Концентрация такролимуса в крови норма

Исследование, направленное на определение концентрации лекарственного иммуносупрессивного препарата такролимуса в крови.

Синонимы русские

Такролимус; Такролимус-Тева; Адваграф; Програф; Протопик; Такропик; Такросел.

Синонимы английские

Tacrolimus; FK-506; Fujimycin;Tacrolimus-Teva; Advagraf; Prograf; Protopic; Tacropic; Tacrosel.

Метод исследования

Поляризационный флуороиммуноанализ (ПФИА).

Единицы измерения

нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 5-6 часов перед исследованием.
Исследование проводится по назначению врача через 12 часов после последнего приема препарата.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Такролимус (FK506) – это иммуносупрессивный лекарственный препарат, относящийся к группе макролидов. При воздействии на иммунную систему он оказывает блокирующее действие на активацию Т-клеточного звена иммунитета, снижая пролиферацию и функционирование Т-лимфоцитов. Отмечается также торможение процесса транскрипции генов, снижение зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток и снижение продукции цитокинов: интерлейкина-2 и 3, интерферона гамма.

Данный препарат применяется в основном в целях иммуносупрессии после трансплантации печени, почек, сердца и других органов для предупреждения реакции отторжения трансплантата. Такролимус может быть использован в качестве альтернативного лечения циклоспорином при его неэффективности, развитии серьезных побочных эффектов и отторжения трансплантата. Также в отличие от циклоспорина, такролимус является более активным препаратом в наименьших терапевтических дозах. Однако его использование может приводить к развитию некоторых осложнений. К ним относятся нефротоксичность, нейротоксичность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. При лечении такролимусом развитие его токсичных эффектов, а в последствии отказ от применения связаны с несколькими причинами. Это узкий диапазон доз, возможность перорального и внутривенного способов введения препарата, различие параметров фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов. Также отсутствует четкая взаимосвязь между применяемой дозой препарата и его количеством в циркулируемой крови, что приводит к затруднениям в лечении такролимусом.

В связи с этим для получения наибольшего иммуносупрессивного эффекта при лечении и для снижения числа осложнений всем пациентам, принимающим такролимус, необходимо проводить рутинный лекарственный мониторинг. Он заключается в периодическом определении уровня препарата в крови пациентов в целях подбора индивидуальной терапевтической дозы.

Концентрация такролимуса определяется в крови пациентов после проведения трансплантации органов. Время первого и интервал последующих измерений определяется лечащим врачом и индивидуален для каждого пациента. Известно, что среднее время полувыведения препарата, а следовательно, спад его концентрации в циркулирующей крови, составляет 10-12 часов. Единый терапевтический диапазон такролимуса, определяемый в крови, не установлен. Это связано с видом трансплантируемого органа, особенностью клинического течения после трансплантации, периода после трансплантации, чувствительностью пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим, с индивидуальными характеристиками пациентов, сопутствующей патологией, возрастом, расой. Кроме того, метаболизм препарата связан с особенностью процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, состоянием печени и желчного пузыря, приемом пищи. Известно, что у пациентов после трансплантации печени и при холестазе отмечаются завышенные концентрации такролимуса в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.

Существует несколько методов определения концентрации такролимуса: метод твердофазного иммуноферментного анализа, метод хемилюминесцентного иммуноанализа, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрия. Каждый метод имеет свои особенности, преимущества и недостатки, разницу в единицах измерения концентраций такролимуса. Тест-системы различных производителей различаются по параметрам диагностической чувствительности и специфичности.

Поэтому рекомендуется проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации.

Для чего используется исследование?

Для определения концентрации такролимуса в крови;
Для подбора индивидуальной дозы препарата и ее коррекции;
Для мониторинга концентрации такролимуса в крови после проведения трансплантации;
Для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы.

Когда назначается исследование?

При назначении такролимуса или его аналогов после проведения трансплантации органа;
При необходимости определения концентрации препарата и мониторинга ее колебаний в крови после трансплантации;
При недостаточной эффективности применяемого препарата и решении вопроса о коррекции дозы;
При изменении дозировки и лекарственной формы препарата;
При подозрении на несоблюдение пациентом режима приема препарата;
При подозрении на передозировку препаратом;
При появлении симптомов интоксикации и побочных эффектов на фоне приема такролимуса.

Что означают результаты?

