Лейкоцитоз лейкопения при анемии

Что такое лейкоцитоз и лейкопения

Лейкоцитозы — увеличение количества лейкоцитов в единице объема крови относительно границ физиологической нормы.

Лейкопении — уменьшение количества лейкоцитов в единице объема крови относительно границ физиологической нормы.

Лейкоцитозы и лейкопении не являются самостоятельными заболеваниями. Они представляют собой лишь проявления ряда патологических процессов, связанных как с самой системой крови, так и с другими системами организма, и поэтому могут служить важным диагностическим признаком.

Нормальная формула крови

Под формулой крови подразумеваются количественные характеристики содержания в 1 мм3 (в 1 мкл) крови гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов (общее их количество и процентное содержание отдельных видов лейкоцитов) и тромбоцитов.

Величины различных показателей, характеризующих формулу крови, варьируют в широких границах в зависимости от возраста, пола и особенностей функционального состояния организма. В таблице ниже приведены количественные значения картины периферической крови, определяемые в качестве границ физиологической нормы.

Лейкоцитозы

Лейкоцитозы могут быть двух видов: физиологические и патологические.

Физиологические лейкоцитозы возникают у здоровых людей и связаны либо с осуществлением определенной деятельности, либо с особыми физиологическими состояниями организма.

Количественные значения картины периферической крови, определяемые в качестве границ физиологической нормы

Показатель                         Мужчины                  Женщины
Гемоглобин, г/л                     130-160                  120-140
Эритроциты, млн/мкл              4,2-5,7                3,8-5,3
Показатель гематокрита, %     40-50                    35-45
Цветовой показатель               0,9-1,05            0,85-0,95
С0Э, мм/ч                                  <10                          <15
Лейкоциты, тыс./мкл                                3,9-9
Баэофилы, %                                        0,25-1,0
Эозинофилы, %                                          0-5,0
Палочкоядерные нейтрофилы, %          1,0-6,0
Сегментоядерные нейтрофилы, %       47,0-72,0
Моноциты, %                                             4,0-8,0
Лимфоциты, %                                        19,0-37,0
Тромбоциты, тыс./мкл                           150-400 1

Увеличение количества лейкоцитов в периферической крови может появиться при тяжелой физической нагрузке, что объясняется утилизацией лейкоцитами метаболитов, образующихся в избыточном количестве при усиленной мышечной работе.

Физиологический лейкоцитоз также наблюдается во время беременности (начиная с 5-6-го мес.) и в течение первых двух недель после родов, что обусловлено появлением в крови матери продуктов обмена веществ плода и влечет за собой выход лейкоцитов из депо крови. Кроме того, лейкоцитоз наблюдается в организме женщин в предменструальный период.

Патологические лейкоцитозы

Патологические лейкоцитозы включают в себя следующие группы:

• гиперпластический лейкоцитоз, развивающийся вследствие стойкой патологической гиперплазии лейкопоэтического ростка крови, что наблюдается при лейкозах;

• реактивный лейкоцитоз, возникающий как ответная реакция лейкопоэтического ростка на воздействие различных патологических факторов (например, при инфекциях, сепсисе, гнойном воспалении, аллергических реакциях и др.). Развитие реактивного лейкоцитоза также может быть вызвано отравлением токсическими веществами, в частности нитробензолом, мышьяковистым водородом и др. Лейкоцитоз наблюдается у пациентов в острую стадию инфаркта

миокарда (реакция лейкопоэтического ростка на продукты некроза сердечной мышцы), на начальных стадиях лучевой болезни.

В зависимости от преобладания тех или иных клеток и их качественных характеристик лейкоцитозы подразделяются на несколько видов:

• Нейтрофильно-эозинопенический — характеризуется увеличением количества нейтрофилов и уменьшением числа эозинофилов, наблюдается при гнойно-септических инфекциях.

• Нейтрофильно-эозинофильный — отличается нарастанием количества и нейтрофилов, и эозинофилов, возникает при аллергических реакциях, глистных инвазиях, некоторых формах легочного туберкулеза.

