Норма прографа в крови

Метод определения

Хемилюминесцентный иммуноанализ (Architect i2000, Abbott).

Метод ориентирован на достижение уровня чувствительности ≤1,5 нг/мл, предел чувствительности, определенный на основе 2 стандартных отклонений разброса нулевого калибратора, составляет около 0,3 нг/мл, функциональная чувствительность метода (уровень, на котором коэффициент вариации в репликах измерений не превышает 20%) 2,0 нг/мл.

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Такролимус – международное наименование иммуносупрессивного препарата из группы природных макролидов. Открыт в 1987 г. в Японии. Этот препарат используют по назначению врача для предупреждения отторжения трансплантата после пересадки органов. Он входит в официальный перечень жизненно необходимых и важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

По механизмам действия на клетки иммунной системы такролимус сходен с циклоспорином (см. тест №274), но более активен, чем циклоспорин, и более эффективен в меньших дозах. Реакции отторжения трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии, включающей такролимус, встречаются реже, чем на фоне терапии, включающей циклоспорин, побочные эффекты легче, лучше поддаются купированию. Основной клинический эффект такролимуса связан с мощным избирательным действием, направленным против Т-лимфоцитов, которые участвуют в отторжении трансплантата. Под воздействием такролимуса происходит блокада активации Т-лимфоцитов, торможение Т-клеточной пролиферации и функций Т-клеток, в результате чего уменьшается угроза отторжения трансплантата. Несмотря на то, что такролимус, по сравнению с циклоспорином, имеет лучшие терапевтические характеристики, его применение всё же связано с вероятностью появления токсических эффектов, преимущественно нефротоксичности, а также – нейротоксичности, артериальной гипертензии, бессонницы, тошноты. Поэтому при назначении нужен индивидуальный подбор дозировки и контроль уровня такролимуса в крови.

Фрмакокинетика такролимуса

Оптимальные дозировки препарата зависят от способа применения. Такролимус применяют внутривенно или перорально. Характеристики всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта при пероральном приёме и его кинетика могут различаться у разных пациентов, а также изменяться у одного и того же человека. Пик концентрации отмечается в период от 0,5 до 4 часов после приёма. Период полувыведения препарата из крови (преимущественно путем метаболизма в печени и тонком кишечнике) составляет в среднем 8-12 часов, но может варьировать от 4 до 41 часа.

Лабораторный мониторинг такролимуса

Показано, что цельная кровь является наиболее адекватным материалом для контроля уровня такролимуса. Но не существует твердо установленных терапевтических рамок (диапазона) желательной концентрации такролимуса в цельной крови. Особенности клинического состояния, индивидуальные различия в чувствительности к иммуносупрессивному и нефротоксическому эффектам такролимуса, сочетание с другими иммуносупрессорами, тип трансплантата, период после трансплантации и ряд других факторов вносят существенный вклад в индивидуальные различия оптимального уровня такролимуса в крови. В связи с этим, концентрацию такролимуса не следует использовать как единственный показатель для внесения изменений в режим терапии. Перед принятием решений об изменении дозы препарата обязательно оценивают клиническое состояние пациента.

Концентрация такролимуса в пробе, измеренная с использованием тест-систем разных производителей, может варьировать вследствие различия методов и разной специфичности реагентов. Метаболиты такролимуса проявляют кросс-реактивность разной степени в методах иммуноанализа. Обычно, у большинства пациентов, метаболиты присутствуют в крови в незначительной концентрации. Исключением, однако, являются пациенты с трансплантатом печени и гипербилирубинемией, у которых может отмечаться сдвиг результата в сторону повышения при исследовании методами иммуноанализа вследствие нарушения выведения метаболитов такролимуса и аккумуляции их в крови.

Поскольку терапевтические рамки (диапазон) могут в определенной степени варьировать в зависимости от используемого метода измерения концентрации такролимуса, их следует отдельно отрабатывать для каждого метода. Значения, получаемые с применением разных методов исследования, не следует использовать как взаимозаменяемые (нельзя использовать коэффициенты пересчёта!) вследствие различия методов и их разной кросс-реактивности с метаболитами.

