Наибольшим сродством к кислороду обладает гемоглобин
Оглавление темы “Вентиляция легких. Перфузия легких кровью.”: Сродство гемоглобина к кислороду. Изменение сродства гемоглобина к кислороду. Эффект Бора.Молекула гемоглобина может находиться в двух формах — напряженной и расслабленной. Расслабленная форма гемоглобина имеет свойство насыщаться кислородом в 70 раз быстрее, чем напряженная. Изменение фракций напряженной и расслабленной формы в общем количестве гемоглобина в крови обусловливает S-образный вид кривой диссоциации оксигемоглобина, а следовательно, так называемое сродство гемоглобина к кислороду. Если вероятность перехода от напряженной формы гемоглобина к расслабленной больше, то возрастает сродство гемоглобина к кислороду, и наоборот. Вероятность образования указанных фракций гемоглобина изменяется в большую или меньшую сторону под влиянием нескольких факторов. Основной фактор — это связывание кислорода с геминовой фуппой молекулы гемоглобина. При этом чем больше геминовых фупп гемоглобина связывают кислород в эритроцитах, тем более легким становится переход молекулы гемоглобина к расслабленной форме и тем выше их сродство к кислороду. Поэтому при низком Р02, что имеет место в метаболически активных тканях, сродство гемоглобина к кислороду ниже, а при высоком Р02 — выше. Как только гемоглобин захватывает кислород, повышается его сродство к кислороду и молекула гемоглобина становится насыщенной при связывании с четырьмя молекулами кислорода.
Когда эритроциты, содержащие гемоглобин, достигают тканей, то кислород из эритроцитов диффундирует в клетки. В мышцах он поступает в своеобразного депо кислорода — в молекулы миоглобина, из которого кислород используется в биологическом окислении мышц. Диффузия кислорода из гемоглобина эритроцитов в ткани обусловлена низким Р02 в тканях — 35 мм рт. ст. Внутри клеток тканей напряжение кислорода, необходимое для поддержания нормального метаболизма, составляет еще меньшую величину — не более 1 кПа. Поэтому кислород путем диффузии из капилляров достигает метаболически активных клеток. Некоторые ткани приспособлены к низкому содержанию Р02 в капиллярах крови, что компенсируется высокой плотностью капилляров на единицу объема тканей. Например, в скелетной и сердечной мышцах Р02 в капиллярах может снизиться чрезвычайно быстро во время сокращения. В мышечных клетках содержится белок миоглобин, который имеет более высокое сродство к кислороду, чем гемоглобин. Миоглобин интенсивно насыщается кислородом и способствует его диффузии из крови в скелетную и сердечную мышцы, где он обусловливает процессы биологического окисления. Эти ткани способны экстрагировать до 70 % кислорода из крови, проходящей через них, что обусловлено снижением сродства гемоглобина к кислороду под влиянием температуры тканей и рН. Эффект рН и температуры на сродство гемоглобина к кислороду. Молекулы гемоглобина способны реагировать с ионами водорода, в результате этой реакции происходит снижение сродства гемоглобина к кислороду. При насыщении гемоглобина менее 100 % низкое рН понижает связывание кислорода с гемоглобином — кривая диссоциации оксигемоглобина смещается вправо по оси х. Это изменение свойства гемоглобина под влиянием ионов водорода называется эффектом Бора. Метаболически активные ткани продуцируют кислоты, такую как молочная, и С02. Если рН плазмы крови снижается от 7,4 в норме до 7,2, что имеет место при сокращении мыщц, то концентрация кислорода в ней будет возрастать вследствие эффекта Бора. Например, при постоянном рН 7,4 кровь отдавала бы порядка 45 % кислорода, т. е. насыщение гемоглобина кислородом снижалось до 55 %. Однако когда рН снижается до 7,2, кривая диссоциации смещается по оси х вправо. В результате насыщение гемоглобина кислородом падает до 40 %, т. е. кровь может отдавать в тканях до 60 % кислорода, что на 1/з больше, чем при постоянном рН.
