Наследственная в12 дефицитная анемия
Встречаются редко. Основные причины наследственных форм витамин В|2-дефицитной анемии представлены в табл. 23. Клинически характеризуются типичной картиной мегалобластной анемии с наличием симптоматики поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы.
Таблица 23
Причины врожденных (наследственных) форм витамин Вв-дефицитной анемии
[LanzkoWsky Р., 2000]
I. Нарушение абсорбции витамина В1Г 1. Недостаточная секреция ВФ: 1) врожденный дефицит ВФ
— количественный
— качественный
2) ювеиильная псриицнозная анемия (аутоиммунная)
3) ювенильная периициозная анемия (антитела против слизистой оболочки желудка) с аутоиммунной полиэндокринопатией
4) ювенильная пернициозная анемия с дефицитом IgA 2.
Недостаточное всасывание в тонком кишечнике (селективная мальабсорбция витамина В|2).
1) аномальный ВФ
2) нарушение транспорта кобаламина к энтероцитам (синдром Имерслунд — Гресбека)
II. Нарушение транспорта витамина В12
1. Врожденный дефицит транскобаламнна II
2. Транзиторный дефицит транскобаламина II
3. Парциальный дефицит транскобаламина I
III. Нарушение метаболизма витамина В12
1. Дефицит аденозилкобаламнна: болезни кобаламина А и В
2. Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы (mut°, mut~)
3. Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метилкобаламнна: болезни кобаламина С, D и F
4. Дефицит метилкобаламнна: болезни кобаламина Е и G.
Нарушение абсорбции витамина В12
Характеристика наследственных форм витамин В12-дефицитных анемий, обусловленных нарушением абсорбции витамина, представлена в табл. 24. Заболевания наследуются аутосомно-рецессивно, часты родственные браки. Установлено, что ген ВФ человек локализован на хромосоме И; локус синдрома Имерслунд —Гресбека расположен на хромосоме 10. Симптомы заболевания обычно появляются постепенно. У детей отмечают вялость или раздражительность, беспокойство; снижение аппетита вплоть до анорексии; замедление весовых прибавок, отставание в физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея. Постепенно нарастает бледность кожных покровов и слизистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозный стоматит, глоссит, гепатоспленомегалия. Типичными являются неврологические нарушения — гипорефлексия, появление патологических рефлексов, атаксия, дефекты речи, парестезии, возможно развитие клонуса и комы. Лабораторно у больных снижена концентрация витамина В12 в сыворотке крови, отмечается метилмалоновая ацидурия. Лечение проводят парентеральным введением больших доз витамина В)2 (1000 мкг внутримышечно ежедневно не менее 2 нед); после нормализации клинической и гематологической картины заболевания поддерживающая терапия витамином Вр проводится на протяжении всей жизни (1000 мкг внутримышечно 1 раз в месяц). Больным с наследственным дефицитом ВФ помимо парентерального введения витамина В,, назначают заместительную терапию внутренним фактором человека.
Нарушение транспорта витамина В12
Врожденный дефицит транскобаламина II (ТК II)
ТК является основным транспортным средством для витамина В12, врожденная его недостаточность наследуется аутосомно-рецессивно и сопровождается нарушением абсорбции и транспорта витамина. Клинические проявления заболевания отмечаются в возрасте 3—5 нед и характеризуются появлением вялости, снижением аппетита, замедлением весовых прибавок с развитием гипотрофии, могут быть рвота, диарея; наблюдаются рецидивирующие инфекции, обусловленные иммунной недостаточностью и клеточного, и гуморального типов; позднее появляется поражение нервной системы.
В периферической крови отмечается прогрессирующая панцитопения — выраженная мегалобластная анемия с нейтропенией, тромбоцитопенией. Уровень кобаламина в сыворотке крови обычно нормальный. Отмечаются гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия. Для диагностики дефицита ТК II используют ионообменную хроматографию или сывороточный электрофорез на полиакриламидном геле с меченным “Со В)2. Так как ТК II синтезируется амниоцитами, возможна пренатальная диагностика дефицита ТК II.
Наследственные витамин В12-дефицитные анемии, обусловленные нарушением абсорбции витамина
[Lanzkowsky P., 2000]
Продолжение табл. 24
?
Окончание табл. 24
Лечение: 1000 мкг витамина В12 внутримышечно 2 раза в неделю. После нормализации клинической и гематологической картины заболевания проводится поддерживающая терапия — по 250-1000 мкг витамина В12 ежемесячно в течении всей жизни.
