Клинические критерии диагноза анемии

Средняя продолжительность жизни людей в мире составляет в настоящее время 64 года, меняясь в зависимости от социального статуса и развития медицинской помощи государств от 56 лет в отдельных африканских и азиатских странах до, например, 80 лет в Японии. В соответствии с международной классификацией геронтогенеза приняты следующие возрастные категории: пожилой возраст у мужчин— 60—74 года, у женщин — 55—74 года, старческий — 75—90 лет, долгожители — старше 90 лет. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основной задачей у пожилой категории населения (старше 55 у женщин и 60 лет у мужчин) считают сохранение здоровья и повышение качества жизни [1].

Заболеваемость в пожилом и старческом возрасте характеризуется полиморбидностью и среди приобретенных заболеваний значимое место занимает анемический синдром (АС). Ранее считалось, что снижение уровня гемоглобина является нормальным следствием процесса старения, не требующим терапии. В настоящее время появились доказательства того, что у пожилых людей ослабление здоровья, увеличение восприимчивости к внешним неблагоприятным воздействиям и в результате развитие заболеваний приводят к такому осложнению, как А.С. По опубликованным данным разных авторов, у лиц старше 65 лет частота АС составляет от 2 до 60% (в среднем 10—12%), при этом у мужчин АС встречается несколько чаще (в то время как в молодом возрасте чаще диагностируется у женщин репродуктивного периода) [3]. Наличие анемии у пациентов старших возрастных групп приводит к более тяжелому течению соматических заболеваний. Пациенты хуже реагируют на проводимую терапию, увеличивается период реабилитации, чаще случаются рецидивы основного заболевания.

Критериями, рекомендованными экспертами ВОЗ для диагностики анемий у женщин, являются концентрация гемоглобина (Hb) менее 120 г/л, число эритроцитов (RBC) менее 3,8 млн/мкл, гематокрит (Ht) менее 36%. У мужчин концентрация Hb <130 г/л, RBC <4,0 млн/мкл, Ht <39% [2].

В патогенезе развития анемий рассматривают как первичное поражение костного мозга (онкогематологические заболевания, аплазия кроветворения), так и различные заболевания «негематологической» этиологии, отличающиеся по патогенезу, клиническим проявлениям, осложнениям, методам диагностики и лечения, прогнозу. Задача клинициста — суметь грамотно и в короткие сроки разобраться с этиологией АС, выявить причины, лежащие в основе анемии, для решения вопроса о проведении адекватной терапии. Наиболее часто встречаются у пожилых пациентов анемии хронических болезней — АХБ (в том числе и анемии злокачественных новообразований — АЗН), железодефицитные анемии (ЖДА), дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты, развитие гемолиза, аплазия кроветворения. Примерно у половины больных к снижению гемоглобина могут приводить одновременно несколько причин.

АС сопровождается целым рядом клинических симптомов, связанных с развитием тканевой гипоксии в органах и тканях, которая в свою очередь приводит к нарушению их функций. Выраженность симптомов зависит от тяжести анемии, скорости снижения концентрации гемоглобина, эффективности механизмов компенсации, влияния сопутствующих заболеваний. Не следует забывать, что пациенты этой возрастной группы отличаются полиморбидностью. При этом распознавание патогенетического варианта анемий зачастую не может быть определено клиницистом при осмотре и сборе анамнеза и должно опираться на данные, полученные в результате лабораторных исследований. Постановка диагноза во многом зависит как от правильного проведения преаналитического этапа, уровня и качества аналитического этапа исследований, так и от грамотной совокупной интерпретации результатов.

На первом этапе лабораторного обследования необходимо проведение клинического анализа крови с обязательным определением эритроцитарных параметров:

— концентрация Нb;

— RBC;

— Ht и эритроцитарных индексов:

• средний объем эритроцита (MCV);

• среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците (MCH);

• средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC);

• ширина распределения эритроцитов по объему (RDW).

Комплексная оценка и анализ эритроцитарных параметров и индексов дают возможность врачу уже при первичном лабораторном обследовании осуществить дифференциальную диагностику анемий. При этом принципиально важно избежать наиболее распространенных ошибок, связанных либо с недообследованием пациента, либо c назначением дорогостоящих, а главное, нецелесообразных дополнительных исследований [4]. Классифицируя изменения эритроцитов у пациентов с анемией, пользуются двумя подходами: морфологическим, основанным на эритроцитарных показателях и разделяющим анемии на микро-, нормо- и макроцитарные [5], и физиологическим, базирующимся на данных о количестве ретикулоцитов [6]. С появлением в лабораторной диагностике гематологических анализаторов получила широкое распространение измененная морфологическая классификация (Wintrobe, 1929 г., изменения 1981 г.) [7]. По этой классификации различают анемии:

— микроцитарные гипохромные (МСV <80 фл, МСН <26 пг, МСНС <320 г/л, RDW в пределах референтного интервала (РИ) или увеличен);

— нормоцитарные нормохромные (эритроцитарные индексы МСV, МСН, МСНС — в пределах РИ, показатель анизоцитоза RDW — обычно также в пределах РИ);

— макроцитарные нормо- и гиперхромные (МСV более 100, МСН более 32 пг, МСНС в пределах РИ, RDW увеличен).