Метаболически активные ткани повышают продукцию тепла. Повышение температуры тканей при физической работе изменяет соотношение фракций гемоглобина в эритроцитах и вызывает смещение кривой диссоциации оксигемоглобина вправо вдоль оси х. В результате большее количество кислорода будет освобождаться из гемоглобина эритроцитов и поступать в ткани. Эффект 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) на сродство гемоглобина к кислороду. При некоторых физиологических состояниях, например при понижении Р02 в крови ниже нормы (гипоксия) в результате пребывания человека на большой высоте над уровнем моря, снабжение тканей кислородом становится недостаточным. При гипоксии может понижаться сродство гемоглобина к кислороду вследствие увеличения содержания в эритроцитах 2,3-ДФГ. В отличие от эффекта Бора, уменьшение сродства гемоглобина к кислороду под влиянием 2,3-ДФГ не является обратимым в капиллярах легких. Однако при движении крови через капилляры легких эффект 2,3-ДФГ на снижение образования оксигемоглобина в эритроцитах (плоская часть кривой диссоциации оксигемоглобина) выражен в меньшей степени, чем отдача кислорода под влиянием 2,3-ДФГ в тканях (наклонная часть кривой), что обусловливает нормальное кислородное снабжение тканей. – Также рекомендуем “Углекислый газ. Транспорт углекислого газа.” |
Варианты гемоглобина в онтогенезе
Производные гемоглобина
Гемоглобин человека
Гемоглобин – сложный железосодержащий белок, относится к классу гемопротеинов. Выполняет две важные функции:
· перенос кислорода из легких к периферическим тканям;
· участие в переносе СО2 и протонов из периферических тканей в легкие.
Молекула гемоглобина взаимодействует с различными лигандами, образуя производные гемоглобина.
1. Дезоксигемоглобин – ННb – не связанный с кислородом и содержащий гем с двухвалетным железом Fe2+.
2. Оксигемоглобин– ННbO2 – полностью оксигенированный гемоглобин, связанный с четырьмя молекулами кислорода.
3. Карбгемоглобин – ННbCO2 – гемоглобин, связанный с СО2. Выполняет функцию выведения СО2 из тканей к легким. Соединение нестойкое, легко диссоциирует в легочных капиллярах. Этим путем выводится до 10-15% СО2.
4. Карбоксигемоглобин– ННbСО – образуется при отравлении оксидом углерода (II). Сродство гемоглобина к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду, при этом гемоглобин теряет способность связывать кислород и наступает смерть от удушья.
5. Метгемоглобин– MetHb – образуется при действии окислителей (нитрит натрия, нитробензол). Содержит железо в трехвалентной форме Fe3+ и теряет способность к переносу кислорода. В норме образуется небольшое количество метгемоглобина – примерно 0,5 % в сутки.
Количество и состав фракций гемоглобина изменяется в процессе онтогенеза. Все гемоглобины представляют собой тетрамеры, построенные из разного набора субъединиц (α, β, γ, δ) и преимущественно образуются на разных этапах развития организма человека – от эмбрионального до взрослого состояния. Различают следующие физиологические типы гемоглобинов: примитивный гемоглобин НbР, фетальный гемоглобин HbF (fetus – плод), гемоглобин взрослых HbA, HbA2, HbA3 (adultus – взрослый).
Примитивный гемоглобин– синтезируется в эмбриональном желточном мешке через несколько недель после оплодотворения. Состоит из двух α- и двух ε-цепей (2α, 2ε). Через две недели после формирования печени плода в ней начинает синтезироваться HbF, который к шести месяцам полностью замещает НbР.
Фетальный гемоглобин – синтезируется в печени и костном мозге плода до периода его рождения. Состоит из двух α- и двух γ-цепей (2α, 2γ). Характеризуется более высоким сродством к кислороду и обеспечивает эффективную доставку кислорода к эмбриону из системы кровообращения матери. HbF является главным типом гемоглобина плода. Кровь новорожденного содержит до 80% HbF, но к концу 1-го года жизни он почти целиком заменяется на HbA. В крови взрослого человека присутствует в минимальном количестве – до 1,5% от общего количества гемоглобина.
Гемоглобин А – основной гемоглобин взрослого человека (96 % от общего количества). Начинает синтезироваться в клетках костного мозга уже на 8-м месяце развития плода. HbA состоит из двух α- и двух β-цепей.
Минорные гемоглобины:
1) HbA2 – 2α 2δ, в крови взрослого человека примерно 2,6 % HbA2. Обладает большим сродством к кислороду.
2) HbA3 – 2α 2β, однако имеются изменения в строении β-цепей по сравнению с HbA. Появляется в крови в небольших количествах при старении.
Все структурные аномалии белковой части гемоглобина называют гемоглобинозами. Различают:
· гемоглобинопатии;
· талассемии.
