Какая норма такролимуса в крови

Какая норма такролимуса в крови thumbnail

Исследование, направленное на определение концентрации лекарственного иммуносупрессивного препарата такролимуса в крови.

Синонимы русские

Такролимус; Такролимус-Тева; Адваграф; Програф; Протопик; Такропик; Такросел.

Синонимы английские

Tacrolimus; FK-506; Fujimycin;Tacrolimus-Teva; Advagraf; Prograf; Protopic; Tacropic; Tacrosel.

Метод исследования

Поляризационный флуороиммуноанализ (ПФИА).

Единицы измерения

нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 5-6 часов перед исследованием.
  • Исследование проводится по назначению врача через 12 часов после последнего приема препарата.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Такролимус (FK506) – это иммуносупрессивный лекарственный препарат, относящийся к группе макролидов. При воздействии на иммунную систему он оказывает блокирующее действие на активацию Т-клеточного звена иммунитета, снижая пролиферацию и функционирование Т-лимфоцитов. Отмечается также торможение процесса транскрипции генов, снижение зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток и снижение продукции цитокинов: интерлейкина-2 и 3, интерферона гамма.

Данный препарат применяется в основном в целях иммуносупрессии после трансплантации печени, почек, сердца и других органов для предупреждения реакции отторжения трансплантата. Такролимус может быть использован в качестве альтернативного лечения циклоспорином при его неэффективности, развитии серьезных побочных эффектов и отторжения трансплантата. Также в отличие от циклоспорина, такролимус является более активным препаратом в наименьших терапевтических дозах. Однако его использование может приводить к развитию некоторых осложнений. К ним относятся нефротоксичность, нейротоксичность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. При лечении такролимусом развитие его токсичных эффектов, а в последствии отказ от применения связаны с несколькими причинами. Это узкий диапазон доз, возможность перорального и внутривенного способов введения препарата, различие параметров фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов. Также отсутствует четкая взаимосвязь между применяемой дозой препарата и его количеством в циркулируемой крови, что приводит к затруднениям в лечении такролимусом.

В связи с этим для получения наибольшего иммуносупрессивного эффекта при лечении и для снижения числа осложнений всем пациентам, принимающим такролимус, необходимо проводить рутинный лекарственный мониторинг. Он заключается в периодическом определении уровня препарата в крови пациентов в целях подбора индивидуальной терапевтической дозы.

Концентрация такролимуса определяется в крови пациентов после проведения трансплантации органов. Время первого и интервал последующих измерений определяется лечащим врачом и индивидуален для каждого пациента. Известно, что среднее время полувыведения препарата, а следовательно, спад его концентрации в циркулирующей крови, составляет 10-12 часов. Единый терапевтический диапазон такролимуса, определяемый в крови, не установлен. Это связано с видом трансплантируемого органа, особенностью клинического течения после трансплантации, периода после трансплантации, чувствительностью пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим, с индивидуальными характеристиками пациентов, сопутствующей патологией, возрастом, расой. Кроме того, метаболизм препарата связан с особенностью процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, состоянием печени и желчного пузыря, приемом пищи. Известно, что у пациентов после трансплантации печени и при холестазе отмечаются завышенные концентрации такролимуса в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.

Существует несколько методов определения концентрации такролимуса: метод твердофазного иммуноферментного анализа, метод хемилюминесцентного иммуноанализа, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрия. Каждый метод имеет свои особенности, преимущества и недостатки, разницу в единицах измерения концентраций такролимуса. Тест-системы различных производителей различаются по параметрам диагностической чувствительности и специфичности.

Поэтому рекомендуется проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации.

Для чего используется исследование?

  • Для определения концентрации такролимуса в крови;
  • Для подбора индивидуальной дозы препарата и ее коррекции;
  • Для мониторинга концентрации такролимуса в крови после проведения трансплантации;
  • Для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы.

Когда назначается исследование?