Важно! Каждому пациенту рекомендуется для лабораторного мониторинга уровня такролимуса в крови проводить исследования в динамике в одной лаборатории.

Несмотря на то, что терапевтические рамки (диапазон) такролимуса твёрдо не установлены, есть общее согласие специалистов, что целевыми значениями для ранних этапов после трансплантации при измерении концентрации препарата на спаде через 12 часов после приёма являются концентрации в диапазоне 5-20 нг/мл. Более высокие концентрации связаны с повышением опасности возникновения побочных эффектов. Концентрации, измеренные на спаде через 24 часа после приёма, на 33%-50% ниже, чем соответствующие уровни на спаде через 12 часов после приёма.

Пределы определения: 1,5 нг/мл-60,0 нг/мл

Литература

Клим Ф. Такролимус при трансплантации почки. Нефрология. – 2007. – №4.- c.18-27;
Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostic (Ed. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E. 5th ed., Elsiever, 2012, p.2238);
Материалы фирмы – производителя реагентов.

Источник

Капсулы Програф 1 мг Програф – высокоактивное иммунодепрессивное средство группы макролидов.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Прографа:

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: бесцветная прозрачная жидкость (по 1 мл в ампуле из прозрачного бесцветного стекла (USP тип I) номинальной емкостью 2 мл, с кольцом и точкой, в ячейковой пластиковой упаковке 10 ампул);
Капсулы 5 мг: желатиновые, твердые, размер №4, крышечка и корпус серовато-красного цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка белого цвета «5 mg», на корпусе – «[f]657», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
Капсулы 1 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус белого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «1 mg», на корпусе – «[f]617», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
Капсулы 0,5 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус бледно-желтого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «0,5 mg», на корпусе – «[f]607», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет).

Состав 1 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения:

Активное вещество: такролимус – 5 мг;
Дополнительные компоненты: спирт безводный и касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60).

Состав 1 капсулы:

Активное вещество: такролимус – 0,5;1 или 5 мг;

Дополнительные компоненты: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, лактоза;
Оболочка: желатин, титана диоксид, вода очищенная, железа оксид желтый (капсулы 0,5 мг), железа оксид красный (капсулы 5 мг).

Показания к применению

Програф рекомендован для предупреждения и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. при резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Препарат противопоказан при известной гиперчувствительности к любому из его компонентов, а также другим макролидам.

При беременности использование препарата допустимо только в исключительных случаях, если ожидаемая польза от терапии превосходить возможный риск развития осложнений.

В случае назначения средства в период лактации кормление грудью требуется прекратить, т. к. такролимус проникает в грудное молоко.

Способ применения и дозировка

Капсулы принимают перорально, при необходимости их содержимое можно развести в воде и вводить пациенту через назогастральный зонд. Капсулы следует принимать натощак (минимум за 1 час до еды или спустя 2-3 часа после нее), сразу после их извлечения из блистера, проглатывая целиком и запивая жидкостью, рекомендуется делить суточную дозу на два приема (утром и вечером).

Раствор вводится капельно внутривенно. Концентрат для инфузии вливают внутривенно только после его разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы во флаконах из стекла, полипропилена или полиэтилена. Вводить неразведенный концентрат запрещено. Применять необходимо только бесцветные и прозрачные растворы, струйное введение препарата не рекомендуется. Концентрация инфузионного раствора может варьировать от 0,004 до 0,1 мг/моль, а общий объем за сутки – от 20 до 500 мл.

Оставшийся в открытой ампуле неиспользованный концентрат или приготовленный раствор требуется сразу выбросить.

Дозировку Прографа корректируют, учитывая данные мониторинга уровня такролимуса в крови больного, а также его индивидуальные потребности.