Гемоглобинопатии – наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина вследствие точечных мутаций генов. Известно около 300 вариантов HbA, имеющих в первичной структуре α- или β-цепи незначительные изменения. Некоторые из них практически не влияют на функции белка и здоровье человека, другие – вызывают значительные нарушения функции HbA и развитие заболеваний различной степени тяжести.
В аномальных гемоглобинах изменения могут затрагивать аминокислоты:
· находящиеся на поверхности белка;
· участвующие в формировании активного центра;
· аминокислоты, замена которых нарушает трехмерную конформацию молекулы;
· аминокислоты, замена которых изменяет четвертичную структуру белка и его регуляторные свойства.
Аномальные гемоглобины отличаются от HbA по первичной структуре, форме, величине заряда. При этом изменяются такие свойства как сродство к кислороду, растворимость, устойчивость к денатурации и др.
Примеры.
1. Серповидноклеточная анемия. Наследственное заболевание, связанное с заменой глутаминовой кислоты в 6-м положении (с N-конца) на валин в β-цепях молекулы гемоглобина S. Растворимость дезоксигемоглобина S значительно снижена. Его молекулы начинают «слипаться», образуя волокнистый осадок, который деформирует эритроцит, придавая ему форму серпа (полумесяца). Такие эритроциты плохо проходят через капилляры тканей, закупоривают сосуды и создают локальную гипоксию. Они быстро разрушаются и возникает гемолитическая анемия. Дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. Болезнь распространена в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии.
2. Гемоглобин М – в результате мутации в гене происходит замена в α- или β-цепи гистидина (в 7-м или 8-м положении) на тирозин. В результате этого Fe2+ окисляется в Fe3+ и образуется метгемоглобин, не способный связывать кислород. Развивается цианоз и гипоксия тканей.
Талассемии – наследственные заболевания, связанные с нарушением синтеза α- или β-цепей.
β-талассемии развиваются в результате снижения синтеза β-цепей. Проявляется после рождения, при этом в крови наряду с НbА появляется до 15 % НbА2 и 15-60 % HbF. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, селезенки и сопровождается гемолитической анемией.
α-талассемии возникают при нарушении синтеза α-цепей. При полном отсутствии α-цепей наступает внутриутробная гибель плода, так как не образуется HbF, а тетрамеры γ4 обладают высоким сродством к кислороду и не способны выполнять транспортную функцию, что ведет к развитию тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.
Кооперативное взаимодействие
Взаимовлияние протомеров олигомерного белка друг на друга называется кооперативное взаимодействие.
В легких такое взаимодействие субъединиц гемоглобина повышает его сродство к кислороду и ускоряет присоединение кислорода в 300 раз. В тканях идет обратный процесс, сродство снижается и ускорение отдачи кислорода также 300-кратное.
Схема кооперативного взаимодействия субъединиц гемоглобина
Объясняется такой феномен тем, что в легких при присоединении первой молекулы кислорода к железу (за счет 6-й координационной связи) атом железа втягивается в плоскость гема, кислород остается вне плоскости. Это вызывает перемещение участка белковой цепи и изменение конформации первого протомера. Такой измененный протомер влияет на другие субъединицы и облегчает связывание кислорода со второй субъединицей. Это меняет конформацию второй субъединицы, облегчая присоединение последующих молекул кислорода и изменение других протомеров.
Изменение формы субъединиц гемоглобина
при присоединении и отщеплении кислорода
Дезоксиформа гемоглобина обозначается как Т-форма, напряженная (англ. tense), она обладает существенно более низким сродством к кислороду. Оксигенированная форма, или R-форма (англ. relaxed), обладает высоким сродством к кислороду.
Изменение рН среды
Влияние рН на сродство гемоглобина к кислороду носит название эффекта Бора. При закислении среды сродство снижается, при защелачивании – повышается.
При повышении концентрации протонов (закисление среды) в тканях возрастает освобождение кислорода из оксигемоглобина. В легких после удаления угольной кислоты (в виде СО2) из крови и одновременном увеличении концентрации кислорода высвобождаются ионы Н+ из гемоглобина.