  • При назначении такролимуса или его аналогов после проведения трансплантации органа;
  • При необходимости определения концентрации препарата и мониторинга ее колебаний в крови после трансплантации;
  • При недостаточной эффективности применяемого препарата и решении вопроса о коррекции дозы;
  • При изменении дозировки и лекарственной формы препарата;
  • При подозрении на несоблюдение пациентом режима приема препарата;
  • При подозрении на передозировку препаратом;
  • При появлении симптомов интоксикации и побочных эффектов на фоне приема такролимуса. 

Что означают результаты?

Референсные значения: терапевтический диапазон индивидуален и определяется лечащим врачом. Порог токсичности: значения выше 20 нг/мл связаны с повышением риска побочных эффектов.

Результаты исследования оцениваются лечащим врачом с учетом особенностей проведенной трансплантации, клинического течения после трансплантации, дозы такролимуса, режима его приема, возраста пациента, сопутствующих патологий и индивидуальной переносимости препарата, чувствительности пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим.

Что может влиять на результат?

  • После трансплантации печени, при заболеваниях печени, при холестазе может отмечаться увеличение концентрации такролимуса и его метаболитов в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.
  • Время и интервалы измерений концентраций препарата, особенности течения периода после трансплантации и клиническое состояние пациента.



Важные замечания

Очень важно проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и с применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации, результаты других лабораторных и инструментальных исследований.

Кто назначает исследование?

Хирург, трансплантолог, нефролог, уролог, гепатолог, кардиолог, гастроэнтеролог, терапевт.

Литература

  • Urbanowicz T, Straburzyńska-Migaj E, Klotzka A, Baszyńska-Wachowiak H, Misterski M, Grajek S, Jemielity M. Induction therapy, tacrolimus plasma concentration, and duration if intensive care unit stay are risk factors for peripheral leucopenia following heart transplantation / Ann Transplant. 2014 Oct 2;19:494-8.
  • Wang CY, Xu X, Li MC, Li Q, Ji SG. Analysis of tacrolimus blood concentrations in renal transplant patients / Genet Mol Res. 2015 Apr 22;14(2):3791-7.

Источник

Метод определения

Хемилюминесцентный иммуноанализ (Architect i2000, Abbott). 

Метод ориентирован на достижение уровня чувствительности ≤1,5 нг/мл, предел чувствительности, определенный на основе 2 стандартных отклонений разброса нулевого калибратора, составляет около 0,3 нг/мл, функциональная чувствительность метода (уровень, на котором коэффициент вариации в репликах измерений не превышает 20%) 2,0 нг/мл.

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Такролимус – международное наименование иммуносупрессивного препарата из группы природных макролидов. Открыт в 1987 г. в Японии. Этот препарат используют по назначению врача для предупреждения отторжения трансплантата после пересадки органов. Он входит в официальный перечень жизненно необходимых и важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

По механизмам действия на клетки иммунной системы такролимус сходен с циклоспорином (см. тест №274), но более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, побочные эффекты легче, лучше поддаются купированию. Основной клинический эффект такролимуса связан с мощным избирательным действием, направленным против Т-лимфоцитов, которые участвуют в отторжении трансплантата. Под воздействием такролимуса происходит блокада активации Т-лимфоцитов, торможение Т-клеточной пролиферации и функций Т-клеток, в результате чего уменьшается угроза отторжения трансплантата. Несмотря на то, что такролимус, по сравнению с циклоспорином, имеет лучшие терапевтические характеристики, его применение всё же связано с вероятностью появления токсических эффектов, преимущественно нефротоксичности, а также – нейротоксичности, артериальной гипертензии, бессонницы, тошноты. Поэтому при назначении нужен индивидуальный подбор дозировки и контроль уровня такролимуса в крови. 