Рекомендованный режим дозирования при трансплантации печени:

Первичная иммуносупрессия. Програф начинают принимать перорально 2 раза в день (например, в утреннее и вечернее время) взрослые в суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг, дети – 0,3 мг/кг. Курс начинают приблизительно через 12 часов после завершения оперативного вмешательства. В случае, когда состояние пациента не позволяет проводить пероральный прием, на протяжении 24 часов назначают непрерывное внутривенное капельное вливание – взрослым в начальной дозе 0,01–0,05 мг/кг, детям – 0,05 мг/кг в сутки;
Поддерживающая терапия. Дозы для взрослых и детей обычно уменьшают. В некоторых случаях возможно прекращение сопутствующего иммуносупрессивного лечения и использование Прографа в качестве монотерапии. При наблюдении улучшения клинической картины может потребоваться коррекция дозы (из-за изменения фармакокинетики такролимуса). Детям для достижения сходных уровней средства в крови, как правило, требуются дозы в 1,5-2 раза превышающие дозы у взрослых;
Реакция отторжения. Для терапии эпизодов отторжения назначают более высокие дозы препарата в комбинации с короткими курсами введения моно/поликлональных антител и приемом кортикостероидов. При наблюдении развития признаков токсичности дозы препарата могут быть понижены.

Рекомендованный режим дозирования при трансплантации почки:

Первичная иммуносупрессия. Взрослым, которым не была назначена базисная терапия, рекомендуют начинать лечение с приема капсул в суточной дозе 0,3 мг/кг, разделенных на 2 раза. При получении базисной терапии капсулы используют в дозе 0,2 мг/кг в сутки при той же кратности приема. Лечение начинают спустя 24 часа после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет использовать Програф перорально, назначают внутривенное инфузионное введение препарата в начальной суточной дозе 0,05-0,1 мг/кг, продолжительность непрерывного вливания составляет 24 часа. Детям до оперативного вмешательства капсулы назначают в дозе 0,15 мг/кг в сутки. После операции препарат вводят внутривенно капельно в дозе, варьирующей от 0,075 до 0,1 мг/кг в сутки, длительность непрерывной инфузии – 24 часа; затем переходят на пероральный прием в первоначальной суточной дозе 0,3 мг/кг, разделенной на 2 раза;
Поддерживающая терапия. На протяжении периода лечения взрослым и детям дозы средства обычно уменьшают. В некоторых случая допускается отмена препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии и использование Прографа в качестве средства базовой монотерапии. Также может потребоваться корректировка доз препарата вследствие изменения фармакокинетики такролимуса при улучшении состояния пациента. Принцип дозирования средства должен основываться преимущественно на итогах клинической оценки процесса отторжения и индивидуальной переносимости препарата. При наличии очевидных клинических признаков отторжения необходимо решить вопрос о внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии. Детям для достижения сходных концентраций средства в крови обычно необходимо назначение доз в 1,5-2 раза превышающих дозы у взрослых;
Реакция отторжения. При эпизодах отторжения дозы Прографа увеличивают, также назначают дополнительную глюкокортикостероидную терапию в сочетании с короткими курсами применения моно/поликлональных антител. Если отмечается возникновение симптомов токсичности, дозы препарата уменьшают.

Первоначальная терапия отторжения трансплантата сердца: для проведения лечения назначают капсулы в дозе 0,3 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема. При клиническом состоянии пациента, не позволяющем принимать препарат перорально, назначают внутривенное капельное введение на протяжении 24 часов в дозе 0,05 мг/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности для поддержания минимального уровня такролимуса в границах рекомендуемых градаций может потребоваться уменьшение дозы препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью корректировать дозу средства не требуется, так как деятельность почек не влияет на фармакокинетику препарата. Вместе с тем ввиду наличия у Прографа нефротоксического действия требуется тщательный контроль функции почек (включая клиренса креатинина, его концентрацию в сыворотке крови и уровень диуреза).

Данных, свидетельствующих о необходимости корректировки доз у пожилых пациентов, в настоящее время не имеется.

Следует помнить, что при сочетании такролимуса и циклоспорина возможно увеличение периода полувыведения последнего и усугубление его токсических эффектов. Поэтому требуется соблюдать особую осторожность при переходе с терапии циклоспорином на применение Прографа. Использование такролимуса рекомендуется начинать после определения уровня циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. При выявлении повышенной концентрации циклоспорина, терапия такролимусом откладывается. Обычно на практике Програф начинают принимать спустя 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. Вначале приема у детей и взрослых используют первоначальную пероральную дозу, которая была рекомендована для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате.