Референсные значения: терапевтический диапазон индивидуален и определяется лечащим врачом. Порог токсичности: значения выше 20 нг/мл связаны с повышением риска побочных эффектов.

Результаты исследования оцениваются лечащим врачом с учетом особенностей проведенной трансплантации, клинического течения после трансплантации, дозы такролимуса, режима его приема, возраста пациента, сопутствующих патологий и индивидуальной переносимости препарата, чувствительности пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим.

Что может влиять на результат?

После трансплантации печени, при заболеваниях печени, при холестазе может отмечаться увеличение концентрации такролимуса и его метаболитов в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.
Время и интервалы измерений концентраций препарата, особенности течения периода после трансплантации и клиническое состояние пациента.

Важные замечания

Очень важно проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и с применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации, результаты других лабораторных и инструментальных исследований.

Кто назначает исследование?

Хирург, трансплантолог, нефролог, уролог, гепатолог, кардиолог, гастроэнтеролог, терапевт.

Литература

Urbanowicz T, Straburzyńska-Migaj E, Klotzka A, Baszyńska-Wachowiak H, Misterski M, Grajek S, Jemielity M. Induction therapy, tacrolimus plasma concentration, and duration if intensive care unit stay are risk factors for peripheral leucopenia following heart transplantation / Ann Transplant. 2014 Oct 2;19:494-8.
Wang CY, Xu X, Li MC, Li Q, Ji SG. Analysis of tacrolimus blood concentrations in renal transplant patients / Genet Mol Res. 2015 Apr 22;14(2):3791-7.

Источник

(Грастива ®, Програф® , Такролимус-Тева® , Такросел® , Такролимус® , Прилуксид® и др.), ТАКРОЛИМУС пролонгированного действия (Адваграф®)

Цель

Такролимус используется для профилактики и лечения отторжения трансплантата печени. Он предотвращает отторжение, действуя путем подавления определенных клеток в иммунной системе. Такролимус может быть основным и единственным иммунодепрессантом, назначенным Вам, или сочетаться ещё с одним или двумя препаратами, в частности, стероидами (преднизолон), микофенолата мофетилом или микофеноловой кислотой, эверолимусом.

Дозировка

Такролимус доступен в виде капсул по 0,5 мг, 1 мг и 5 мг, его принимают 2 раза в сутки, и дозы должны приниматься с 12-часовыми промежутками. Такролимус следует принимать в одно и то же время суток каждый день (натощак), чтобы обеспечить стабильный уровень иммуносупрессии: в 10 часов и 22 часа. Необходимо исключить прием пищи за 1,5 часа до приема и 1,5 часа после приема такролимуса. Капсулу необходимо проглатывать целиком. Делить капсулу нельзя. Если Вам назначили дозу с 0,5 мг (например, 1,5 мг) вы должны принимать 2 капсулы: 1 мг и 0,5 мг либо 3 капсулы по 0,5 мг. Нельзя смешивать в одном приеме препараты разных торговых наименований (например, Грастиву и Такросел).

Такролимус пролонгированного действия (АДВАГРАФ) доступен в виде капсул по 0,5 мг, 1 мг и 5 мг. Его принимают в назначенной дозе 1 раз в сутки – в 10 часов утра. Необходимо исключить прием пищи за 1,5 часа до приема и 1,5 часа после приема.

Побочные эффекты

Побочные эффекты Такролимуса варьируют и, как правило, связаны с уровнем препарата в крови. Наиболее распространены следующие побочные эффекты:

Побочные эффекты со стороны нервной системы (нейротоксичность). Эти побочные эффекты наиболее часто отмечаются в раннем послеоперационном периоде при высоком уровне Такролимуса в крови (более 15 нг/мл) и, как правило, проходят при снижении уровня. Высокие уровни Такролимуса могут вызывать головную боль, бессонницу (нарушение сна), онемение и ощущение пощипывания, покалывания в руках и ногах, дрожь в руках, или повышение чувствительности к яркому или мигающему свету. Очень редкими (но встречающимися при очень высоком уровне) побочными эффектами является афазия (нарушение речи) и судороги.
Нарушение функции почек (нефротоксичность): Такролимус может влиять на почки, заставляя мелкие артерии, известные как артериолы, сужаться. Когда это происходит, может развиваться повышение артериального давления, повышение уровня калия, понижение уровня магния и/или отклонения в анализах, показывающих функцию почек. Ваш доктор следит за этим и при наличии такой возможности корректирует дозировки препаратов. Никогда не меняйте дозу и не отменяйте такролимус себе самостоятельно.

