Мегалобластные анемии национальные рекомендации

МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ
 
Мегалобластные анемии — группа анемий, общим признаком которых является наличие метал областного костномозгового кроветворения, т. е. появление в костном мозге эритрокариоцитов со структурными ядрами, сохраняющими эти черты на поздних стадиях дифференцировки эритроидного ростка.
Мегалобластное кроветворение возникает в результате нарушения синтеза нуклеиновых кислот, а, следовательно, ДНК и РНК, что приводит к неэффективному гемопоэзу.
Поскольку синтез нуклеиновых кислот касается всех гемопоэтических клеток, мегалобластные анемии характеризуются не только анемией, но и лейкоцитопенией и тромбоцитопенией.
Мегалобластные анемии по цитометрическим характеристикам являются макроцитарными и гаперхромными. Причины для возникновения мегалобластных анемий: дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты.

ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

В12ДА — это заболевание, обусловленное истощением запасов витамина В12 в организме, что влечет за собой нарушение синтеза ДНК в клетках. Основными проявлениями заболевания являются резкое нарушение гемопоэза с развитием гиперхромной (макроцитарной) анемии, нейтропении, тромбоцитопении и нарушение функции нервной системы.

По МКБ-10 D51 Витамин В12-дефицитная анемия.

Классификация В12ДА: врожденные и приобретенные.

Эпидемиология. Приобретенная В12ДА — распространенное заболевание, частота 1500 на 1 млн населения.
Болеют преимущественно лица старшей возрастной группы.
Соотношение женщин и мужчин составляет 10:7.

Этиология. Дефицит витамина В12 в организме может развиться при нарушении всасывания; нарушении поступления; конкурентного поглощения; нарушения транспорта.
Наиболее частая причина развития дефицита витамина В12 — нарушение его всасывания из-за атрофии слизистой оболочки желудка, вследствие которой нарушается секреция внутреннего фактора, соляной кислоты, пепсина.
Другая причина — изменение нормальной функции рецепторов к внутреннему фактору, расположенных в слизистой оболочке тонкой кишки (при тяжелых энтеритах, глутеновой энтеролатии, при обширных резекциях тонкой кишки).
Поражение ПЖс длительным уменьшением секреции протеолитических ферментов приводит к нарушению диссоциации комплекса витамин В12—R-протеин, что препятствует образованию комплекса с внутренним фактором и нарушает всасывание витамина B12. Еще одна причина дефицита витамина В12 — его конкурентное поглощение при дифиллоботриозе или кишечной микрофлорой в слепых петлях кишки после резекции кишечника.
 
У части пациентов В12ДА развивается на фоне аутоиммунных заболеваний вследствие появления аутоантител к париетальным клеткам слизистой желудка, секретирующим внутренний фактор, или аутоантител к самому внутреннему фактору, в этих случаях нередко имеет место сочетание В12ДА с другими аутоиммунными заболеваниями.

У небольшого числа больных наблюдается дефицит витамина В!2 вследствие наследственного снижения количества транскобаламина И. Развитие В12ДА вследствие исключения продуктов питания с высоким содержанием витамина (мясо, яйца, молочные продукты) наблюдается у вегетарианцев спустя 3—5 лет.

Патогенез. Витамин В12 является ко-фактором, необходимым для образования тетрагидрофолиевой кислоты из фолиевой кислоты.
Активная тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, т.е. синтезе ДНК.
Дефицит витамина В12 приводит к нарушению синтеза ДНК, что лежит в основе изменения нормального гемопоэза.
Изменение гемопоэза затрагивает все клеточные линии. В клетках блокируется синтез ДНК, что приводит к нарушению процесса деления клеточного ядра и преждевременной гибели гемопоэтических предшественников в костном мозге (неэффективный гемопоэз).
Наиболее яркие морфологические изменения отмечаются в клетках эритроидного ростка.
Вторая реакция, зависящая от участия витамина В12, не влияет на кроветворение и представляет собой одну из реакций метаболизма жирных кислот.
Это реакция превращения метилмалонового кофермента А в сукцинил-кофермент А.
Реакция протекает при участии дезоксиаденозилкобаламина.
При дефиците витамина В12 нормальный ход реакции нарушается, что приводит к накоплению метилмалоновой кислоты.
Метилмалоновая кислота является токсичным продуктом.
С ее избыточным накоплением связывают развитие неврологической симптоматики у больных сВ12ДА – Витамин В12 участвует также в процессах синтеза жирных кислот и миелина.
При дефиците витамина В|2 нарушается синтез миелина и происходит демиелинизация периферических нервных волокон, проявляющаяся клиническими признаками фуникулярного миелоза.