Парциальный дефицит транскобаламина I (ТК I)
Описан парциальный дефицит ТК I (также известен как «R-binder» или гаптокоррин). Концентрация витамина В12 в сыворотке крови у таких больных очень низкая, но клинико-гематологических признаков дефицита витамина В12 нет, поскольку у больных отмечается нормальный уровень ТК II. Концентрация ТК I составляет 25—54 % от нормы. Клинически заболевание проявляется миелопатией, которую нельзя объяснить другими причинами.
Нарушения метаболизма витамина В12
Кобаламин является кофактором двух внутриклеточных ферментов — метилмалонил-КоА-мутазы и гомоцистеин-метионинметилтрансферазы (метионинсинтетазы).
Метилмалонил-КоА-мутаза — фермент митохондрий, осуществляет диссимиляцию метионина и других аминокислот — валина, изолейцина, треонина на стадии изомеризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При недостаточности витамина В)2 снижается активность метилмалонил-КоА-мутазы, что приводит к нарушению пропионатного пути обмена аминокислот. Промежуточный метаболит — метилмалонат — экскретируется из организма, не превращаясь в сукцинил-КоА и, следовательно, не поступая в цикл Кребса, с которым связан обмен аминокислот, углеводов, липидов.
Метионинсинтетаза катализирует перемещение метильных групп от К-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину с образованием метионина; одновременно обеспечивает поддержание в активном состоянии фолатной системы, осуществляющей перенос одноуглеродистых соединений в обмене гистидина, биосинтезе пуринов, тимидина и, соответственно, в синтезе нуклеиновых кислот. При недостатке витамина В|2 ресинтез метионина данной системой прекращается, а фолиевая кислота накапливается в виде неиспользуемого в других реакциях метилтетрагидрофолата. Данный фермент содержится в активно пролиферирующих клетках костного мозга и эпителия.
Уменьшение активности метилмалонил-КоА-мутазы сопровождается повышенной экскрецией метилмалоновой кислоты.
Снижение активности метионинсинтетазы приводит к пшергомоцистеинемии и гомоцистеинурии. Метилмалоновая ацидурия характеризуется тяжелым метаболическим ацидозом с накоплением большого количества кислот в крови, моче, ликворе. Частота составляет 1:61 000 [Lanzkowsky P., 2000].
Все нарушения метаболизма кобаламина наследуются аутосомно-рецессивно; различаются по клиническим проявлениям; возможна их пренатальная диагностика. Дефекты кобаламинов А, В, С, Е и F у плода определяют, используя культуру фибробластов, или биохимически в амниотической жидкости или моче матери. В некоторых случаях бывает успешным назначение кобаламина in utero.
Дефицит аденозилкобаламина: болезни кобаламина А и В.
В клетках больных не синтезируется аденозилкобаламин, что обусловливает развитие метилмалоновой ацидурии без гомоцистинурии. В первые недели или месяцы жизни у больных развивается тяжелый метаболический ацидоз, приводящий к задержке развития ребенка. Отмечаются гипогликемия, гиперглицинемия. Концентрация витамина В|2 в сыворотке крови нормальная, мегалобластная анемия отсутствует.
Лечение: гидроксикобаламин или цианокобаламин по 1 000-2 000 мкг внутримышечно 2 раза в неделю в течение всей жизни.
Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы
Выделяют 2 типа дефицита фермента:
mut” — активность фермента не определена; mutr — резидуальная активность фермента, которая может быть стимулирована высокими дозами кобаламина.
Возникает метилмалоновая ацидурия, обусловливающая появление тяжелого метаболического ацидоза. Клинически отмечаются повторные рвоты, приводящие к эксикозу, мышечная гипотония, апатия, отставание в развитии. Уровень кетонов, глицина, аммония в крови и моче повышен. У многих больных отмечается гипогликемия, лейкопения, тромбоцитопения. Лечение: в диете ограничивают количество белка (исключить поступление аминокислот — валина, изолейцина, метионина и треонина). Карнитин назначают тем больным, у которых выявляют его дефицит. Для уменьшения выработки пропионата в кишечнике анаэробными бактериями назначают линкомицин и метронидазол. Несмотря на терапию, у больных возможно развитие осложнений: инфарктов базальных ганглиев, тубулоинтерстициального нефрита, острого панкреатита, кардиомиопатии.
Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метилкобаламина: болезни кобаламина С, D и F
У больных не синтезируется как метилкобаламин (что приводит к гомоцистинурии и гипометионинемии), так и аденозилкобаламин (что приводит к метилмалоновой ацидурии), что обусловливает дефицит активности метилмалонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Заболевание начинается в первые годы жизни. Клинически имеются мегалобластная анемия, отставание в физическом развитии, задержка умственного развития, апатия, возможны судороги, делирий. Отмечаются гидроцефалия, легочное сердце, печеночная недостаточность, пигментная ретинопатия. Больные с ранним началом заболевания могут погибнуть в первые месяцы жизни, при позднем начале заболевания прогноз более благоприятный. Лечение: большие дозы витамина В12(1 000-2 000 мкг) внутримышечно 2 раза в неделю постоянно.
Дефицит синтеза метилкобаламина: болезни кобаламина Е и G
Нарушение синтеза метилкобаламина приводит к снижению активности метионинсинтетазы, что обусловливает развитие гомоцистинурии и гипометионинемии обтічно без метилмалоновой ацидурии, хотя при болезни кобаламина Е может наблюдаться транзиторная метилмалоновая ацидурия. Заболевание начинается в первые два года жизни, иногда у взрослых. Клинически отмечается мегалобластная анемия, отставание в развитии, неврологические нарушения, нистагм, гипотония или гипертония, инсульт, слепота, атаксия. Лечение: гидроксикобаламин по 1 000=2 000 мкг парентерально 1-2 раза в неделю. Возможна пренатальная диагностика болезни кобаламина Е, при подтверждении диагноза матери со второго триместра беременности назначают витамин В12 парентерально 2 раза в неделю.
- Приобретенные формы витамин В12-дефицитной анемии
- Витамин В12- дефицитные анемии
- В12-дефицитная анемия
- 76. В12 ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
- Витамин B12- и фолиево-дефицитные анемии
- ЭНТЕРОГЕННЫЕ ФОЛИЕВО-В12-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
- Анемии, связанные с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты
- Метаболизм витамина В12
- ГИПЕРХРОМНЫЕ (ФОЛИЕВО-В12-ДЕФИЦИТНЫЕ) МАКРОЦИТАРНЫЕ АНЕМИИ БЕРЕМЕННЫХ
- Мальабсорбция витамина В12
- Витамин В6-дефицитные анемии
- Витамин В12- и фолиеводефицитные анемии (шифр Д 51.9)
- БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА—БИРМЕРА (ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ МАЛОКРОВИЕ, ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ, В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ)
Обмен витамина В12 в организме
Участие витамина В 12 в кроветворении
Витамин В12 (цианокобаламин) — один из важнейших компонентов биоорганических реакций построения нитей ДНК, а также синтеза и регенерации миелина в организме.
Имеется два фактора, способствующих выполнению цианокобаламином заданных функций. Роль внешнего фактора выполняет сам витамин В12 в качестве составляющего продуктов питания, внутренний фактор (Касла) синтезируется обкладочными клетками желудка. Попадая в желудок с пищевыми белками, которые отщепляются от витамина пепсином желудочного сока, внешний фактор связывается с белком-переносчиком и транспортируется в конечный отдел ДПК. Здесь оба фактора встречаются, образуют комплекс и абсорбируются в конечном отделе подвздошной кишки при участии рецепторов клеток кишечной слизистой. Попадая в кровь, кобаламин образует комплекс с другим транспортным белком и доставляется в органы и ткани, где используется в процессах синтеза.
Определение В12-дефицитной анемии
Мегалобластный тип кроветворения
Это одна из разновидностей анемий с мегалобластическим вариантом эритропоэза, развивающаяся в результате недостаточности витамина В12 в организме, приводящей к дефектам синтеза нуклеопротеинов в клетках красной крови, их плохой функциональности и последующей гибели.
Отличия В12-дефицитной анемии, пернициозной анемии и мегалобластной анемии
Термин «пернициозная» применяется к В12-дефицитной анемии, возникающей вследствие аутоиммунного гастрита. В этом случае «агрессия» иммунной системы организма, направленная на него самого, сохраняется пожизненно, секреция фактора Касла гландулоцитами желудка снижена, что ухудшает усвоение кобаламина даже при избыточном поступлении его с пищей. Этот вариант болезни требует повторных курсов терапии препаратами кобаламина.
