Оксигенация гемоглобина происходит при
Ответ на эти вопросы был получен после того, как выяснилось, что молекула дезоксигемоглобина при связывании кислорода претерпевает конформационные изменення. Первое указание на существование таких изменений относится к тому времени, когда было обнаружено, что кристаллы дезоксигемоглобина, выращенные в бескислородной атмосфере, разрушаются, как только вступают в контакт с кислородом. Это наблюдение наводило на мысль о том, что при связывании кислорода молекулы гемоглобина изменяются в своих размерах и уже не укладываются в кристаллическую решетку дезоксигемоглобина. Это предположение было полностью подтверждено результатами сравнительного рентгеноструктурного анализа, которые показали, что дезоксигемоглобин и оксигемоглобин имеют разные пространственные конформации (рис. 8-10 и 8-18). При оксигенации дезоксигемоглобина третичная структура и -цепей практически не изменяется, поскольку они остаются плотно пригнанными друг к другу и образуют димеры . Однако, как только кислород присоединяется к гемогруппам дезоксигемоглобина, половинки молекулы сохраняя свойственную им жесткую конформацию, изменяют свое положение относительно друг друга и теснее сближаются между собой. Иными словами, оксигенация гемоглобина вызывает изменение его четвертичной структуры, т.е. упаковки субъединиц. В результате молекула оксигемоглобина приобретает несколько более компактную структуру по сравнению с дезоксигемоглобином, и центральная полость уменьшается. Гемы двух Р-цепей сближаются друг с другом, а темы двух -цепей раздвигаются, что и приводит к сигмоидной форме кривой насыщения кислородом. Вследствие этих изменений аминокислотные остатки в и -цепях, связывающие ионы перемещаются из относительно гидрофильного окружения в более гидрофобное, что облегчает отщеплепие ионов от протонированных групп; иначе говоря, при оксигенации гемоглобина протонированные группы приобретают свойства более сильных кислот, чем и объясняется эффект Бора. Таким образом, изменение четвертичной структуры гемоглобина в результате его оксигенации находится в прямой связи с существованием обратного соотношения между сродством гемоглобина к кислороду и его сродством к и ионам .
Наконец, еще одну особенность регуляторных свойств гемоглобина выявили Рейнгольд Бенеш и Руфь Бенеш, обнаружившие четвертый лиганд гемоглобина -дифосфоглицерат. Об этой интересной особенности рассказывается в дополнении 8-1.
Рис. 8-18. Схематическое изображение (в виде «стоп-кадров») изменений в четвертичной структуре гемоглобина, обусловленных перемещением пары субъединиц относительно неподвижной пары в процессе освобождения кислорода из оксигемоглобина, переходящего в форму дезоксигемоглобина.
Дополнение 8-1. Дифосфоглицерат и сродство гемоглобина к кислороду
Уже давно известно, что 2,3-дифосфоглицерат (рис. 1) присутствует в эритроцитах в довольно высоких концентрациях, однако функция этого соединения оставалась загадкой до тех пор, пока не было обнаружено, что он оказывает сильное влияние на сродство гемоглобина к кислороду. При добавлении 2,3-дифосфоглицерата (ДФГ) к раствору чистого гемоглобина сродство гемоглобина к кислороду значительно снижается.
Этот эффект обусловлен тем, что ДФГ сам связывается с дезоксигемоглобином. Следовательно, можно написать уравнение еще одной (четвертой по счету) реакции связывания гемоглобина с лигандом:
Таким образом, наблюдается обратная зависимость между двумя процессами – связыванием кислорода и ДФГ (присоединяющихся к разным участкам молекулы гемоглобина).
Рис. 1. А. Структура 2,3-дифосфоглицерата (ДФГ). Красным цветом выделены заряженные группы взаимодействующие с двумя Р-цепями. Б. Расположение молекулы ДФГ (выделена красным цветом) в центральной полости гемоглобина. Отрицательно заряженные группы ДФГ притягиваются к находящимся поблизости положительно заряженным R-группам -цепей (показаны жирными черными линиями).
Регулирующее влияние ДФГ на сродство гемоглобина к кислороду в эритроцитах зависит от величины парциального давления кислорода в легких. После того как здоровый человек поднимется, скажем, на высоту 4000 м над уровнем моря, в течение первых нескольких часов концентрация ДФГ в его эритроцитах будет возрастать; при этом число молекул ДФГ, связанных с гемоглобином, увеличится, а сродство гемоглобина к кислороду снизится. На большой высоте парциальное давление кислорода значительно ниже, чем на уровне моря. Поэтому и в тканях парциальное давление кислорода снижается. Увеличение содержания ДФГ в эритроцитах при восхождении на большую высоту облегчает освобождение кислорода из гемоглобина в тканях. Изменения противоположного характера наблюдаются у людей, акклиматизировавшихся к условиям высокогорья, например у жителей Гималаев или Андов, когда они спускаются в долины.