Реакция взаимодействия кислорода с гемоглобином упрощенно имеет вид:
Изменение сродства гемоглобина к кислороду в тканях и в легких при изменении концентрации ионов H+ и О2 обусловлено конформационными перестройками глобиновой части молекулы. В тканях молекула О2 отрывается от железа и ионы водорода присоединяются к остаткам гистидина (глобиновой части), образуя восстановленный гемоглобин (H-Hb) с низким сродством к кислороду. В легких поступающий в больших количествах кислород “вытесняет” ион водорода из связи с остатком гистидина гемоглобиновой молекулы.
Механизм эффекта Бора
Роль 2,3-дифосфоглицерата
2,3-Дифосфоглицерат образуется в эритроцитах из 1,3-дифосфоглицерата, промежуточного метаболита гликолиза, в реакциях, получивших название шунт Раппопорта.
Реакции шунта Раппопорта
2,3-Дифосфоглицерат располагается в центральной полости тетрамера дезоксигемоглобина и связывается с β-цепями, образуя поперечный солевой мостик между атомами кислорода 2,3-дифосфоглицерата и аминогруппами концевого валина обеих β-цепей, также аминогруппами радикалов лизина и гистидина.
Расположение 2,3-дифосфоглицерата в гемоглобине
Функция 2,3-дифосфоглицерата заключается в снижении сродства гемоглобина к кислороду, что имеет особенное значение при подъеме на высоту и при нехватке кислорода во вдыхаемом воздухе. В этих условиях связывание кислорода с гемоглобином в легких не нарушается, так как концентрация его относительно высока. Однако в тканях за счет 2,3-дифосфоглицерата отдача кислорода возрастает в 2 раза.
Гемоглобин – сложный железосодержащий белок, относится к классу гемопротеинов. Выполняет две важные функции:
· перенос кислорода из легких к периферическим тканям;
· участие в переносе СО2 и протонов из периферических тканей в легкие.
Производные гемоглобина
Молекула гемоглобина взаимодействует с различными лигандами, образуя производные гемоглобина.
1. Дезоксигемоглобин – ННb – не связанный с кислородом и содержащий гем с двухвалетным железом Fe2+.
2. Оксигемоглобин– ННbO2 – полностью оксигенированный гемоглобин, связанный с четырьмя молекулами кислорода.
3. Карбгемоглобин – ННbCO2 – гемоглобин, связанный с СО2. Выполняет функцию выведения СО2 из тканей к легким. Соединение нестойкое, легко диссоциирует в легочных капиллярах. Этим путем выводится до 10-15% СО2.
4. Карбоксигемоглобин– ННbСО – образуется при отравлении оксидом углерода (II). Сродство гемоглобина к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду, при этом гемоглобин теряет способность связывать кислород и наступает смерть от удушья.
5. Метгемоглобин– MetHb – образуется при действии окислителей (нитрит натрия, нитробензол). Содержит железо в трехвалентной форме Fe3+ и теряет способность к переносу кислорода. В норме образуется небольшое количество метгемоглобина – примерно 0,5 % в сутки.
Варианты гемоглобина в онтогенезе
Количество и состав фракций гемоглобина изменяется в процессе онтогенеза. Все гемоглобины представляют собой тетрамеры, построенные из разного набора субъединиц (α, β, γ, δ) и преимущественно образуются на разных этапах развития организма человека – от эмбрионального до взрослого состояния. Различают следующие физиологические типы гемоглобинов: примитивный гемоглобин НbР, фетальный гемоглобин HbF (fetus – плод), гемоглобин взрослых HbA, HbA2, HbA3 (adultus – взрослый).
Примитивный гемоглобин– синтезируется в эмбриональном желточном мешке через несколько недель после оплодотворения. Состоит из двух α- и двух ε-цепей (2α, 2ε). Через две недели после формирования печени плода в ней начинает синтезироваться HbF, который к шести месяцам полностью замещает НbР.
Фетальный гемоглобин – синтезируется в печени и костном мозге плода до периода его рождения. Состоит из двух α- и двух γ-цепей (2α, 2γ). Характеризуется более высоким сродством к кислороду и обеспечивает эффективную доставку кислорода к эмбриону из системы кровообращения матери. HbF является главным типом гемоглобина плода. Кровь новорожденного содержит до 80% HbF, но к концу 1-го года жизни он почти целиком заменяется на HbA. В крови взрослого человека присутствует в минимальном количестве – до 1,5% от общего количества гемоглобина.
Гемоглобин А – основной гемоглобин взрослого человека (96 % от общего количества). Начинает синтезироваться в клетках костного мозга уже на 8-м месяце развития плода. HbA состоит из двух α- и двух β-цепей.
