Лекарственная гемолитическая анемия патогенез

Содержание

Гемолитическая анемия
Классификация гемолитических анемий
Причины гемолитических анемий
Симптомы гемолитических анемий
Наследственные мембранопатии, ферментопении и гемоглобинопатии
Приобретенные гемолитические анемии
Диагностика гемолитических анемий
Лечение гемолитических анемий

Гемолитическая анемия – патология эритроцитов, отличительным признаком которой является ускоренное разрушение красных кровяных телец с высвобождением повышенного количества непрямого билирубина. Для гемолитических анемий типично сочетание анемического синдрома, желтухи и увеличения размеров селезенки. В процессе диагностики исследуется общий анализ крови, уровень билирубина, анализ кала и мочи, УЗИ органов брюшной полости; проводится биопсия костного мозга, иммунологические исследования. В качестве методов лечения гемолитической анемии используется медикаментозная, гемотрансфузионная терапия; при гиперспленизме показана спленэктомия.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия — анемия, обусловленная нарушением жизненного цикла эритроцитов, а именно преобладанием процессов их разрушения (эритроцитолиза) над образованием и созреванием (эритропоэзом). Группа гемолитических анемий очень обширна. Их распространенность неодинакова в различных географических широтах и возрастных группах; в среднем патология встречается у 1% населения. Среди прочих видов анемий на долю гемолитических приходится 11%. При гемолитической анемии жизненный цикл эритроцитов укорочен и их распад (гемолиз) происходит раньше времени (через 14-21 день вместо 100-120 суток в норме). При этом разрушение эритроцитов может происходить непосредственно в сосудистом русле (внутрисосудистый гемолиз) или в селезенке, печени, костном мозге (внесосудистый гемолиз).

Классификация гемолитических анемий

В гематологии гемолитические анемии подразделяются на две большие группы: врожденные (наследственные) и приобретенные.

Наследственные гемолитические анемии включают следующие формы:

эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз – болезнь Минковского-Шоффара, овалоцитоз, акантоцитоз) – гемолитические анемии, обусловлены структурными аномалиями мембран эритроцитов
ферментопении (энзимопении) – гемолитические анемии, вызванные дефицитом тех или иных ферментов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.)
гемоглобинопатии — гемолитические анемии, связанные с качественными нарушениями структуры гемоглобина или изменением соотношения его нормальных форм (талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Приобретенные гемолитические анемии подразделяются на:

мембранопатии приобретенные (пароксизмальная ночная гемоглобинурия – б-нь Маркиафавы-Микели, шпороклеточная анемия)
иммунные (ауто- и изоиммунные анемии) – обусловлены воздействием антител
токсические – гемолитические анемии, обусловленные воздействием химических веществ, биологических ядов, бактериальных токсинов
гемолитические анемии, вызванные механическим повреждением структуры эритроцитов (тромбоцитопеническая пурпура, маршевая гемоглобинурия)

Причины гемолитических анемий

Патогенетическую основу наследственных гемолитических анемий составляют генетические дефекты мембран эритроцитов, их ферментных систем либо структуры гемоглобина. Данные предпосылки обусловливают морфо-функциональную неполноценность эритроцитов и их повышенное разрушение. Гемолиз эритроцитов при приобретенных анемиях наступает под влиянием внутренних факторов или факторов окружающей среды.

Развитию иммунных гемолитических анемий могут способствовать посттрансфузионные реакции, профилактическая вакцинация, гемолитическая болезнь плода, прием определенных лекарств (противомалярийных препаратов, сульфаниламидов, производных нитрофуранового ряда, анальгетиков). Аутоиммунные реакции с образованием антител, агглютинирующих эритроциты, возможны при гемобластозах (остром лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, миеломной болезни), аутоиммунной патологии (СКВ, неспецифическом язвенном колите), инфекционных заболеваниях (инфекционном мононуклеозе, токсоплазмозе, сифилисе, вирусной пневмонии).

В ряде случаев острому внутрисосудистому гемолизу предшествует отравление мышьяковистыми соединениями, тяжелыми металлами, уксусной кислотой, грибными ядами, алкоголем и др. Механическое повреждение и гемолиз эритроцитов может наблюдаться при тяжелых физических нагрузках (длительной ходьбе, беге, лыжном переходе), при ДВС-синдроме, малярии, злокачественной артериальной гипертензии, протезировании клапанов сердца и сосудов, проведении гипербарической оксигенации, сепсисе, обширных ожогах. В этих случаях под действием тех или иных факторов происходит травматизация и разрыв мембран изначально полноценных эритроцитов.