Использование гематологических анализаторов для выполнения клинического анализа крови значительно повышает точность подсчета, но не отменяет значения данных, полученных с помощью светооптической микроскопии. Учитывая полиморбидность заболеваний в этой возрастной группе, необходим обязательный подсчет лейкоцитарной формулы и морфологический анализ эритроцитов, что позволяет в значительной степени сузить диагностический поиск причины АС [7].

На следующем этапе диагностики целесообразно проведение гематологических тестов, оценивающих активность костномозгового эритропоэза. Для этого исследуют ретикулоциты (Rtc или RET) периферической крови. В настоящее время наряду с традиционным ручным методом анализа ретикулоцитов в суправитально окрашенных мазках периферической крови все больше используют автоматизированный анализ ретикулоцитарных показателей, привносящий в практику новые перспективные параметры для оценки состояния эритропоэза. Современные гематологические анализаторы открывают возможность изучить, кроме привычных классических показателей ретикулоцитов — относительного и абсолютного количества, дополнительные ретикулоцитарные индексы, оценивающие объем клеток и степень зрелости ретикулоцитов.

Использование в диагностической практике новых ретикулоцитарных показателей, таких как индекс продукции ретикулоцитов (IPR), в сочетании с эритроцитарными индексами позволяет значительно сузить выбор из возможных нозологических форм, для разграничения которых используют дополнительные исследования. Увеличение индекса продукции ретикулоцитов более 3 позволяет обозначать анемии как гиперрегенераторными, а снижение менее 2 — гипорегенераторными (гипопролиферативные).

Далее, в зависимости от полученных результатов, последующее обследование пациентов проводят в различных направлениях. Гипорегенераторные анемии, микроцитарные, иногда нормоцитарные, гипохромные, к которым относят ЖДА, требуют анализа статуса железа организма, для чего назначают биохимические исследования. Оценивая изменения биохимических параметров крови, надо ориентироваться на сывороточное железо (СЖ) — снижение концентрации менее 12,5 мкмоль/л, увеличение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) — более 69 мкмоль/л, коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ) менее 17%, концентрация сывороточного ферритина (СФ) — менее 30 нг/мл или мкг/л. Не так давно стало возможным определение растворимых трансферриновых рецепторов (рТФР), концентрация которых увеличивается более 2,9 мкг/мл в условиях дефицита железа [8—10].

Одной из причин возникновения дефицита железа в пожилом возрасте является уменьшение поступления железа в организм вследствие недостаточности питания. Пожилые пациенты вынуждены переходить на молочно-растительную диету из-за различных причин, которые приводят к недостаточному поступлению количества железа с пищей. Заболевания ЖКТ (атрофический гастрит, энтериты) приводят к нарушению резорбции железа [11]. К дефициту железа приводит также повышенная потребность в железе при гемолизе, гемодиализе и пр. В преобладающем большинстве случаев (60—90%) причиной ЖДА являются повторные кровотечения, которые ведут к невосполнимым потерям железа, развитию латентного дефицита железа, а затем и анемии. Для развития ЖДА имеют значение часто повторяющиеся микрокровопотери из ЖКТ (геморроидальные вены, язвенные процессы, опухоли, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и других медикаментов), мочеполовых путей. Иногда дефицит железа может быть следствием носовых или десневых кровотечений [12].

Причинами дефицита железа у пожилых людей могут быть и возрастные нарушения гормонального баланса. У женщин после наступления климактерического периода эндокринная инволюция стареющего организма приводит к нарушениям гормонального контроля параметров обмена железа. У пожилых мужчин снижается продукция андрогенов, что также приводит к нарушению обмена железа в организме и развитию ЖДА.

Ситуация, заслуживающая особого внимания, обнаружение тяжелой анемии у лиц пожилого возраста, не предъявляющих специфических жалоб. Если для АС нет очевидных причин, то ЖДА может оказаться относительно ранним и, возможно, первым сигналом для поиска онкологической патологии. Проф. Л. Идельсон отметил, что «у взрослого мужчины и неменструирующей женщины самая частая причина анемии — кровотечения из ЖКТ, а онкологические больные составляют бо́льшую часть больных с малокровием».

Гипорегенераторные, нормоцитарные, нормохромные анемии, к которым относятся АХБ, зачастую являются самыми сложными для диагностики и требуют более глубокого обследования. Патогенез АХБ основан на комбинации сразу нескольких факторов. Продолжительность жизни эритроцитов снижена, уровень эритропоэтина не соответствует степени анемии, при этом концентрация ферритина, являющегося медиатором воспаления, остается в пределах РИ или повышенной, и запасы железа в организме не изменены. Считается, что активатором этих изменений является воздействие цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, интерферонов альфа, бета и гамма). В последние годы большое внимание уделяется гепсидину — медиатору, принимающему участие в обмене железа и синтезирующемуся в ответ на увеличение в печени запасов железа, при этом абсорбция железа из ЖКТ блокируется и молекулы железа захватываются макрофагами, которые являются частью ретикуло-эндотелиальной системы. Снижение всасывания железа в кишечнике и нарушение его реутилизации из клеток моноцитарно-макрофагальной системы считаются основными патогенетическими механизмами развития АХБ [13].