Клиническая картина.
Анемический синдром: слабость, повышенная утомляемость, плохая переносимость душных помещений, ощущение сердцебиения, коллаптоидные состояния. У четверти больных с В12ДА имеются жалобы на боли во рту или языке, связанные с развитием глоссита.
Поражение нервной системы — фуникулярный миелоз: нарушение чувствительности, ощущение ползания мурашек, онемения конечностей, ваты или подушки под ногами, легкие болевые ощущения в кончиках пальцев.
При обследовании: бледность кожи и слизистых оболочек, сочетающаяся с их легкой желтушностью. Желтушность обусловлена повышением содержания непрямого билирубина вследствие ускоренной гибели эритрокариоцитов в костном мозге и повышенного разрушения крупных эритроцитов (макроцитов) в селезенке.
Проявления геморрагического диатеза — экхимозы и петехии у пациентов с выраженной тромбоцитопенией. На языке обнаруживаются участки воспаления, афты, атрофия и сглаженность сосочков.
Язык имеет малиновую окраску.
Незначительное увеличение селезенки, которая пальпируется на 1-2 см ниже края реберной дуги.
У большей части больных с В12ДА при ФГДС выявляются признаки атрофического гастрита.

Диагностика.
I этап — первичное представление о наличии у больного анемии формируется на основании жалоб, характерных для анемического синдрома, а появление симптомов фуникулярного миелоза (см. выше) позволяет предположить наличие дефицита витамина В12 – I этап обследования больного любой анемией, в том числе мегалобластной, — констатация самой анемии, что достигается с помощью клинического анализа крови.

В пользу мегалобластной анемии, помимо снижения количества НЬ и эритроцитов, будут свидетельствовать такие признаки, как повышение цветового показателя выше 1,0 (гиперхромная анемия), большие размеры эритроцитов (макроцитарная анемия), количество ретикулоцитов — в пределах нормы (реже — ретикулоцитопения), тенденция к лейкопении (чаще — нейтропения) итромбоцитопении (нередко — значительная).
В гемограмме — правый сдвиг, гиперсегментированные (5 сегментов) нейтрофилы (специфический признак дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты).
В эритроцитах обнаруживают остатки ядра, получившие названия тельца Жоли и кольца Кебота.
При биохимическом исследовании крови может быть обнаружено увеличение содержания билирубина за счет непрямой фракции.

II этап — стернальная пункция и исследование костного мозга.

III этап — установление этиологического фактора мегалобластной анемии, т.е. проведение дифференциального диагноза между В12ДА и фолиеводефицитной анемией, а также выявление причины возникновения анемии.
Диагноз В12ДА подтверждается при уменьшении содержания витамина В12 в сыворотке крови и появлении метилмалоновой кислоты в моче.

Для выяснения причины возникновения В12ДА учитываются данные анамнеза, проводятся исследование кала на обнаружение яиц глистов, главным образом, широкого лентеца, рентгенологические и эндоскопические исследования ЖКТ (признаки атрофического гастрита, ахлоргидрия, опухоли желудка) и некоторые специальные методы исследования. Объем проводимых исследований определяется конкретной клинической ситуацией.

Патоморфология костного мозга.
Характерно мегалобластное кроветворение. В пунктате костного мозга находят раздраженный красный росток (соотношение между миелоидным и эритроидным ростками 1:3 вместо 3:1, как в норме), большое количество мегалобластов, отсутствие оксифильных форм, поэтому костный мозг выглядит базофильным («синий костный мозг»).