Центральным звеном патогенеза гемолитических анемий является повышенное разрушение эритроцитов в органах ретикулоэндотелиальной системы (селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах) или непосредственно в сосудистом русле. Эти процессы сопровождаются развитием анемического и желтушного синдромов (так называемой «бледной желтухой»). Возможно интенсивное окрашивание кала и мочи, увеличение селезенки и печени.

Симптомы гемолитических анемий

Наследственные мембранопатии, ферментопении и гемоглобинопатии

Наиболее распространенной формой данной группы гемолитических анемий является микросфероцитоз, или болезнь Минковского-Шоффара. Наследуется по аутосомно-доминантному типу; обычно прослеживается у нескольких представителей семьи. Дефектность эритроцитов обусловлена дефицитом в мембране актомиозиноподобного белка и липидов, что приводит к изменению формы и диаметра эритроцитов, их массивному и преждевременному гемолизу в селезенке.

Манифестация микросфероцитарной гемолитической анемии возможна в любом возрасте (в младенчестве, юношестве, старости), однако обычно проявления возникают у детей старшего возраста и подростков. Тяжесть заболевания варьирует от субклинического течения до тяжелых форм, характеризующихся часто повторяющимися гемолитическими кризами. В момент криза нарастает температура тела, головокружение, слабость; возникают боли в животе и рвота.

Основным признаком микросфероцитарной гемолитической анемии служит желтуха различной степени интенсивности. Вследствие высокого содержания стеркобилина кал становится интенсивно окрашенным в темно-коричневый цвет. У пациентов с болезнь Минковского-Шоффара наблюдается склонность к образованию камней в желчном пузыре, поэтому часто развиваются признаки обострения калькулезного холецистита, возникают приступы желчной колики, а при закупорке холедоха конкрементом — обтурационная желтуха. При микросфероцитарной гемолитической анемии во всех случаях увеличена селезенка, а у половины пациентов – еще и печень.

Кроме наследственной микросфероцитарной гемолитической анемии, у детей часто встречаются другие врожденные дисплазии: башенный череп, косоглазие, седловидная деформация носа, аномалии прикуса, готическое нёбо, полидактилия или брадидактилия и пр. Пациенты среднего и пожилого возраста страдают трофическими язвами голени, которые возникают в результате гемолиза эритроцитов в капиллярах конечностей и плохо поддаются лечению.

Энзимопенические гемолитические анемии связаны с недостатком определенных ферментов эритроцитов (чаще — Г-6-ФД, глутатион-зависимых ферментов, пируваткиназы и др). Гемолитическая анемия может впервые заявлять о себе после перенесенного интеркуррентного заболевания или приема медикаментов (салицилатов, сульфаниламидов, нитрофуранов). Обычно заболевание имеет ровное течение; типична «бледная желтуха», умеренная гепатоспленомегалия, сердечные шумы. В тяжелых случаях развивается ярко выраженная картина гемолитического криза (слабость, рвота, одышка, сердцебиение, коллаптоидное состояние). В связи с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов и выделением гемосидерина с мочой последняя приобретает темный (иногда черный) цвет.

Особенностям клинического течения гемоглобинопатий — талассемии и серповидно-клеточной анемии посвящены самостоятельные обзоры.

Приобретенные гемолитические анемии

Среди различных вариантов приобретенных гемолитических анемий чаще других встречаются аутоиммунные анемии. Для них общим пусковым фактором выступает образование антител к антигенам собственных эритроцитов. Гемолиз эритроцитов может носить как внутрисосудистый, так и внутриклеточный характер.

Гемолитический криз при аутоиммунной анемии развивается остро и внезапно. Он протекает с лихорадкой, резкой слабостью, головокружением, сердцебиением, одышкой, болями в эпигастрии и пояснице. Иногда острым проявлениям предшествуют предвестники в виде субфебрилитета и артралгий. В период криза стремительно нарастает желтуха, не сопровождающаяся кожным зудом, увеличивается печень и селезенка.