• Нейтропенический — в периферической крови отмечается снижение количества нейтрофилов, что характерно для тифа, паратифа, гриппа, бруцеллеза и ряда других инфекционных заболеваний.

• Моноцитарно-лимфатический — в крови выявляется лимфоци-тоз и моноцитоз, характерен для инфекционного мононуклеоза, лейкозов.

• Нейтрофилез с ядерным сдвигом влево — увеличение количества нейтрофилов в крови часто сочетается с так называемым ядерным сдвигом влево. Это название связано с тем, что традиционно в формуле крови различные виды нейтрофилов указываются слева направо от молодых к зрелым: юные (метамиелоциты) — палочкоядерные — сегментоядерные (зрелые). Омоложение нейтрофильного ряда характеризуется появлением (или увеличением количества) в формуле крови элементов, стоящих слева. Ядерный сдвиг влево служит признаком регенерации лейкопоэтического ростка.

• Лимфоцитоз (увеличение количества лимфоцитов) — признак самых разных заболеваний, может даже наблюдаться у здоровых людей. В этой связи увеличение количества лимфоцитов в периферической крови можно правильно трактовать лишь с учетом других гематологических и общих симптомов.
• Моноцитоз (увеличение количества моноцитов) указывает на активацию реакции иммунной системы.

Дегенеративные изменения лейкоцитов

При некоторых тяжелых патологических процессах (гнойное воспаление, анаэробные инфекции, острая дистрофия печени, распад тканей воспалительного инфильтрата, распад опухолей, отравление токсическими веществами, воздействие ионизирующего излучения и др.) в цитоплазме нейтрофильных лейкоцитов возникают аномалии, обусловленные коагуляцией их протоплазмы, вызванной воздействием токсинов.

Дегенеративные изменения лейкоцитов — типичный признак лей-кемоидных реакций, о которых пойдет речь в следующем разделе. При этом они никогда не наблюдаются при лейкозах.

К дегенеративным изменениям лейкоцитов относятся следующие явления:

• токсогенная зернистость нейтрофилов — появление крупных зерен голубого цвета в цитоплазме и ядрах нейтрофилов;

• тельца Князькова—Деле — крупные бледно-голубые комочки различной формы в цитоплазме, образующиеся при деградации РНК и гранулярного эндоплазматического ретикулума;

• зерна Амато — небольшие образования, имеющие округлую, овальную форму или похожие на запятую, бледно-голубого цвета с красными или красно-фиолетовыми включениями (Амато описал их при скарлатине, но они встречаются и при других инфекциях);

• вакуолизация цитоплазмы лейкоцитов — появление множественных мелких вакуолей округлой формы (так называемые простреленные лейкоциты), определяемых при нанесении на мазок крови спирта, что объясняется вымыванием жировых капель из цитоплазмы лейкоцитов.

Лейкопении

Как и лейкоцитозы, лейкопении подразделяются на два вида: физиологические и патологические.

Физиологическая лейкопени

Физиологическая лейкопения чаще всего имеет перераспределительную природу, что связано с перемещением значительного количества лейкоцитов в какой-либо локальный участок сосудистого русла, в результате чего в других участках количество лейкоцитов в единице объема крови становится меньше.

Подобное явление, в частности, наблюдается при пищеварительной лейкопении, возникающей после приема пищи. В данном случае лейкоциты, участвующие в процессе пищеварения, в большем количестве скапливаются в сосудах брыжейки, тогда как в крови, протекающей в других участках кровеносного русла, их количество становится меньше.

Патологическая лейкопения

Данный вид анемии может возникнуть в связи с воздействием на организм различных факторов внешней среды (ионизирующее излучение, химические вещества, лекарственные препараты (сульфаниламиды, антибиотики, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства и др.), вирусы герпеса, дефицит ряда витаминов), а также на фоне ряда патологических процессов (аплазия костного мозга — см. в разделе «Анемии и гемоглобинозы», гиперспленизм, некоторые виды острых лейкозов, пернициозная анемия, коллагенозы, некоторые инфекционные заболевания (тиф, паратиф и др.), сепсис, анафилактический шок).