Дифференциальная диагностика.
Дифференциальный диагноз между В12ДА и фолиеводефицитной анемией проводится на основании отсутствия клинических признаков фуникулярного миелоза и метилмалоновой ацидурии при фолиеводефицитной анемии, определения содержания витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови.

Дифференциальный диагноз с апластической анемией, миелодиспластическим синдромом проводят на основании цитологического и гистологического исследований костного мозга.

Дифференциальный диагноз с гемолитическими анемиями основывается на определении количества ретикулоцитов, выраженности лабораторных и клинических признаков гемолиза и морфологии костного мозга.

Лечение.
Если установлена конкретная причина дефицита витамина В12, обязательно проводится этиотропное лечение.
Имеются в виду дегельминтизация, хирургическое удаление опухоли желудка, лечение заболеваний кишечника, в частности коррекция дисбактериоза и т.д.

Патогенетическое лечение заключается в назначении парентерального введения витамина В12 (цианкобаламина).
В зависимости от исходных показателей красной крови его назначают по 200—500 мкг ежедневно до начала гематологической ремиссии, а затем дозу можно уменьшить или вводить препарат через день.

Первым признаком ремиссии является резкое повышение количества ретикулоцитов — ретикулоцитарный криз.
В дальнейшем постепенно нормализуется количество эритроцитов и гемоглобина, снижается величина цветового показателя.
По достижении нормализации гемограммы больным назначается витамин В12 в поддерживающих дозах по 100-200 мкг 2—4 раза в мес.

Больным анемией Аддисона-Бирмера вводить витамин В12 следует пожизненно.
При симптомах фуникулярного миелоза дозы витамина B12 увеличиваются до 800—1000 мкг ежедневно и уменьшаются при исчезновении не только гематологических, но и неврологических признаков заболевания.

Рекомендации ВОЗ по лечению В12ДА следующие:
Цианкоболамин
Без фуникулярного миелоза
1000 мкг 1 раз в сут в/м х 1 нед
1000 мкт 2 раза в нед в/м х 1 нед
1000 мкг 1 раз в нед в/м х 4 нед
1000 мкг 1 раз в мес в/м пожизненно

С фуникулярным миелозом
1000 мкг 1 раз в сут в/м х 1 нед
1000 мкг 2 раза в нед в/м х 1 нед
1000 мкг 1 раз в нед в/м х 4 нед
1000 мкг 2 раза в мес в/м х 6 мес
1000 мкг 1 раз в мес в/м пожизненно.

Цианкоболамин можно применять как в/м, так и в/в в виде капельных инфузий.
Гемотрансфузии назначаются только при пре- или коматозном состоянии, переливается эритроцитарная масса по 250-300 мл.

Иногда приходится назначать на короткий период ГКС в связи с тем, что у части больных в патогенезе анемии участвуют аутоиммунные механизмы.
Прогноз.
При лечении препаратами витамина B12 неврологическая симптоматика регрессирует медленнее других симптомов, остаточные явления могут сохраняться в течение 6-8 мес после курса терапии.

Профилактика.
Первичная профилактика развития дефицита витамина В12 заключается в предотвращении нарушения его поступления или его конкурентного поглощения.
Это позволяет предотвратить развитие заболевания или избежать наступления рецидивов после завершения курса лечения.
У больных с резецированным желудком необходимо проводить профилактическое лечение препаратами витамина В12.
Назначают цианкобаламин по 400 мкг по одной инъекции в месяц или один раз в год проводят курс из 12 инъекций ежедневно.
Аналогичную профилактическую терапию необходимо проводить у больных с атрофическим гастритом для предотвращения развития анемии и у больных, уже получивших курс лечения по поводу В12ДА.
Следует обратить внимание на то, что при невозможности устранения причины дефицита витамина В12 больные нуждаются в заместительной терапии на протяжении всей жизни.

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