Фрмакокинетика такролимуса

Оптимальные дозировки препарата зависят от способа применения. Такролимус применяют внутривенно или перорально. Характеристики всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта при пероральном приёме и его кинетика могут различаться у разных пациентов, а также изменяться у одного и того же человека. Пик концентрации отмечается в период от 0,5 до 4 часов после приёма. Период полувыведения препарата из крови (преимущественно путем метаболизма в печени и тонком кишечнике) составляет в среднем 8-12 часов, но может варьировать от 4 до 41 часа. 

Лабораторный мониторинг такролимуса 

Показано, что цельная кровь является наиболее адекватным материалом для контроля уровня такролимуса. Но не существует твердо установленных терапевтических рамок (диапазона) желательной концентрации такролимуса в цельной крови. Особенности клинического состояния, индивидуальные различия в чувствительности к иммуносупрессивному и нефротоксическому эффектам такролимуса, сочетание с другими иммуносупрессорами, тип трансплантата, период после трансплантации и ряд других факторов вносят существенный вклад в индивидуальные различия оптимального уровня такролимуса в крови. В связи с этим, концентрацию такролимуса не следует использовать как единственный показатель для внесения изменений в режим терапии. Перед принятием решений об изменении дозы препарата обязательно оценивают клиническое состояние пациента.

Концентрация такролимуса в пробе, измеренная с использованием тест-систем разных производителей, может варьировать вследствие различия методов и разной специфичности реагентов. Метаболиты такролимуса проявляют кросс-реактивность разной степени в методах иммуноанализа. Обычно, у большинства пациентов, метаболиты присутствуют в крови в незначительной концентрации. Исключением, однако, являются пациенты с трансплантатом печени и гипербилирубинемией, у которых может отмечаться сдвиг результата в сторону повышения при исследовании методами иммуноанализа вследствие нарушения выведения метаболитов такролимуса и аккумуляции их в крови.

Поскольку терапевтические рамки (диапазон) могут в определенной степени варьировать в зависимости от используемого метода измерения концентрации такролимуса, их следует отдельно отрабатывать для каждого метода. Значения, получаемые с применением разных методов исследования, не следует использовать как взаимозаменяемые (нельзя использовать коэффициенты пересчёта!) вследствие различия методов и их разной кросс-реактивности с метаболитами. 

Важно! Каждому пациенту рекомендуется для  лабораторного мониторинга уровня такролимуса в крови проводить исследования в динамике в одной лаборатории.

Несмотря на то, что терапевтические рамки (диапазон) такролимуса твёрдо не установлены, есть общее согласие специалистов, что целевыми значениями для ранних этапов после трансплантации при измерении концентрации препарата на спаде через 12 часов после приёма являются концентрации в диапазоне 5-20 нг/мл. Более высокие концентрации связаны с повышением опасности возникновения побочных эффектов. Концентрации, измеренные на спаде через 24 часа после приёма, на 33%-50% ниже, чем соответствующие уровни на спаде через 12 часов после приёма.

Пределы определения: 1,5 нг/мл-60,0 нг/мл

Литература

  1. Клим Ф. Такролимус при трансплантации почки. Нефрология. – 2007. – №4.- c.18-27;
  2. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostic (Ed. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E. 5th ed., Elsiever, 2012, p.2238);
  3. Материалы фирмы – производителя реагентов.

Источник

Отравление такролимусом (FK-506) и его побочные эффекты

Такролимус (FK-506) — это макролидный иммуносупрессор, применяемый в трансплантационной хирургии. Его клинические испытания в США при пересадке печени человеку начаты в феврале 1989 г.. В настоящее время он исследуется в США, Европе и Японии как средство, предупреждающее отторжение трансплантатов. При слишком высокой концентрации такролимуса в плазме могут наблюдаться почечная дисфункция и нейротоксичность.

а) Структура и классификация. Такролимус относится к группе макролидных соединений, включающей также эритромицин, спирамицин и рапамицин.