Мегалобластной считается анемия, при которой родоначальницей «красного ростка» в костном мозге становится необычайно большая аномальная клетка. Диаметр её более 15 мкм, она имеет несформированное ядро. Из мегалобласта образуется мегалоцит — крупный эритроцит с хорошей гемоглобинизацией цитоплазмы, но имеющий по-прежнему незрелое ядро, такой эритроцит склонен к скорой гибели.
Патогенез В12-дефицитной анемии
Обмен цианкобаламина в организме
Цианокобаламин — кофактор важных реакций, связанных с ресинтезом метионина и регенерацией фолатов. При недостатке кобаламина или фолиевой кислоты уридин не встраивается в цепи ДНК делящихся и растущих клеток, которые являются предшественницами всего кроветворения, также страдает и синтез тимидина. Итог нарушений: разделение ДНК на фрагменты, остановка митоза клеток. Так возникают мегалобласты. В костном мозге группируются крупные эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Для них характерна скорая гибель. Небольшой процент клеток всё же попадает в циркуляцию и оказывается в плазме крови, но имеет сниженную функциональность. В тяжёлых случаях больному грозит панцитопения: тотальный дефицит всех клеток крови.
Также кобаламин — это составляющее реакции синтеза сукцинила-КоА из метилмалонила-КоА. Такая реакция обеспечивает выработку нужного количества миелина для покрытия им каждого нервного волокна. Образуется миелин из предшественника — аминокислоты гомоцистеина. Данной реакцией при недостатке кобаламина объясняется наличие, кроме мегалобластной анемии, тяжёлых демиелинизирующих поражений головного мозга и периферических нервов.
Причины болезни
Аутоиммунный гастрит — причина пернициозной анемии
1) Дефицит витамина в пище. Лучшие источники витамина В12 — печень и почки крупного рогатого скота, свиней. На втором месте — красное мясо. К сожалению, в наше время частота употребления доброкачественных мясных продуктов среди населения падает, а также становится популярным строгое вегетарианство. В этом случае внутренних резервов кобаламина хватает на 2-3 года, после чего пищевая недостаточность витамина угрожает развитием анемии.
2) Наличие заболеваний и состояний, которые препятствуют нормальному всасыванию витаминов в ЖКТ. На первом месте находятся патологии, приводящие к утрате способности слизистой желудка образовывать фактор Касла, усвоение кобаламина без которого не происходит. Например, аутоиммунный гастрит, гастрэктомия, хронический алкоголизм, вызывающий коррозийные изменения слизистой желудка. Также может наблюдаться «инертность» фактора Касла, низкая его активность, запрограммированная генетически.
При целиакии нарушено усвоение цианкобаламина
На втором месте среди подобных заболеваний находятся поражения тонкого кишечника. Например, наследственная мальабсорбция цианокобаламина, мальабсорбция, вызванная длительным приёмом некоторых лекарств (ИПП, метформин, холестирамин), целиакия, массивные резекции кишечника.
3) Использование цианокобаламина «конкурентами» до того, как произойдёт его попадание в кровь, что бывает, например, при дисбактериозе, дивертикулярной болезни тонкой кишки, желудочно-дуоденальных анастомозах, гельминтозах (наличие широкого лентеца в кишечнике).
4) Возрастание потребностей в витаминах у беременных.
Симптомы
Изжога — один из симптомов заболевания
Типичную клинику этого вида анемии можно характеризовать следующими синдромами: циркуляторно-гипоксическим, гастроэнтерологическим, нейропсихическим.
Первый синдром является проявлением общей гипоксии организма, ведь красная кровь выполняет функцию переноса в ткани кислорода и утилизации из них углекислого газа. Для человека с тотальной гемической гипоксией характерны: сонливость, слабость, высокая утомляемость, головокружение, эпизоды угнетения сознания, частое и тяжёлое дыхание, учащённое сердцебиение, бледная с желтоватым оттенком кожа и слизистые оболочки, наличие сосудистых и сердечных шумов при аускультации.
Второй синдром включает: плохой аппетит, тошноту, отвращение к мясной пище, изжогу, неустойчивый стул, атрофию сосочков языка («лакированный» язык «малинового» цвета), гепатомегалию, нечасто — увеличение селезёнки.
