Концентрация эверолимуса в крови норма
Эверолимус (лекарственный мониторинг) – лабораторный тест определения концентрации лекарственного препарата эверолимуса в крови.
Синонимы русские
Афинитор, сертикан.
Синонимы английские
Everolimus (EVR, Afinitor, Zortress) Therapeutic Drug Monitoring (TDM, Drug Monitoring).
Метод исследования
Высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией.
Единицы измерения
Нг/мл (нанограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Эверолимус – это лекарственный препарат, относящийся к группе ингибиторов пролиферативного сигнала (ингибиторов mTOR). Он является иммунодепрессантом и подавляет активацию Т-клеточного звена иммунной системы. На поверхности Т-лимфоцитов находятся специфические рецепторы к так называемым факторам роста – интерлейкинам. Связывание интерлейкинов со своими рецепторами, опосредованное наличием в организме чужеродного антигена, запускает внутри Т-клеток цепь молекулярных взаимодействий, называемую внутриклеточным сигнальным путем, который в норме приводит к пролиферации (то есть размножению) Т-лимфоцитов. Эверолимус блокирует один из этапов внутриклеточной передачи сигнала за счет взаимодействия с молекулой mTOR, что приводит к остановке деления клеток.
Эверолимус применяется в целях профилактики отторжения пересаженных органов после трансплантации сердца и почки, а также для лечения некоторых онкологических заболеваний (рак почки). В будущем возможно расширение показаний для применения этого препарата при появлении новой достоверной информации о его клинической эффективности.
Данный препарат относится к лекарственным веществам с узким терапевтическим диапазоном. Это значит, что разница между минимально эффективной его концентрацией в крови, ниже которой велика вероятность развития отторжения трансплантированного органа, и максимально допустимой, выше которой резко возрастает риск токсических явлений, весьма небольшая. Кроме того, концентрация эверолимуса в крови зависит также от сопутствующего приема других лекарственных средств, имеющих общие с ним метаболические пути. В целях подбора адекватной суточной дозы и режима приема препарата для достижения максимального лечебного эффекта при минимальных токсических применяется терапевтический лекарственный мониторинг – динамическое измерение концентрации лекарственного вещества в крови.
Для чего используется исследование?
- Для определения оптимального режима дозирования препарата, контроля эффективности и токсичности терапии, своевременного выявления значимых лекарственных взаимодействий.
Когда назначается исследование?
При начале терапии эверолимусом после трансплантации органов и в дальнейшем в течение определенного времени для выявления индивидуальных особенностей метаболизма, способных потребовать изменение режима дозирования.
При подозрении на развитие побочных эффектов препарата, а также при недостаточной эффективности, для своевременной коррекции дозы.
При изменении режима дозирования препарата.
Важно контролировать концентрацию препарата также при переходе с одной лекарственной формы на другую: концентрация эверолимуса при приеме диспергируемых таблеток может быть ниже, чем при приеме обычных таблеток.
При совместном применении, а также после отмены лекарственных препаратов, имеющих общие с эверолимусом метаболические пути и способных посредством этого изменять скорость его метаболизма и, как следствие, концентрацию в крови.
Что означают результаты?
Референсные значения: 2,7 – 8 нг/мл.
Рекомендуемая целевая концентрация эверолимуса у реципиентов трансплантата сердца и почки при применении в составе схем иммуносупрессивной терапии в комбинации с другими препаратами – ингибиторами кальциневрина или глюкокортикостероидами (при измерении хроматографическим методом) составляет от 3 до 8 нг/мл.
При использовании эверолимуса в качестве монотерапии допустимый терапевтический диапазон концентраций – 6 – 10 нг/мл.
Соответственно, при нецелевой концентрации препарата в крови лечащим врачом проводится коррекция в сторону увеличения или уменьшения дозировки.
Важные замечания
- Результаты, получаемые с использованием различных лабораторных методик, не взаимозаменяемы и не могут сравниваться между собой. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг концентрации эверолимуса в крови с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы.
- При совместном применении эверолимуса с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) снижение дозы одного из них приводит к снижению концентрации в крови другого и, соответственно, требует коррекции дозы по результатам лекарственного мониторинга.
- В метаболизме многих иммунодепрессантов, в том числе и эверолимуса, ключевую роль играет ферментная система цитохрома CYP3A4 и гастроинтестинальный гликопротеин Р. Поэтому лекарственные средства, изменяющие активность цитохрома и Р-гликопротеина, могут приводить к повышению или снижению концентрации эверолимуса в крови. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови. К ним относятся противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол, вориконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин), дилтиазем, верапамил. Напротив, индукторы цитохрома (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) повышают метаболизм эверолимуса и, соответственно, снижают его концентрацию в крови.
Также рекомендуется
- Такролимус
- Циклоспорин
- Коагулограмма №1 (протромбин (по Квику), МНО)
- Клинический анализ крови (c лейкоцитарной формулой)
Кто назначает исследование?
Трансплантолог, кардиохирург, хирург, уролог, кардиолог, нефролог, терапевт, врач общей практики.