При некоторых формах аутоиммунных гемолитических анемий больные плохо переносят холод; в условиях низких температур у них может развиваться синдром Рейно, крапивница, гемоглобинурия. Вследствие недостаточности кровообращения в мелких сосудах возможны осложнения в виде гангрены пальцев ног и рук.

Токсические гемолитические анемии протекают с прогрессирующей слабостью, болями в правом подреберье и поясничной области, рвотой, гемоглобинурией, высокой температурой тела. Со 2-3 суток присоединяется желтуха и билирубинемия; на 3-5 сутки возникает печеночная и почечная недостаточность, признаками которых служат гепатомегалия, ферментемия, азотемия, анурия.

Отдельные виды приобретенных гемолитических анемий рассмотрены в соответствующих статьях: «Гемоглобинурия» и «Тромбоцитопеническая пурпура», «Гемолитическая болезнь плода».

Диагностика гемолитических анемий

Определение формы гемолитической анемии на основе анализа причин, симптоматики и объективных данных относится к компетенции гематолога. При первичной беседе выясняется семейный анамнез, частота и тяжесть протекания гемолитических кризов. В процессе осмотра оценивается окраска кожных покровов, склер и видимых слизистых, производится пальпация живота для оценки величины печени и селезенки. Сплено- и гепатомегалия подтверждается при проведении УЗИ печени и селезенки.

Изменения в гемограмме характеризуются нормо- или гипохромной анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией, ретикулоцитозом, ускорением СОЭ. При аутоиммунных гемолитических анемиях большое диагностическое значение имеет положительная проба Кумбса. В биохимических пробах крови определяется гипербилирубинемия (увеличение фракции непрямого билирубина), увеличение активности лактатдегидрогеназы. Исследование мочи выявляет протеинурию, уробилинурию, гемосидеринурию, гемоглобинурию. В копрограмме повышено содержание стеркобилина. Исследование пунктата костного мозга обнаруживает гиперплазию эритроидного ростка.

В процессе дифференциальной диагностики исключаются гепатиты, цирроз печени, портальная гипертензия, гепатолиенальный синдром, гемобластозы.

Лечение гемолитических анемий

Различные формы гемолитической анемии имеют свои особенности и подходы к лечению. При всех формах приобретенной гемолитической анемии необходимо позаботиться об устранении влияния гемолизирующих факторов. Во время гемолитических кризов больным необходимы инфузии растворов, плазмы крови; витаминотерапия, по необходимости – гормоно- и антибиотикотерапия. При микросфероцитозе единственно эффективным методом, приводящим к 100 % прекращению гемолиза, является спленэктомия.

При аутоиммунной гемолитической анемии показана терапия глюкокортикоидными гормонами (преднизолоном), сокращающая или прекращающая гемолиз. В некоторых случаях требуемый эффект достигается назначением иммунодепрессантов (азатиоприна, 6-меркаптопурина, хлорамбуцила), противомалярийных препаратов (хлорохина). При резистентных к медикаментозной терапии формах аутоиммунной гемолитической анемии выполняется спленэктомия.

Лечение гемоглобинурии предполагает переливание отмытых эритроцитов, плазмозаменителей, назначение антикоагулянтов и антиагрегантов. Развитие токсической гемолитической анемии диктует необходимость проведения интенсивной терапии: дезинтоксикации, форсированного диуреза, гемодиализа, по показаниям – введение антидотов. При развитии почечной недостаточности прогноз неблагоприятен.

Источник

Приобретенные гемолитические анемии развиваются у большинства больных при внутрисосудистом гемолизе нормальных эритроцитов, обусловленном антителами и токсинами, гиперактивностью клеток ретикулоэндотелиальной системы, естественными или механическими препятствиями кровотоку.

Иммунные гемолитические анемии

Иммунный гемолиз у взрослых обычно вызван IgG- и IgM-аутоантителами к антигенам собственных эритроцитов. При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются слабость, одышка, сердцебиение, боли в сердце и в пояснице, повышается температура, развивается интенсивная желтуха. При хроническом течении заболевания выявляют общую слабость, желтуху, увеличение селезенки, иногда и печени.