Из-за возможных нарушений в клиренсе циклоспорина, требуется продолжать контроль его уровня в крови также после перехода на прием такролимуса.

В раннем периоде после проведения операции необходимо контролировать минимальные уровни концентрации такролимуса в цельной крови. Для их определения при применении капсул требуется исследовать образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно перед использованием следующей дозы.

Контроль минимальных уровней средства в крови рекомендуется проводить при раннем посттрансплантационном периоде несколько раз в неделю и в дальнейшем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать концентрацию такролимуса после изменений доз Прографа или иммуносупрессивного режима, или при совместном приеме с препаратами, оказывающими влияние на уровень содержания средства в крови.

Побочные действия

Пищеварительная и гепатобилиарная система: очень часто – рвота, тошнота, диарея; часто – дисфункция желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), запор, боль в животе, изменения веса и аппетита, желтуха, воспаление и язвы в желудочно-кишечном тракте, отклонения от нормы уровней ферментов печени, поражения желчного пузыря и желчных путей; нечасто – панкреатит, поражение ткани печени, кишечная непроходимость (илеус), асцит; редко – печеночная недостаточность;
Сердечно-сосудистая система: очень часто – гипертония; часто – нарушения проводимости, сердечные аритмии, тахикардия, гипотония, ишемические и тромбоэмболические проявления, заболевания сосудов, стенокардия; нечасто – сердечная недостаточность, инфаркт, аномальные показатели электрокардиограммы, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца;
Нервная система и органы чувств: очень часто – бессонница, головная боль, тремор; часто – энцефалопатия, судороги, нейропатия, возбуждение, головокружение, депрессия, спутанность сознания, нарушения зрения, раскоординированность движений, нарушения чувствительности (например, парестезия), нарушение мышления, нарушения слуха, галлюцинации, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, нервозность, тревожность, психоз; нечасто – нарушения речи, катаракта, амнезия, заболевания глаз, глухота, паралич, кома; очень редко – слепота;
Мочевыделительная система: очень часто – функциональные нарушения почек (включая повышение уровня креатинина); часто – почечная недостаточность, поражение ткани почек; нечасто – протеинурия;
Система кроветворения и лимфатическая система: часто – нарушения коагуляции, лейкоцитоз, геморрагия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; нечасто – недостаточность гематопоэтической системы (включая тромботическую микроангиопатию, панцитопению);
Костно-мышечная система: часто – мышечные судороги; нечасто – заболевания суставов, миастения;
Метаболизм и электролиты: очень часто – сахарный диабет, гиперкалиемия, гипергликемия; часто – ацидоз, гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипомагниемия, дегидратация; нечасто – гипогликемия, повышение уровня амилазы, гиперфосфатемия, гипопротеинурия;
Кожные покровы: часто – фоточувствительность, акне, потливость, сыпь, алопеция, зуд; нечасто – гирсутизм; редко – синдром Лайелла; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона;
Дыхательная система: часто – плевральный выпот, нарушение респираторной функции (одышка); нечасто – бронхоспазм, ателектазия;
Реакции гиперчувствительности: анафилактические и аллергические реакции;
Смешанные проявления: очень часто – локализованная боль (артралгия); часто – нарушение мочеиспускания, астения, периферический отек, жар; нечасто – нарушения со стороны гениталий у женщин (в т. ч. отечность);
Инфекции: повышена угроза развития инфекционных заболеваний (протозойных, грибковых, бактериальных, вирусных) или усугубления течения уже имеющихся инфекционных поражений.

У пациентов, применяющих иммуносупрессивную терапию, повышен риск появления злокачественных опухолей. В период использования Прографа были зарегистрированы случаи развития злокачественных и доброкачественных опухолей, в т. ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV), ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Во время терапии препаратом в редких случаях отмечалось возникновение гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца или гипертрофии желудочка. Как правило, эти проявления были обратимыми и развивались обычно у детей при наличии минимальных концентраций такролимуса, намного превышающих максимально допустимые уровни. Также к факторам, повышающим угрозу развития подобных эффектов, относились: гипертония, отеки и избыток жидкости в организме, инфекции, дисфункции почек или печени, заболевание сердца (ранее существующие), применение кортикостероидов.