Литература
“Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report” Shipkova, Maria MD; Hesselink, Dennis A. MD, PhD; Holt, David W. DSc(Med); Billaud, Eliane M. PharmD, PhD; van Gelder, Teun MD, PhD; Kunicki, Paweł K. PhD; Brunet, Mercè PhD; Budde, Klemens MD; Barten, Markus J. MD; De Simone, Paolo MD, PhD; Wieland, Eberhard MD; López, Olga Millán PhD; Masuda, Satohiro PhD; Seger, Christoph PhD; Picard, Nicolas PharmD, PhD; Oellerich, Michael MD; Langman, Loralie J. PhD; Wallemacq, Pierre PhD; Morris, Raymond G. PhD; Thompson, Carol BSMT, MBA; Marquet, Pierre MD, PhD, Therapeutic Drug Monitoring: April 2016 – Volume 38 – Issue 2 – p 143–169.
“Clinical Pharmacokinetics of Everolimus” Gabriele I. Kirchner, Ivo Meier-Wiedenbach, Michael P. Manns, Clinical Pharmacokinetics, February 2004, Volume 43, Issue 2, pp 83–95.
Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 883-884.
“Лекарственный мониторинг и взаимозаменяемость оригинальных и генерических иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом” Национальные клинические рекомендации. Утверждены решением Координационного совета ОООТ “Российское трансплантологическое общество” 30 мая 2014 года.
“Трансплантация почки” Национальные клинические рекомендации. Утверждены решением Координационного совета ОООТ “Российское трансплантологическое общество” 29 ноября 2013 года.
Противоопухолевые средства – ингибиторы протеинкиназ
Иммунодепрессанты
Входит в состав препаратов
Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):
ЖНВЛП
ОНЛС
АТХ:
L.04.A.A.18 Эверолимус
Фармакодинамика:
Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Производное сиролимуса;ингибирует антиген-активированную пролиферацию Т-клеток и соответственно клональную экспансию, вызываемую специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином 2 и интерлейкином 15. Также ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
Фармакокинетика:
После приема внутрь максимальная концентрациядостигается через 1-2 ч. При приеме препарата с очень жирной пищей максимальная концентрация и системная экспозицияснижаются на 60 и 16 % соответственно. Связь с белками плазмы ~74 %. Объем распределения 5,31 ± 1,52 л/кг. Биотрансформация: главным образом в печени, в некоторой степени – в кишечной стенке путем моногидроксилирования и О-деалкилирования с участием CYP34 и Р-гликопротеина, до двух основных неактивных метаболитов. В системном кровотоке находится в основном эверолимус. Элиминация с фекалиями (80 % в виде метаболитов), мочой (5 % в виде метаболитов). Время достижения максимальной концентрации1-2 ч. При приеме внутрь в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл соответственно. Системная экспозиция 75 ± 31 и 131 ± 59 нг×ч/мл соответственно. Клиренс креатинина 8,8 л/ч (разброс – 27 %). Период полувыведения28 ± 7 ч.
Показания:
Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и глюкокортикостероиды).
Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).
XXI.Z80-Z99.Z94.1 Наличие трансплантированного сердца
XXI.Z80-Z99.Z94.0 Наличие трансплантированной почки
XXI.Z80-Z99.Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей
XIX.T80-T88.T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца
XIX.T80-T88.T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки
Противопоказания:
Гиперчувствительность, детский возраст.
С осторожностью:
Печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, беременность. Для лекарственных форм, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность и лактация:
Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.
Способ применения и дозы:
Внутрь только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности) сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).
При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.
Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.
Побочные эффекты:
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда – гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда – гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – гипертриглицеридемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто – пневмония; иногда – пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто – боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда – гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда – сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда – миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – инфекции мочевых путей; иногда – некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто – отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда – раневая инфекция.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1,4 % случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1,3 %); другие типы малигнизации (1,2 %).
Передозировка:
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата.
Лечение: симптоматическое.
Взаимодействие:
Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.
Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает системную экспозицию эверолимуса на 168 % (46-365 %) и максимальную концентрацию – на 82 % (25-158 %) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает максимальную концентрацию на 58 % и системную экспозицию- на 63 %.
Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.
Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.
Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.
На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Особые указания:
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.
Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса – 8 нг/мл.
У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на другие лекарственные формы и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.
Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).
Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 месяц после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.
Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 недели – 1000-1400 нг/мл; 5-8 недель – 700-900 нг/мл; 9-12 недель – 550-650 нг/мл; 13-52 недель – 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й месяц – 125-353; 3-й месяц – 46-216; 6-й месяц – 22-142; 12-й месяц – 33-89.
Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.
Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.
Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.
У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.
При ухудшении функции почек или если клиренс креатинина менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 месяца; менее 135 нг/мл – на 6-й месяц; менее 100 нг/мл – после 6 месяцев.
Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами.
Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуют проводить профилактику цитомегаловирусной инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).
Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими препаратами и назначать соответствующую диету.
В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных лекарственных средств, необходимо оценить соотношение риск/польза.
Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными препаратами.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении клиренса креатинина следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.
У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.
Инструкции