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз — особый вид лейкопении, характеризующийся снижением количества лейкоцитов до уровня 1 тыс./мкл крови за счет гранулоцитов и моноцитов.

Выделяют два вида агранулоцитоза:

• миелотоксический (цитостатический);

• иммуноаллергический (гаптеновый).

Миелотоксический (цитостатический) агранулоцитоз развивается в результате нарушения созревания гранулоцитов в костном мозге. Причинами угнетения гранулоцитопоэза в данном случае выступают прежде всего противоопухолевые препараты (цитостатики), а также ионизирующее излучение, химические вещества (ароматические углеводороды), острый лейкоз или обострение хронического лейкоза, метастазы злокачественных опухолей в костном мозге.

Поскольку при миелотоксическом агранулоцитозе имеет место повреждение полипотентной клетки-предшественницы миелоидных ростков, нарушается созревание как гранулоцитов, так и тромбоцитов, а также моноцитов и эритроцитов. Заболевание начинает проявляться, как правило, через несколько суток после начала воздействия этиологического фактора. Организм при этом проявляет повышенную восприимчивость к различным инфекциям. Отмечаются общие симптомы (слабость, лихорадка) и воспалительные процессы преимущественно в области слизистых ЖКТ (гингивит, стоматит, язвенно-некротические изменения слизистой полости рта, глотки, миндалин и др.). Также возможно увеличение регионарных лимфоузлов, селезенки и печени.

Иммуноаллергический (гаптеновый) агранулоцитоз

Иммуноаллергический (гаптеновый) агранулоцитоз связан с образованием антител к неполноценным антигенам (гаптенам), которые начинают проявлять свойства аутоантител по отношению к созревающим гранулоцитам. В качестве гаптенов выступают, как правило, различные лекарственные препараты (антибиотики (левомицетин), барбитураты, сульфаниламиды, анальгин и др.).

Для иммуноаллергического агранулоцитоза характерно стремительное начало клинической манифестации уже через несколько часов от момента контакта с аллергеном. Появляются те же симптомы, что и при миелотоксическом агранулоцитозе. Однако в периферической крови отсутствуют лишь гранулоциты, поскольку именно они являются объектами адгезии аутоантител. Другие миелоидные ростки не страдают.

Для лечения агранулоцитоза применяют препараты колониестиму-лирующего фактора, антибиотики широкого спектра действия, а также, в случае необходимости, противовирусные и противогрибковые препараты. В случае иммуноаллергичеекого агранулоцитоза показаны также глюкокортикоиды.

Лейкопения – это снижение уровня лейкоцитов в периферической крови ниже 4000 в 1 мкл. Причиной данного состояния могут быть инфекционные, воспалительные аутоиммунные заболевания, генетические дефекты иммунной системы и пр. Клинически лейкопения проявляется повышенной восприимчивостью организма к различным инфекциям, однако может протекать абсолютно бессимптомно. Уровень лейкоцитов измеряется при заборе венозной либо капиллярной крови утром натощак. Для коррекции данного лабораторного отклонения проводится лечение основного заболевания.

Классификация

Низкий уровень белых кровяных телец может встречаться у абсолютно здоровых лиц – конституциональная безвредная лейкопения отмечается примерно у 2-5% людей. По происхождению патологические лейкопении разделяют на:

• Наследственные (первичные). Низкое содержание лейкоцитов обусловлено генетически детерминированными нарушениями образования и созревания клеток в красном костном мозге. К ним относятся нейтропения Костмана, наследственная нейтропения аутосомно-доминантного типа и т.д.
• Приобретенные (вторичные). Более распространенный вариант. Лейкопения развивается вследствие действия ионизирующего излучения, неблагоприятного эффекта лекарственных препаратов, биологических агентов (бактерий, вирусов) или факторов иммунной аутоагрессии.