б) Применение. Такролимус — это иммуносупрессор, применяемый для профилактики отторжения пересаженных органов. Он также продемонстрировал свою эффективность при таких аутоиммунных заболеваниях, как индуцированный циклоспорином гемолитико-уремический синдром, тяжелый упорный псориаз, рефрактерный увеит, включая синдром Бехчета и сахарный диабет типа I.

в) Источник. Такролимус — это макролидное соединение, продуцируемое Streptomyces tsukubaensis.

г) Терапевтическая доза. При пересадках органов у человека такролимус применяли в качестве одного из главных иммуносупрессоров, однократно вводя его внутривенно в дозе 0,15 мг/кг за 1—2 ч в первый день после операции, а затем 0,075 мг/кг внутривенно через каждые 12 ч на второй и третий дни.

Другая схема введения предусматривает вливание 0,05 мг/кг в течение каждых 12 ч в первые 3 дня, а затем введение 0,15 мг/кг перорально через каждые 12 ч. Дозы 2—24 мг/сут необходимы для поддержания минимальной терапевтической концентрации в плазме (0,5— 2,0 нг/мл).

Пероральная терапия начинается на четвертый день с дозы 0,15 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от минимального плазменного уровня средства. При введении поддерживающих доз такролимуса 0,2—0,4 мг/кг в сутки в качестве главного средства иммуносупрессивной терапии наблюдались хорошие работа сердечных аллотрансплантатов и качество жизни реципиентов взрослого и детского возраста.

Неврологические побочные эффекты такролимуса

д) Токсикокинетика такролимуса:

Всасывание. При пероральном введении такролимус всасывается плохо. Пероральная доза 0,15 мг/кг дает пиковую плазменную концентрацию 0,4—3,7 нг/мл через 0,5—4 ч. При пероральной дозе 0,15 мг/кг в сутки минимальный уровень такролимуса колеблется от 0,1 до 5 нг/мл. Средняя биодоступность составляет 25 %. После внутривенного введения 0,15 мг/кг за 2 ч пиковые плазменные уровни достигают 10—24 нг/мл. Желательно, чтобы они оставались в пределах 0,5—1,5 нг/мл.

Распределение. Средний кажущийся объем распределения близок к 19 л/ кг, что говорит о широком распределении такролимуса по тканям. В эритроцитах он концентрируется, поэтому его уровень в цельной крови выше, чем в плазме (отношение концентраций 11:50). Главным циркулирующим белком, связывающим такролимус, является а1-кислый гликопротеин.

Выведение. Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 3,5 до 40,5 ч. Менее 1 % внутривенной и пероральной доз такролимуса выводится мочой. Вещество перед экскрецией полностью метаболизируется. Такролимус, как и циклоспорин, разрушается главным образом цитохромной системой P450IIIA в печени. Общий клиренс варьирует от 7 до 103 мл/мин на 1 кг, а почечный составляет менее 1 мл/мин.

е) Взаимодействие лекарственных средств с такролимусом. Повышение концентрации такролимуса наблюдалось при использовании таких ингибиторов печеночного метаболизма, как кетоконазол, флуконазол, эритромицин, дилтиазем и циметидин.

Циклоспорин. Когда такролимус включают в схему циклоспориновой терапии, период полужизни перорально принимаемого циклоспорина может увеличиваться. Эти два средства обладают синергическим нефротоксическим действием.

Метилпреднизолон. Метилпреднизолон индуцирует у некоторых пациентов повышение плазменной концентрации такролимуса. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Эритромицин, флуконазол, клотримазол и даназол могут повышать плазменный уровень такролимуса. Применение ингибиторов печеночного метаболизма требует снижения его дозы и внимательного мониторинга концентраций в крови.

ж) Механизм действия. Такролимус подавляет клеточный и гуморальный иммунитет. Исследования in vivo показали, что он является более модным, чем циклоспорин, ингибитором пролиферации лимфоцитов: для достижения эквивалентной супрессии циклоспорина требуется 24 мг/кг, а такролимуса — всего 3 мг/кг.