Патофизиологические черты, характерные для АХБ, свойственны и АЗН. У примерно 60% пациентов онкологических и онкогематологических клиник наблюдают анемию, особенно в более выраженных стадиях прогрессивного роста опухолевых клеток. АЗН может стать результатом АХБ со всеми характерными патофизиологическими чертами.

Принципиально значимой является дифференциальная диагностика ЖДА и АХБ с функциональным дефицитом железа. При железодефиците и АХБ с функциональным дефицитом железа уровни сывороточного железа понижены, что отражает гипоферремию на фоне анемии воспаления, связанной с нарушением реутилизации из клеток моноцитарно-макрофагальной системы железа, и абсолютный дефицит железа при ЖДА. Поэтому только определение уровня СЖ не может быть положено в основу дифференциальной диагностики ЖДА и АХБ. Сывороточный ферритин как основной маркер запасов железа в организме является наиболее надежным критерием диагностики дефицита железа. Снижение уровня СФ <15 нг/мл — абсолютный признак ЖДА. Однако ферритин является одним из острофазных протеинов, его концентрация повышается при воспалении, что затрудняет диагностику дефицита железа у пациентов с различными воспалительными и онкологическими заболеваниями (например, на фоне кровотечений у пациентов с раком толстой кишки или язвенным колитом). В этих случаях рекомендуется определение концентрации сывороточных трансферриновых рецепторов (сТФР) [8].

При выявлении гипорегенераторной (до лечения!) макроцитарной, гиперхромной анемии с изменениями нейтрофилов (полисегментацией) уже на этапе первичной лабораторной диагностики устанавливается мегалобластическая (В12— или фолиеводефицитная анемия). Лабораторные признаки, характерные для мегалобластных анемий (В12— и фолиеводефицитных) [14]: макроцитарная анемия (MCV >100 фл), причем MCV нарастает в течение нескольких месяцев при отсутствии анемии и других клинических симптомов. Нарастание MCV на 5 фл от первоначального уровня дает основание заподозрить мегалобластную анемию и провести дальнейшие исследования. MCV >120 фл, как правило, является следствием мегалобластной анемии и исключает другие макроцитарные анемии. Значение MCV может оставаться нормальным при сочетании с ЖДА, талассемией, анемией при хронических заболеваниях; показатель количества эритроцитов может быть очень низким. Степень анемии не коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики, которая часто предшествует гематологическим нарушениям; RDW обычно значительно увеличен; МСН увеличен (33—38 пг) при умеренной анемии и достигает 56 пг при тяжелой анемии; МСНС остается в пределах РИ; снижен уровень ретикулоцитов (менее 0,5%); количество тромбоцитов; лейкоцитов; отмечается выраженный анизо- и пойкилоцитоз: характерны макро-овалоциты (обычно встречаются только при мегалобластной анемии, как исключение — при миелодисплазии), шизоциты, полихроматофилия, кольца Кебота, тельца Жолли, нормобласты.

Ранним признаком развития мегалобластного кроветворения является наличие гиперсегментации нейтрофилов. Обнаружение более 5% нейтрофилов с 5 сегментами или любое количество нейтрофилов с 6 сегментами и более подтверждает диагноз. В костном мозге имеются признаки эритроидной гиперплазии с мегалобластными изменениями; нарушения имеются во всех клеточных линиях, отмечаются признаки неэффективного эритропоэза. При сопутствующем дефиците железа мегалобластные изменения в эритроидном ростке могут быть замаскированы, но изменения в гранулоцитарном ростке сохраняются.

Однако до назначения лечения целесообразно определение уровня В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови с тем, чтобы исключить другие состояния, при которых возможны подобные изменения эритроцитарного звена. Более надежным индикатором наличия недостаточности витамина B12 считается определение в сыворотке крови уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, так как витамин B12 в метаболизме этих веществ является кофактором, при его недостаточности уровень этих соединений в крови повышен. Повышенный уровень метилмалоновой кислоты (референтный интервал 70—279 нмоль/л) и гомоцистеина (референтный интервал 5—15 мкмоль/л). Следовательно, практически исключают недостаточность витамина B12 нормальные концентрации метилмалоновой кислоты и гомоцистеина [14].

Гиперрегенераторные анемии, нормоцитарные и макроцитарные, нормохромные и гиперхромные (гемолитические анемии — ГА), требуют исследования показателей билирубина, а далее антител к эритроцитам в пробе Кумбса, с последующим в зависимости от полученных результатов поиском аутоиммунного или онкологического заболевания.

Приобретенные ГА у пожилых пациентов чаще обусловлены воздействием на эритроциты внешних факторов: инфекционные и физические агенты, гипофосфатемия,