Особые указания

В начале применения препарата после осуществления трансплантации необходимо проводить постоянный мониторинг следующих параметров: уровень глюкозы в крови натощак, офтальмологический и неврологический статус, электрокардиограмма, артериальное давление, электролиты (преимущественно калий), деятельность почек и печени, показатели коагуляции, определения белков в плазме крови, параметры клинического анализа крови. При обнаружении значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивного лечения.

Ввиду имеющейся потенциальной угрозы развития злокачественных новообразований кожи в период лечения Прографом требуется ограничить ультрафиолетовое излучение и инсоляцию, используя солнцезащитные средства с высоким фактором защиты и соответствующую одежду.

В случае нечаянного введения раствора в артерию или периваскулярно возможно появление раздражения в зоне инъекции.

Для снижения угрозы развития анафилактической реакции (из-за наличия в составе концентрата полиоксиэтилированного гидрогенизированного касторового масла) введение раствора рекомендуется проводить с низкой скоростью либо предварительно использовать антигистаминный препарат.

Так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC), при необходимости введения содержимого капсул через назогастральный зонд в составе последнего не должен присутствовать поливинилхлорид. При использовании концентрата Програф шприцы, трубки или любое другое оборудование, применяемое для приготовления и введения препарата, также не должны включать в состав поливинилхлорид.

При развитии неврологических и визуальных нарушений в период терапии пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами. Эти негативные проявления могут усиливаться при сочетании препарата с алкоголем.

Лекарственное взаимодействие

Возможные реакции взаимодействия при комбинации такролимуса с другими лекарственными препаратами:

Растительные или лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие изофермент CYP3A4 – изменяется метаболизм такролимуса, повышается или понижается его концентрация в крови;
Кортизон, тестостерон (препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями) – возможно изменение их метаболизма;
Ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), аминогликозиды, ко-тримоксазол, ванкомицин, ацикловир, ганцикловир, нестероидные противовоспалительные средства (препараты, обладающие нейротоксическими или нефротоксическими эффектами) – возможно возрастание уровня токсичности;
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид) – усугубляется риск развития гиперкалиемии;
Живые аттенуированные вакцины – снижается их действие;
Нефазодон, антагонисты кальциевых каналов (дилтиазем), омепразол, этинилэстрадиол, даназол, ингибиторы ВИЧ-протеаз, джозамицин, кларитромицин, эритромицин, никардипин, нифедипин, вориконазол, клотримазол, итраконазол, флуконазол, кетоконазол – повышается уровень такролимуса в крови;
Зверобой продырявленный, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин (рифампин) – снижается концентрация такролимуса в крови;
Метилпреднизолон – возможно, как повышение, так и понижение уровня такролимуса в крови;
Ибупрофен, амфотерицин В – усиливается нефротоксичность;
Циклоспорин – увеличивается период его полувыведения, возможно развитие синергично/аддитивных эффектов;
Верапамил, (триацетил) олеандомицин, тамоксифен, хинидин, норэтиндрон, нилвадипин, мидазолам, миконазол, мефенитоин, лидокаин, гестоден, эрготамин, дапсон, кортизон, бромокриптин – возможно ингибирование метаболизма такролимуса (на основании результатов исследований in vitro);
Стероидные контрацептивы – изменяется их метаболизм (в период лечения следует с осторожностью выбирать средства контрацепции);
Ганцикловир, ацикловир – наблюдается подщелачивание раствора (не применять с раствором, т. к. в щелочной среде такролимус нестабилен);
Грейпфрутовый сок – возрастает уровень такролимуса в крови.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °C. Приготовленный раствор хранить в полипропиленовом, полиэтиленовом или стеклянном сосуде при температуре 2-8 °C на протяжении 24 часов.

Срок хранения: раствор и капсулы по 0,5 мг (в оригинальной герметичной упаковке) – 2 года; капсулы по 1 мг и 5 мг (в оригинальной герметичной упаковке) – 3 года; капсулы после вскрытия запаянного алюминиевого пакета – 1 год.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

Оставьте свой комментарий

Источник