Инфекции

Иммунодепрессанты влияют на вашу иммунную систему, чтобы организм не смог отторгнуть трансплантированную печень. Но это не означает, что вы постоянно будете страдать инфекционными болезнями. Это значит, что у вас более высокая вероятность развития некоторых инфекций, то есть, повышен риск. Риск развития инфекций максимален в тех случаях, когда необходима наиболее высокая концентрация такролимуса: в течение первых 3 месяцев после трансплантации, или, если вы получаете лечение более высокими дозами Такролимуса с целью предотвращения отторжения. Чтобы защитить вас от инфекций, вам назначат специальные препараты для профилактики: ко-тримоксазол, валганцикловир, флуконазол.

К другим побочным эффектам, которые могут отмечаться при приеме Такролимуса, относятся тошнота, диарея, повышение уровня сахара крови, а также некоторое выпадение волос. Обсудите эти явления со своим лечащим врачом.

Дополнительная информация

Не меняйте дозу Такролимуса самостоятельно, и не принимайте его чаще или реже, чем назначил ваш врач.

Концентрация Такролимуса в крови проверяется по анализам крови. Уровни такролимуса мониторируются в раннем послеоперационном периоде два раза в неделю, а затем – менее часто. У большинства больных через 6 месяцев после трансплантации концентрация Такролимуса в крови проверяется ежемесячно. Уровни могут варьировать в пределах 10 – 15 нг/мл в раннем послеоперационном периоде или в ходе лечения отторжения, но через 6 месяцев должны находиться в интервале 5-10 нг/мл.

Кровь на определение концентрации Такролимуса следует брать за 1-2 часа до очередного приема препарата, или примерно через 10-12 часов после предшествующего приема. Это считается минимальным уровнем. Пока не осуществится забор крови, не принимайте Такролимус, но принесите препарат с собой, чтобы вы могли принять его после взятия крови на анализ.

Ваша доза Такролимуса может быть увеличена в ходе эпизода отторжения, или для предотвращения отторжения. Доза может быть снижена при наличии у вас инфекции, или при наличии проблем в виде побочных эффектов от приема препарата. Дозу и режим приема такролимуса определяет только врач вашего Центра трансплантации.

Пища может повлиять на уровень Такролимуса в крови, понижая его даже на 30%. Существует правило, чтобы больные в течение 1,5 часов до и 1,5 часа после приема Такролимуса не принимали пищу. Важно соблюдать единообразие способа и времени ежедневного приема Такролимуса, чтобы поддерживать стабильный уровень препарата в крови.

Во время лечения Такролимусом, вам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок. Одна из составляющих грейпфрута может замедлить метаболизм (расщепление) Такролимуса, приведя к более высокому уровню препарата в крови.

Не принимайте Такролимус в течение 2 часов после приема любых антацидов, таких как альмагель, фосфалюгель, а также сорбентов, таких как смекта, полисорб и т.п.

Такролимус взаимодействует с некоторыми другим препаратами, вызывая повышение или понижение их уровней в крови. Некоторые препараты влияют на его уровень. Всегда консультируйтесь со своим врачом перед началом приема любого нового препарата, чтобы убедиться, что он не взаимодействует с Такролимусом.

Если вы пропустите прием Такролимуса, примите его, как только вспомните об этом. Если это произойдет незадолго до времени приема следующей дозы, пропустите следующую дозу, и возобновите нормальный режим. Свяжитесь со своим врачом по поводу пропуска НЕСКОЛЬКИХ приемов, поскольку может потребоваться внеплановое определение уровня препарата в крови.

Храните капсулы Такролимуса при комнатной температуре.

Если вы планируете беременность, обсудите прием Такролимуса с наблюдающим вас врачом, а также акушером-гинекологом.

Источник

Метод определения

Хемилюминесцентный иммуноанализ (Architect i2000, Abbott).

Метод ориентирован на достижение уровня чувствительности ≤1,5 нг/мл, предел чувствительности, определенный на основе 2 стандартных отклонений разброса нулевого калибратора, составляет около 0,3 нг/мл, функциональная чувствительность метода (уровень, на котором коэффициент вариации в репликах измерений не превышает 20%) 2,0 нг/мл.

