроевая кислота, кофеин, хлорин, цитрат, кортикостероиды, этанол, пенициллин, протеин, противосудорожные, салицилаты, сульфаниламиды, урсодиол, мочевина.
Важные замечания
- Непрямой билирубин обладает нейротоксическим действием у детей в первые 2-4 недели жизни. У детей старших возрастных групп и взрослых гематоэнцефалический барьер обеспечивает достаточную защиту от неконъюгированого билирубина.
- Любое повышение билирубина требует уточнения его причины и обследования пациента.
- Степень повышения билирубина не всегда зависит от тяжести патологического процесса.
Также рекомендуется
- Лабораторное обследование печени
- Лабораторное обследование поджелудочной железы
- Лабораторная диагностика анемий
- Лабораторная диагностика гепатита – биохимические маркеры
- Вирусные гепатиты. Первичная диагностика
- anti-HAV, IgM
- HBsAg
- anti-HCV, антитела
- Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)
- Общий анализ мочи с микроскопией осадка
- Копрограмма
- Гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ)
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ)
- Амилаза общая в сыворотке
- Липаза
- Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) общая
- Фосфатаза щелочная общая
- Холестерол общий
- Альбумин в сыворотке
- Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
- Антитела к антигенам аутоиммунных заболеваний печени (антитела к микросомам печени-почек 1 типа (LKM-1), пируват-декарбоксилазному комплексу митохондрий (PDC/М2), цитозольному антигену (LC-1) и растворимому антигену печени (SLA/LP))
- Наследственная гипербилирубинемия. Синдром Жильбера
- УДФ-глюкуронозил трансфераза 1A1 (UGT1A1). Выявление мутации (TA)6/7 (регуляторная область гена)
- Группа крови ABO
- Аллоиммунные антиэритроцитарные антитела (в том числе антирезусные), титр
Кто назначает исследование?
Терапевт, гастроэнтеролог, гепатолог, гематолог, педиатр, хирург, врач общей практики.
Литература
- Назаренко Г. И., Кишкун А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. – М.: Медицина, 2000. – 157-161.
- Fischbach F.T., Dunning M.B. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 8th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 1344 p.
- Wilson D. McGraw-Hill Manual of Laboratory and Diagnostic Tests 1st Ed. Normal, Illinois, 2007: 666 p.