По патогенезу (механизму развития) различают лейкопении, возникшие вследствие:

• Нарушения поступления лейкоцитов в кровь из костного мозга. Развитие лейкопении обусловлено повреждением кроветворных клеток либо неэффективным лейкопоэзом из-за дефектов митоза, созревания лейкоцитов. Наблюдается при длительном приеме цитостатических лекарственных препаратов, действии ионизируюшей радиации, генетических заболеваниях, выраженном дефиците витамина В12, фолиевой кислоты.
• Перераспределения лейкоцитов. Происходит изменение соотношения между циркулирующим и пристеночным пулом белых клеток крови в результате их скопления в расширенных капиллярах органов-депо. Встречается при шоковых состояниях.
• Сокращения времени пребывания в крови. Время присутствия в крови лейкоцитов может уменьшаться из-за их деструкции антителами (при аутоиммунных патологиях), токсическими факторами (при тяжелых инфекциях), чрезмерно активированными макрофагами (при гиперспленизме). Усиленное выведение белых клеток крови может наблюдаться при гнойных процессах – холангите, эндометрите.

В зависимости от типа клеток лейкоцитарного ряда выделяют следующие разновидности лейкопении:

• Нейтропении. Снижение содержания нейтрофилов меньше 47% от общего числа лейкоцитов. Наиболее частый вариант лейкопении. Встречается при вирусных, бактериальных инфекциях, токсическом действии медикаментов. Также возможны наследственные формы нейтропении.
• Лимфопении. Уменьшение уровня лимфоцитов ниже 19%. Характерно для вирусных инфекций, коллагенозов, гранулематозных процессов.
• Эозинопении. Содержание эозинофилов меньше 1%. Наблюдается при избыточной продукции гормонов коры надпочечников (болезнь/синдром Иценко-Кушинга). Эозинопения является индикатором неблагоприятного прогноза при септических процессах.
• Моноцитопения. Показатели моноцитов в лейкоцитарной формуле опускаются ниже 2%. Встречается при острых инфекциях, длительном приеме глюкокортикоидов.
• Агранулоцитоз. Редкое тяжелое жизнеугрожающее состояние, характеризующееся полным или почти полным исчезновением нейтрофилов в крови (ниже 0,75х10^9/л). Наблюдается при приеме миелотоксичных лекарств (цитостатиков, тиреостатиков, некоторых НПВС), действии радиации.

Причины лейкопении

Инфекции

Одна из наиболее распространенных причин лейкопении – вирусные и генерализованные бактериальные инфекции. Патогенез снижения уровня лейкоцитов может быть различным – непосредственное повреждение клеток лимфотропными вирусами (ВИЧ, Варицелла-Зостер, корь), подавление образования в костном мозге, усиленная их потеря с экссудацией.

• Вирусные инфекции. Лейкопения развивается преимущественно за счет снижения содержания лимфоцитов (лимфопения). При инфекционном мононуклеозе, гриппе, вирусных гепатитах лейкоциты снижаются незначительно и быстро возвращаются к норме после выздоровления. При ВИЧ-инфекции уровень лимфоцитов нередко достигает нуля на стадии СПИДа. Даже после лечения значения лейкоцитов могут сохраняться низкими, так как препараты для терапии ВИЧ сами по себе способны вызвать лейкопению.
• Бактериальные инфекции. Лейкопения встречается только при тяжелых генерализованных инфекциях (менингококцемия, риккетсиозы, перитонит). Падение числа лейкоцитов является одним из критериев для диагностирования септического состояния и синдрома системного воспалительного ответа. Наблюдается в основном нейтропения, ее степень коррелирует с тяжестью заболевания. Регресс наступает практически сразу после проведения антибактериальной терапии.

Прием лекарственных препаратов

К развитию лейкопении способен привести широкий спектр лекарственных средств. Известно два основных механизма лекарственно-индуцированной лейкопении: токсическое повреждение костного мозга, ведущее за собой нарушение кроветворения, и образование иммунных комплексов, в результате чего вырабатываются антитела, атакующие собственные лейкоциты макроорганизма.