Минорные гемоглобины:
1) HbA2 – 2α 2δ, в крови взрослого человека примерно 2,6 % HbA2. Обладает большим сродством к кислороду.
2) HbA3 – 2α 2β, однако имеются изменения в строении β-цепей по сравнению с HbA. Появляется в крови в небольших количествах при старении.
Гемоглобинопатии
Все структурные аномалии белковой части гемоглобина называют гемоглобинозами. Различают:
· гемоглобинопатии;
· талассемии.
Гемоглобинопатии – наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина вследствие точечных мутаций генов. Известно около 300 вариантов HbA, имеющих в первичной структуре α- или β-цепи незначительные изменения. Некоторые из них практически не влияют на функции белка и здоровье человека, другие – вызывают значительные нарушения функции HbA и развитие заболеваний различной степени тяжести.
В аномальных гемоглобинах изменения могут затрагивать аминокислоты:
· находящиеся на поверхности белка;
· участвующие в формировании активного центра;
· аминокислоты, замена которых нарушает трехмерную конформацию молекулы;
· аминокислоты, замена которых изменяет четвертичную структуру белка и его регуляторные свойства.
Аномальные гемоглобины отличаются от HbA по первичной структуре, форме, величине заряда. При этом изменяются такие свойства как сродство к кислороду, растворимость, устойчивость к денатурации и др.
Примеры.
1. Серповидноклеточная анемия. Наследственное заболевание, связанное с заменой глутаминовой кислоты в 6-м положении (с N-конца) на валин в β-цепях молекулы гемоглобина S. Растворимость дезоксигемоглобина S значительно снижена. Его молекулы начинают «слипаться», образуя волокнистый осадок, который деформирует эритроцит, придавая ему форму серпа (полумесяца). Такие эритроциты плохо проходят через капилляры тканей, закупоривают сосуды и создают локальную гипоксию. Они быстро разрушаются и возникает гемолитическая анемия. Дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. Болезнь распространена в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии.
2. Гемоглобин М – в результате мутации в гене происходит замена в α- или β-цепи гистидина (в 7-м или 8-м положении) на тирозин. В результате этого Fe2+ окисляется в Fe3+ и образуется метгемоглобин, не способный связывать кислород. Развивается цианоз и гипоксия тканей.
Талассемии – наследственные заболевания, связанные с нарушением синтеза α- или β-цепей.
β-талассемии развиваются в результате снижения синтеза β-цепей. Проявляется после рождения, при этом в крови наряду с НbА появляется до 15 % НbА2 и 15-60 % HbF. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, селезенки и сопровождается гемолитической анемией.
α-талассемии возникают при нарушении синтеза α-цепей. При полном отсутствии α-цепей наступает внутриутробная гибель плода, так как не образуется HbF, а тетрамеры γ4 обладают высоким сродством к кислороду и не способны выполнять транспортную функцию, что ведет к развитию тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.
Обмен железа
В организме взрослого человека содержится 3-4 г железа, из этого количества около 3,5 г находится в плазме крови. Гемоглобин эритроцитов содержит примерно 68 % всего железа организма, ферритин – 27 % (резервное железо печени, селезенки, костного мозга), миоглобин (в мышцах) – 4 %, трансферрин (в плазме крови) – 0,1. На долю всех содержащих железо ферментов приходится примерно 1 % железа, имеющегося в организме.
Рис. 30.1. Обмен железа в организме человека.
В обмене железа принимает участие ряд белков.
Апоферритин. Белок связывает железо в эритроцитах и превращается в ферритин, который остается в энтероцитах. Таким способом регулируется поступление железа в капилляры крови из клеток кишечника. Когда потребность организма в железе невелика, скорость синтеза апоферритина повышается. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.
Трансферрин. Это транспортный белок, относится к гликопротеинам, синтезируется в печени. Он имеет два центра связывания железа. Трансферрин транспортирует железо с током крови к местам депонирования и использования. В норме трансферрин насыщен железом приблизительно на 33 %.
Ферритин. Олигомерный белок с молекулярной массой 450 к Да. Он состоит из 24 идентичных протомеров, образующих полую сферу. Железо депонируется в ферритине в виде гидроксифосфата. Содержание железа в молекуле ферритина непостоянно. Функция ферритина – депонирование железа. Ферритин содержится почти во всех тканях, но в наибольшем количестве в печени, селезенке, костном мозге.