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Такролимус – международное наименование иммуносупрессивного препарата из группы природных макролидов. Открыт в 1987 г. в Японии. Этот препарат используют по назначению врача для предупреждения отторжения трансплантата после пересадки органов. Он входит в официальный перечень жизненно необходимых и важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

По механизмам действия на клетки иммунной системы такролимус сходен с циклоспорином (см. тест №274), но более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, побочные эффекты легче, лучше поддаются купированию. Основной клинический эффект такролимуса связан с мощным избирательным действием, направленным против Т-лимфоцитов, которые участвуют в отторжении трансплантата. Под воздействием такролимуса происходит блокада активации Т-лимфоцитов, торможение Т-клеточной пролиферации и функций Т-клеток, в результате чего уменьшается угроза отторжения трансплантата. Несмотря на то, что такролимус, по сравнению с циклоспорином, имеет лучшие терапевтические характеристики, его применение всё же связано с вероятностью появления токсических эффектов, преимущественно нефротоксичности, а также – нейротоксичности, артериальной гипертензии, бессонницы, тошноты. Поэтому при назначении нужен индивидуальный подбор дозировки и контроль уровня такролимуса в крови.

Фрмакокинетика такролимуса

Оптимальные дозировки препарата зависят от способа применения. Такролимус применяют внутривенно или перорально. Характеристики всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта при пероральном приёме и его кинетика могут различаться у разных пациентов, а также изменяться у одного и того же человека. Пик концентрации отмечается в период от 0,5 до 4 часов после приёма. Период полувыведения препарата из крови (преимущественно путем метаболизма в печени и тонком кишечнике) составляет в среднем 8-12 часов, но может варьировать от 4 до 41 часа.

Лабораторный мониторинг такролимуса

Показано, что цельная кровь является наиболее адекватным материалом для контроля уровня такролимуса. Но не существует твердо установленных терапевтических рамок (диапазона) желательной концентрации такролимуса в цельной крови. Особенности клинического состояния, индивидуальные различия в чувствительности к иммуносупрессивному и нефротоксическому эффектам такролимуса, сочетание с другими иммуносупрессорами, тип трансплантата, период после трансплантации и ряд других факторов вносят существенный вклад в индивидуальные различия оптимального уровня такролимуса в крови. В связи с этим, концентрацию такролимуса не следует использовать как единственный показатель для внесения изменений в режим терапии. Перед принятием решений об изменении дозы препарата обязательно оценивают клиническое состояние пациента.

Концентрация такролимуса в пробе, измеренная с использованием тест-систем разных производителей, может варьировать вследствие различия методов и разной специфичности реагентов. Метаболиты такролимуса проявляют кросс-реактивность разной степени в методах иммуноанализа. Обычно, у большинства пациентов, метаболиты присутствуют в крови в незначительной концентрации. Исключением, однако, являются пациенты с трансплантатом печени и гипербилирубинемией, у которых может отмечаться сдвиг результата в сторону повышения при исследовании методами иммуноанализа вследствие нарушения выведения метаболитов такролимуса и аккумуляции их в крови.

Поскольку терапевтические рамки (диапазон) могут в определенной степени варьировать в зависимости от используемого метода измерения концентрации такролимуса, их следует отдельно отрабатывать для каждого метода. Значения, получаемые с применением разных методов исследования, не следует использовать как взаимозаменяемые (нельзя использовать коэффициенты пересчёта!) вследствие различия методов и их разной кросс-реактивности с метаболитами.

Важно! Каждому пациенту рекомендуется для лабораторного мониторинга уровня такролимуса в крови проводить исследования в динамике в одной лаборатории.

Несмотря на то, что терапевтические рамки (диапазон) такролимуса твёрдо не установлены, есть общее согласие специалистов, что целевыми значениями для ранних этапов после трансплантации при измерении концентрации препарата на спаде через 12 часов после приёма являются концентрации в диапазоне 5-20 нг/мл. Более высокие концентрации связаны с повышением опасности возникновения побочных эффектов. Концентрации, измеренные на спаде через 24 часа после приёма, на 33%-50% ниже, чем соответствующие уровни на спаде через 12 часов после приёма.

Пределы определения: 1,5 нг/мл-60,0 нг/мл

Литература

Клим Ф. Такролимус при трансплантации почки. Нефрология. – 2007. – №4.- c.18-27;
Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostic (Ed. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E. 5th ed., Elsiever, 2012, p.2238);
Материалы фирмы – производителя реагентов.

Источник