Лейкопения возникает в среднем на 15 сутки от начала приема лекарства. Степень тяжести может быть самой различной – от незначительного снижения количества белых кровяных клеток до агранулоцитоза. В связи с поражением всех 3-х ростков гемопоэза часто встречается сочетание с анемией и тромбоцитопенией (панцитопения). В большинстве случаев достаточно отмены лекарственного препарата. При развитии агранулоцитоза может потребоваться применение колониестимулирующих факторов. Медикаменты, наиболее часто вызывающие лейкопению:

• Цитостатики: циклофосфамид, хлопамбуцил, метотрексат.
• Тиреостатики: пропилтиоурацил, мерказолил.
• Нестероидные противовоспалительные средства: анальгин, амидопирин.
• Антибактериальные средства: левомицетин, сульфаниламиды.
• Противовоспалительные ЛС: D-Пеницилламин, сульфасалазин.
• Антипсихотические ЛС (нейролептики): аминазин, хлорпромазин.
• Противосудорожные ЛС: карбамазепин, диазепам.

Аутоиммунные воспалительные заболевания

Причиной лейкопении могут быть аутоиммунные заболевания. В этих случаях преимущественно снижаются лимфоциты и нейтрофилы. Существует два основных патогенетических механизма аутоиммунной лейкопении – образование антилейкоцитарных антител и снижение экспрессии на мембранах иммунных клеток специальных белков (CD55, CD59), которые защищают клетки от цитолиза. Лейкопения обычно умеренная, регрессирует во время ремиссии или под влиянием патогенетического лечения. Лейкопенический синдром характерен для следующих патологий:

• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, синдром Фелти.
• Диффузные болезни соединительной ткани (коллагенозы): системная красная волчанка, синдром Шегрена.
• Демиелинизирующие заболевания: рассеянный склероз.
• Системные васкулиты: гранулематоз с полиангиитом, неспецифический аортоартериит Такаясу.
• Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК): неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

Болезни крови

Механизмов лейкопении при гематологических патологиях несколько – замещение кроветворной ткани злокачественными клетками, фиброзной или жировой тканью, синтез антилейкоцитарных антител, дефицит некоторых химических элементов для гранулоцитопоэза (железа, цианкобаламина, фолиевой кислоты):

• Онкогематологические заболевания. Лейкопенией, вплоть до агранулоцитоза, могут дебютировать острые лейкозы (алейкемическая форма) – такое начало заболевания встречается примерно в 20% случаев. Почти всегда в анализе крови дополнительно выявляются тромбоцитопения и анемия. Лейкопения характерна для лимфогранулематоза (лимфомы Ходжкина). Уровень лейкоцитов нередко остается на низком уровне и после лечения.
• Гемолитические анемии. При аутоиммунных гемолитических анемиях, гемоглобинопатиях, наследственном микросфероцитозе возможна умеренная нейтропения. Примечательно, что падение уровня лейкоцитов происходит вне криза. Период гемолитического криза, напротив, сопровождается небольшим лейкоцитозом.
• Дизэритропоэтические анемии. При апластической анемии, а также длительно протекающей недостаточности витамина В12 и фолиевой кислоты из-за угнетения функционирования всех ростков кроветворения наблюдается панцитопения. Лейкопения при железодефицитной анемии развивается только при крайне выраженном дефиците железа и носит умеренный характер.

Лучевая болезнь

Действие ионизирующей радиации неблагоприятно сказывается на всем организме человека. В первую очередь и сильнее всего страдают органы с высокой скоростью клеточного обновления, к которым относится костный мозг. Под влиянием гамма-лучей, имеющих высокую проникающую способность, гемопоэтические стволовые клетки утрачивают митотическую активность.

Это неизбежно приводит к падению в крови уровня лейкоцитов, а также тромбоцитов и эритроцитов. При острой лучевой болезни лейкопения наступает быстро, через 48-96 суток после облучения, при хронической – постепенно, в течение 1 года. Тяжесть лейкопении напрямую зависит от полученной дозы облучения. Восстановление числа кровяных клеток происходит медленно либо вовсе не наступает.

Наследственные формы лейкопений

К первичным лейкопениям относятся генетические заболевания, обусловленные мутациями генов, регулирующих созревание или дифференцировку лейкоцитов. Некоторые мутации приводят к изменению структуры лейкоцитарных антигенов, из-за чего они подвергаются аутоиммунному разрушению. В подавляющем большинстве случаев встречаются первичные нейтропении.