Расстройства в рамках третьего синдрома можно объяснить «фуникулярным миелозом», состоянием, возникшим из-за постепенной демиелинизации проводящих путей спинного мозга. В первую очередь страдают различные виды чувствительности (тактильная, температурная, болевая, вибрационная), далее возникают парестезии (спонтанные покалывания, жжение), чуть позже — снижается мышечная сила, усиливаются нормальные рефлексы или «растормаживаются» патологические. В самых тяжёлых случаях фуникулярный миелоз оборачивается дисфункцией тазовых органов (с недержанием мочи, газов, кала), парезами, параличами, органической депрессией, паранойей, галлюцинациями, постоянной бессонницей, психозами.
Критерии диагностики
Анемия имеет свои диагностические критерии
1. Изменения в анализах крови: снижение гемоглобина (менее 130 г/л); макроцитоз (диаметр эритроцитов более 12 мкм), редко размеры остаются нормальными (8-11 мкм); гиперхромия эритроцитов (ЦП более 0,9); анизоцитоз (нетипичная морфология эритроцитов); тельца Жолли, кольца Кебота (части ядра причудливой формы внутри клеток). Не исключена тромбоцитопения, лейкопения.
2. Изменение содержания кобаламина в сыворотке крови (ниже 220 пг/мл). Увеличение гомоцистеина плазмы (более 16 мкмоль/л).
3. Биохимический анализ крови служит, в основном, для отслеживания гемолиза. Для этой анемии характерен небольшой прирост непрямого билирубина, ЛДГ.
Важное место занимает физикальное обследование
4. Соответствующие жалобы и внешний вид больных.
5. Достоверное установление первопричины недостатка кобаламина.
6. Положительный эффект от лечения кобаламином: повышение уровня юных эритроцитов более, чем в десять раз, через неделю терапии.
7. Анализ пунктата костного мозга. Так можно достоверно выявить мегалобластический тип эритропоэза: большие размеры клеток, базофильную цитоплазму, тонкую хроматиновую сеть ядра у клеток в поздних стадиях созревания.
Лечение
Лечение проводится в соответствии с причиной заболевания
Во-первых, следует начать с выявления истиной причины данного вида анемии и устранить её. Например, в случае заражения широким лентецом — провести дегельминтизацию, при дисбактериозе кишечника — использовать бактериофаги, симбиотики, пищеварительные ферменты.
Во-вторых, необходима коррекция питания. При многолетнем строгом вегетарианстве изменить пищевые привычки достаточно сложно, однако профилактическая беседа с врачом о последствиях дефицита витамина В12, основным источником которого является мясо, может повысить настороженность и грамотность пациента.
В-третьих, главной лечебной мерой является лекарственная терапия. Цианокобаламин вводится внутримышечно в дозировке 200–400 мкг в день однократно, при тяжёлом течении — два раза в день. Действенным курсом инъекций считается лечение до шести недель.
Осложнения и последствия заболевания
Дефицит цианкобаламина негативно влияет на нервную систему
Наибольшую опасность представляет непрерывно прогрессирующее без лечения повреждение нервной системы, что может закончиться парезом нижних конечностей, расстройством чувствительности и работы органов тазового дна, угнетением психики человека.
Одновременно с распадом эритроцитов могут разрушаться лейкоциты и тромбоциты. Глубокая лейкопения может привести к тяжёлым инфекционным осложнениям. Тромбоцитопения при этом проявится геморрагическим синдромом (кровоподтёки, кровоточивость дёсен, тяжёлые носовые и маточные кровотечения).
Прогноз и профилактика
Важное место в профилактике анемии занимает диета
Прогноз является благоприятным только при своевременном выявлении патологии и лечении пациента. Однако тяжёлые хронические заболевания (аутоиммунный гастрит), а также неизлечимые осложнения ставят прогноз под сомнение.
Для профилактики заболевания рекомендуется употреблять достаточное количество пищевого витамина В12. Суточная потребность в нём — 3 мкг в сутки, и удовлетворить её крайне просто. Например, в 100 г говяжьей печени содержится 70 мкг этого витамина, в 100 г говяжьих почек — 25 мкг, в 100 г крольчатины — 8 мкг цианокобаламина.
Для лиц с хронической патологией и тех, кто не может изменить пищевые привычки, возможно проведение пожизненных профилактических курсов: 200–400 мкг витамина вводят однократно в месяц, альтернатива этому — курсы по 10–14 инъекций каждые шесть месяцев.