В отличие от циклоспорина такролимус не снижает активности пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы и опосредованного фосфатом высвобождения кальция из митохондрий. In vitro он подавляет иммунный ответ, препятствуя синтезу интерлейкина-2 и других лимфокинов. Он предупреждает активацию Т-лимфоцитов антигенными или митогенными стимулами.

Такролимус может облегчить индуцированную циклоспорином гипертензию, возможно, за счет снижения сопротивления периферических сосудов. В одной из групп пациентов с печеночными трансплантатами наблюдалось существенное снижение общей частоты инфекций при использовании такролимуса по сравнению со сходной группой, получавшей циклоспорин.

Тем не менее 23 из 110 наблюдавшихся реципиентов печеночных трансплантатов заразились цитомегаловирусом. Инфекция остается одной из главных причин смерти таких больных. У реципиентов печеночных трансплантатов внутривенное вливание такролимуса не вызывает острых гемодинамических расстройств и аритмий.

Такролимус

з) Клиническая картина отравления такролимусом:

Регулярное применение. Большинство нежелательных эффектов применения такролимуса связано с его внутривенным введением; при пероральном приеме симптоматика слабая.

У людей к основным признакам интоксикации такролимусом относятся (в порядке убывания частоты) бессонница, тремор, головная боль, ощущение покалывания, мышечные боли, зуд, повышенная утомляемость, повышенная чувствительность глаз к свету и желудочно-кишечные расстройства. Эти симптомы обычно проходят при переходе от внутривенной терапии к пероральной. В последнем случае они наблюдаются гораздо реже.

Когда такролимус вводят внутривенно по неотложным показаниям (например, при отторжении печеночных трансплантатов несмотря на традиционные послеоперационные назначения), его обычно вливают одновременно с циклоспорином. В этих случаях чаще наблюдаются головная боль, тошнота и гипертензия, чем при плановом лечении. Возможны также приливы, зуд, тремор, анорексия, одышка, спазмы в животе, ночная потливость, светобоязнь и помутнение зрения.

Частота и тяжесть этих симптомов снижаются при исключении циклоспорина и переходе на пероральный прием такролимуса. У детей и взрослых отмечена также гипертрофическая кардиомиопатия.

Основные отрицательные эффекты такролимуса: нефротоксичность (часто она служит ограничивающим дозу фактором), инфекционные осложнения, например заражение вирусом Эпштейна—Барр, нейротоксичность и диабет — сходны с наблюдаемыми при циклоспориновой терапии. Послепересадочные нарушения пролиферации лимфоцитов отмечены у пациентов с печеночными трансплантатами, получавшими как один такролимус, так и такролимус в сочетании с другими иммуносупрессорами.

Большинство лимфопролиферативных расстройств приходится на первый год после пересадки.

Крупноклеточная злокачественная лимфома, развившаяся при минимальных плазменных концентрациях такролимуса 0,4—1 нг/мл, регрессировала при снижении дозы до уровня, позволяющего поддерживать минимальную концентрацию в пределах 0,1—0,25 нг/мл. Токсичные уровни такролимуса в крови (4,4, 5,2 и 2,1 нг/мл) отмечались у трех из четырех детей, пострадавших от инфаркта головного мозга в результате применения этого средства после пересадки органов.

Передозировка такролимуса. Серьезной опасностью остается передозировка, ведущая к глубокой иммуносупрессии и тяжелым инфекциям, которые часто способствуют летальному исходу. Еще в начале применения такролимуса было отмечено, что по сравнению с циклоспорином он реже вызывает гипертензию и гиперхолестеринемию, требует меньшего применения стероидов, почти не приводит к гирсутизму и гиперплазии десен и обеспечивает лучшее качество жизни реципиентам трансплантатов.

Прием внутрь до 375 мг такролимуса в серии исследований с участием четырех пациентов сопровождался минимальными симптомами интоксикации.