Дебют наступает с первых лет жизни. Часть из этих болезней имеет доброкачественную природу (циклическая нейтропения, первичная иммунная нейтропения, синдром «ленивых лейкоцитов», синдром Генслена), снижение количества нейтрофилов при них незначительное, присоединяющиеся инфекции протекают в легкой форме, лейкопения регрессирует самостоятельно.

Другие наследственные лейкопении часто сопровождаются инфекционными осложнениями, которые зачастую становятся фатальными уже в детском возрасте: болезнь Костмана (генетически детерминированный агранулоцитоз), первичные иммунодефициты (синдром Ди Джорджи, Вискотта-Олдрича), синдром Чедиака-Хегаси. При этих болезнях для восстановления нормальных значений лейкоцитов требуется специфическое лечение.

Другие причины

• Белковое голодание.
• Переливание крови или лейкоцитарной массы.
• Эндокринные расстройства: гипотиреоз, акромегалия, гиперкортицизм.
• Заболевания, протекающие с гиперспленизмом: цирроз печени, малярия, висцеральный лейшманиоз.
• Болезни накопления: болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика.

Диагностика

Лейкопения выявляется при клиническом исследовании крови. Ввиду многообразия этиологических факторов данного отклонения при его обнаружении следует обратиться к врачу-терапевту для тщательного сбора анамнеза, физикального осмотра, назначения дополнительного обследования:

• Анализы крови. Выполняется подсчет лейкоцитарной формулы, определяется концентрация маркеров воспаления – СОЭ, СРБ, прокальцитонина. Изучается наличие аутоантител (антител к ДНК, цитоплазме нейтрофилов, аЦЦП).
• Выявление инфекционного возбудителя. Методом иммуноферментного анализа идентифицируются антитела к возбудителям (вирусам, бактериям). Для подтверждения ВИЧ-инфекции назначается иммуноблоттинг. Проводится бактериальный посев крови, мокроты, мочи.
• Биопсия. При подозрении на лейкоз выполняется морфологическое исследование костного мозга, при котором обнаруживается гиперплазия гранулоцитарного ростка, большое количество бластных клеток. Для диагностики лимфом проводится аспирационная биопсия увеличенного лимфатического узла, в биоптате выявляется лимфоцитарная гиперклеточность, разрастание коллагена.
• Генетические исследования. Для подтверждения наследственных форм лейкопений необходимо обнаружение мутаций методом полимеразной цепной реакции и цитогенетическими исследованиями.

Коррекция

Конституциональная лейкопения не требует никакого вмешательства. Если причиной развития данного отклонения стал лекарственный препарат, необходима срочная его отмена. При выраженном снижении лейкоцитов или агранулоцитозе прибегают к введению гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или инфузии донорских гранулоцитов. Главное условие успешности терапии – лечение основной патологии:

• Элиминация возбудителя. Для лечения гриппа применяется осельтамивир, для борьбы с ВИЧ-инфекцией – антиретровирусные препараты (зидовудин, саквинавир). При бактериальной инфекции назначаются антибиотики.
• Противовоспалительная терапия. Чтобы достигнуть ремиссии аутоиммунных заболеваний, используются глюкокортикостероиды, иммуносупрессанты, производные 5-аминосалициловой кислоты.
• Химиотерапия. При подтверждении онкогематологической патологии назначаются комбинации химиотерапевтических средств – хлорамбуцил, винкристин, этопозид.
• Пересадка костного мозга. В случае неэффективности химиотерапии гемобластозов, а также при тяжелых первичных нейтропениях выполняется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Прогноз

Некоторые формы первичных лейкопений характеризуются высоким уровнем смертности (50-90%) среди детей от инфекционных осложнений. При вторичных лейкопениях прогноз в большей степени зависит от основного заболевания. Поэтому при любом уровне снижения лейкоцитов в крови показано тщательное обследование, направленное на выяснение причины и своевременное начало лечения.