Анемия носит нормохромный характер. В крови обнаруживают макроцитоз и микросфероцитоз, возможно появление нормобластов. СОЭ увеличена.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий — проба Кумбса, при которой антитела к иммуноглобулинам (особенно IgG) или компонентам комплемента (СЗ) агглютинируют эритроциты больного (прямая проба Кумбса).

В некоторых случаях необходимо выявить антитела в сыворотке больного. Для этого сначала инкубируют сыворотку больного с нормальными эритроцитами, а затем выявляют антитела на них с помощью антиглобулиновой сыворотки (анти-IgG) — непрямая проба Кумбса.

В редких случаях на поверхности эритроцитов не обнаруживают ни IgG, ни комплемент (иммунная гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами чаще развивается у взрослых, особенно у женщин. Тепловые антитела относятся к IgG, реагирующим с белковыми антигенами эритроцитов при температуре тела. Эта анемия бывает идиопатической и лекарственной и наблюдается как осложнение гемобластозов (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфомы), коллагенозов, особенно СКВ, СПИДа.

Клиника заболевания проявляется слабостью, желтухой, спленомегалией. При выраженном гемолизе у больных появляются лихорадка, обмороки, боли в грудной клетке и гемоглобинурия.

Лабораторные данные характерны для внесосудистого гемолиза. Выявляется анемия со снижением уровня гемоглобин до 60–90 г/л, содержание ретикулоцитов повышается до 15—30%. Прямая проба Кумбса положительна более чем в 98% случаев, обнаруживают IgG в сочетании с СЗ или без него. Уровень гемоглобина снижен. В мазке периферической крови обнаруживается микросфероцитоз.

Легкий гемолиз не требует лечения. При гемолитической анемии средней тяжести и тяжелой — лечение в первую очередь направлено на причину заболевания. Для быстрого прекращения гемолиза используют нормальный иммуноглобулин G 0,5–1,0 г/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Против самого гемолиза назначают глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) до нормализации уровня гемоглобина в течение 1—2 недель. После этого дозу преднизолона снижают до 20 мг/сут, затем в течение нескольких месяцев продолжают снижать и отменяют полностью. Положительный результат достигается у 80% больных, но у половины из них заболевание рецидивирует.

При неэффективности или непереносимости глюкокортикоидов показана спленэктомия, которая дает положительный результат у 60% больных.

В отсутствии эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии назначают иммунодепрессанты — азатиоприн (125 мг/сут) или циклофосфамид (100 мг/сут) в сочетании с преднизолоном или без него. Эффективность этого лечения составляет 40—50%.

При тяжелом гемолизе и выраженной анемии проводят гемотрансфузию. Так как тепловые антитела реагируют со всеми эритроцитами, обычный подбор совместимой крови неприменим. Предварительно следует адсорбировать антитела, присутствующие в сыворотке больного, с помощью его же эритроцитов, с поверхности которых удалены антитела. После этого сыворотка исследуется на наличие аллоантител к антигенам донорских эритроцитов. Подобранные эритроциты медленно переливают больным под тщательным наблюдением за возможным возникновением гемолитической реакции.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами

Эта анемия характеризуется наличием аутоантител, реагирующих при температуре ниже 37 °С. Существует идиопатическая форма болезни, составляющая около половины всех случаев, и приобретенная, связанная с инфекциями (микоплазменными пневмониями и инфекционным мононуклеозом) и лимфопролиферативными состояниями.

Основным симптомом болезни является повышенная чувствительность к холоду (общему переохлаждению или приему холодной пищи или напитков), проявляющаяся посинением и побелением пальцев рук и ног, ушей, кончика носа.

Характерны расстройства периферического кровообращения (синдром Рейно, тромбофлебиты, тромбозы, иногда холодовая крапивница), возникающие в результате внутри- и внесосудистого гемолиза, приводящего к образованию внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов и окклюзии сосудов микроциркуляторного русла.

Анемия обычно нормохромная или гиперхромная. В крови выявляют ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, высокий титр холодовых агглютининов, обычно антител класса IgM и СЗ. Прямая проба Кумбса выявляет только СЗ. Нередко обнаруживают агглютинацию эритроцитов in vitro при комнатной температуре, исчезающую при подогревании.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Заболевание в настоящее время редкое, бывает как идиопатическим, так и вызванным вирусными инфекциями (корью или эпидемическим паротитом у детей) или третичным сифилисом. В патогенезе основное значение имеет образование двухфазных гемолизинов Доната–Ландштейнера.