Неврологические осложнения при его использовании, по-видимому, коррелируют с уровнем лекарства в крови. Чаще всего наблюдается легкий тремор, но характерен и акинетический мутизм. Инфаркт головного мозга у пациентов, получающих такролимус после пересадки органов, может проявляться в головных болях и эпилептических припадках, реже только в припадках или во внезапном развитии возбуждения и спутанности сознания.

и) Лабораторные данные отравления такролимусом:

Аналитические методы. Плазменные уровни такролимуса определяют иммуно-ферментным анализом с использованием мышиных моноклональных антител к этому веществу (фирма Fujisawa Pharmaceuticals, Осака, Япония). Чувствительность метода составляет 0,1 нг/мл. Им измеряется концентрация как такролимуса, так и его метаболитов. Иммуноферментный твердофазный анализ призван свести к минимуму перекрестную чувствительность. Известен также метод анализа цельной крови с пределом чувствительности 3,3 нг/мл.

Уровни в крови. Считается, что мониторинг цельной крови на такролимус предпочтительнее мониторинга его уровня в плазме, поскольку вещество быстро проникает в эритроциты. Его высокие концентрации в крови могут коррелировать с нефротоксичностью. Уровни такролимуса выше 3 нг/мл сочетались с нейротоксическими эффектами. Его концентрации считали токсичными у трех из четырех пациентов с инфарктом головного мозга после пересадки органов.

Аномалии. Такролимус является нефротоксином; циклоспорин также способен нарушать работу почек.

Вспомогательные исследования. При такролимусовой терапии возможна гиперкалиемия, которая обычно сочетается с пониженными или едва достигающими нормы уровнями ренина и альдостерона (гипоренинемический гипоальдостеронизм). При этом иногда наблюдается повышенный сывороточный уровень креатинина. Отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе. Сывороточная концентрация мочевой кислоты обычно повышена.

Как и циклоспорин, такролимус индуцирует существенное понижение общего уровня холестерина в сыворотке. Возможно зависимое от дозы повышение сывороточной концентрации креатинина. Для выявления очагов инфаркта головного мозга применимы методы компьютерного томографического сканирования и магнитно-резонансной визуализации.

к) Лечение отравления такролимусом:

Стабилизация состояния. К требующим лечения токсическим эффектам такролимуса относятся нарушения почечной функции и метаболизма глюкозы, нейротоксичность и повышение чувствительности к инфекции и злокачественному перерождению. Признаки интоксикации обычно ослабевают при снижении дозы лекарства. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.

Усиление выведения. Поскольку такролимус хорошо растворим в липидах и обладает большим кажущимся объемом распределения, диализом его, скорее всего, не удалить. Данных о пользе полного промывания кишечника или применения слабительных средств после случайной передозировки такролимуса нет.

Антидоты. Антидоты для передозировки такролимуса не известны.

Поддерживающая терапия. Гиперкалиемия поддается лечению флудрокортизоном.

– Также рекомендуем “Отравление муромонабом-CD3 (Orthoclone OKT3) и его побочные эффекты”

Оглавление темы “Отравление – токсикология”:

  1. Отравление иммуностимуляторами и иммуномодуляторами
  2. Отравление такролимусом (FK-506) и его побочные эффекты
  3. Отравление муромонабом-CD3 (Orthoclone OKT3) и его побочные эффекты
  4. Клиника отравления муромонабом-CD3 (Orthoclone OKT3)
  5. Лечение отравления муромонабом-CD3 (Orthoclone OKT3)
  6. Отравление внутривенным иммуноглобулином и его побочные эффекты
  7. Химические вещества вызывающие аутоиммунные заболевания
  8. Лекарства и химия подавляющая иммунитет
  9. Аллергия, астма на лекарства и химические вещества
  10. Отравление силиконовыми имплантами груди и адъювантная болезнь

Источник