Клинические проявления развиваются после пребывания на холоде. Во время приступа возникают озноб и лихорадка, боли в спине, ногах и животе, головная боль и общее недомогание, гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Диагноз ставят после обнаружения холодовых Ig-антител в двухфазной пробе на гемолиз. Прямая проба Кумбса либо отрицательная, либо выявляет СЗ на поверхности эритроцитов.

Главное в лечении аутоиммунных гемолитических анемий с холодовыми аутоантителами — предупреждение возможности переохлаждения. При хроническом течении заболевания используют преднизолон и иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид). Спленэктомия обычно неэффективна.

Аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия

Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, по патогенетическому механизму действия делятся на три группы.

К первой группе относятся препараты, вызывающие заболевание, клинические признаки которого аналогичны признакам аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. У большинства больных причиной заболевания является метилдофа. При приеме этого препарата в дозе 2 г/сут у 20% больных отмечается положительная проба Кумбса. У 1% больных развивается гемолитическая анемия, в крови выявляют микросфероцитоз. На эритроцитах обнаруживают IgG. Гемолиз ослабевает через несколько недель после прекращения приема метилдофы.

Ко второй группе относятся препараты, которые адсорбируются на поверхности эритроцитов, выполняют роль гаптенов и стимулируют образование антител к комплексу лекарственное средство — эритроцит. Такими препаратами являются пенициллин и другие близкие по структуре антибиотики. Гемолиз развивается при назначении препарата в высоких дозах (10 млн ед/сут и более), но обычно бывает умеренно выраженным и после отмены препарата быстро прекращается. Проба Кумбса при гемолизе бывает положительной.

В третью группу включены лекарственные препараты (хинидин, сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, феницитин и др.), вызывающие образование специфических антител комплекса IgM. Взаимодействие антител с лекарственными препаратами приводит к образованию иммунных комплексов, оседающих на поверхности эритроцитов.

Прямая проба Кумбса бывает положительной только по отношению к СЗ. Непрямая проба Кумбса положительная только в присутствии лекарственного препарата. Гемолиз чаще бывает внутрисосудистым и быстро проходит после отмены лекарственных средств.

Механическая гемолитическая анемия

Механические повреждения эритроцитов, приводящие к развитию гемолитической анемии, возникают:

при прохождении эритроцитов по мелким сосудам над костными выступами, где подвергаются сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);
при преодолении градиента давления на протезах клапанов сердца и сосудов;
при прохождении по мелким сосудам с измененными стенками (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Маршевая гемоглобинурия возникает после длительной ходьбы или бега, занятий каратэ или тяжелой атлетикой и проявляется гемоглобинемией и гемоглобинурией.

Гемолитическая анемия у больных с протезированными клапанами сердца и сосудов обусловлена внутрисосудистыми разрушениями эритроцитов. Гемолиз развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном (стеллитовые клапаны) или его дисфункцией (околоклапанная регургитация). Биопротезы (свиные клапаны) и искусственные митральные клапаны редко вызывают значительный гемолиз. Механический гемолиз обнаруживают у больных с аортобедренными шунтами.

Гемоглобин снижается до 60–70 г/л, появляются ретикулоцитоз, шизоциты (обломки эритроцитов), снижается содержание гемоглобина, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Лечение направлено на уменьшение дефицита железа, назначаемого внутрь, и ограничение физической нагрузки, что снижает интенсивность гемолиза.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Является вариантом механического внутрисосудистого гемолиза. Заболевание возникает при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, патологии сосудистой стенки (гипертонических кризах, васкулитах, эклампсии, диссеминированных злокачественных опухолях).

В патогенезе этой анемии основное значение имеет отложение нитей фибрина на стенках артериол, проходя через переплетения которых эритроциты разрушаются. В крови выявляются фрагментарные эритроциты (шизоциты и шлемовидные клетки) и тромбоцитопения. Анемия обычно резко выражена, уровень гемоглобина снижается до 40–60 г/л.

Проводят лечение основного заболевания, назначают глюкокортикоиды, свежезамороженную плазму, плазмаферез и гемодиализ.

Источник