Повышение концентрации ДФГ в эритроцитах наблюдается также у людей при гипоксии; это патологическое состояние возникает вследствие недостаточного снабжения тканей кислородом, что может быть обусловлено заболеваниями органов дыхания или нарушениями в системе кровообращения.
С каким участком молекулы гемоглобина связывается ДФГ? В молекуле гемоглобина имеется открытая центральная полость, или канал, который хорошо виден на рис. 8-10. Этот канал, выстланный многими положительно заряженными -группами, и служит местом связывания ДФГ, который присоединяется к дезоксигемоглобину и образует поперечную связь (солевой мостик) между двумя -субъединицами. При связывании гемоглобином кислорода ДФГ вытесняется из полости. Гемоглобин связывает только одну молекулу ДФГ (рис. 1); напомним, что он может связывать по четыре молекулы или и примерно четыре иона Н+.
Рис. 2. Влияние ДФГ на кривую насыщения гемоглобина кислородом.
При обычном выделении гемоглобина из крови он содержит довольно большое количество ДФГ, от которого трудно освободиться полностью. При полном удалении ДФГ из гемоглобина кривая связывания его с кислородом в значительной степени утрачивает свою сигмоидную форму и гемоглобин приобретает намного более высокое сродство к кислороду. После добавления избытка ДФГ к гемоглобину способность последнего к связыванию кислорода понижается (рис. 2). Таким образом, присутствие ДФГ весьма существенно для нормального освобождения кислорода из гемоглобина в тканях. В эритроцитах некоторых птиц содержится не ДФГ, а другое фосфатсодержащее соединение – инозитолгексафосфат, который даже еще более эффективно, чем ДФГ, снижает сродство гемоглобина к кислороду.
Гемоглобин можно рассматривать как молекулярную автоматическую систему управления, которая отзывается на изменение концентрации любого из его четырех лигандов, передает соответствующую информацию, преобразуя ее в конформационные изменения молекулы, и таким путем регулирует свое сродство к другим лигандам.
Рис. 8-19. Симметричная («все или ничего») и последовательная (индуцированное соответствие) модели кооперативного связывания кислорода гемоглобином. В обеих моделях субъединицы могут находиться в двух различных состояниях. Кружками обозначено состояние, в котором субъединицы имеют низкое сродство к кислороду, а квадратами состояние с высоким сродством к кислороду. А. Согласно симметричной модели («все или ничего»), гемоглобин может находиться только в двух формах: в одной из них все субъединицы имеют низкое сродство к кислороду, а в другой высокое. При отсутствии кислорода обе эти формы находятся в равновесии, но форма с низким сродством к кислороду доминирует. Если же кислород присутствует, то он связывается преимущественно с формой гемоглобина, имеющей высокое сродство; при этом равновесие сдвигается вправо и вероятность связывания с гемоглобином оставшегося кислорода увеличивается. В симметричной модели не предусматривается существования промежуточных форм по отношению к формам с низким и высоким сродством к кислороду. Б. В последовательной модели (модели индуцированного соответствия) имеется несколько промежуточных конформаций, последовательно приближающихся к форме с высоким сродством к кислороду. Связывание молекулы кислорода с одной из субъединиц, имеющей низкое сродство к кислороду, индуцирует переход этой субъединицы в форму с высоким сродством. Такой переход в свою очередь повышает вероятность того, что последовательное присоединение кислорода к другим субъединицам будет индуцировать их переход в форму с высоким сродством.
Считается, что связывание кислорода с одной или двумя субъединицами вызывает в них небольшие конформационные изменения, способствующие конформационным перестройкам пустых (не заполненных кислородом) субъединиц, в результате чего изменяется четвертичная структура всей молекулы; при этом ее сродство к кислороду повышается, а сродство к и ионам понижается. Наоборот, при освобождении кислорода четвертичная структура вновь принимает исходную форму, способствующую связыванию и ионов .
Были предложены различные теории для детального объяснения всех структурных изменений гемоглобина, наблюдаемых в процессе его оксигенаиии и дезоксигенации, а также происходящих при этом изменений в его способности к связыванию лигандов (рис. 8-19). Но каковы бы ни были детали всех этих изменений, ясно одно – гемоглобин может служить моделью автоматической регулирующей системы при рассмотрении других олигомерных белков. например ферментов, особенно тех из них, которые обладают как каталитической, так и регуляторной активностью. Многие белки, наделенные такими регуляторными свойствами, состоят из двух или большего числа пригнанных одна к другой полипептидных цепей, образующих характерную четвертичную структуру, способную изменяться при переходе белка из одного активного состояния в другое в процессе его функционирования.
Этот график – кривая диссоциации оксигемоглобина, или сатурационная кривая, показывает, какая доля гемоглобина в данной крови связана с О2 при том или ином его парциальном давлении, а какая – диссоциирована, т.е. свободна от кислорода. КДО имеет S-образную форму. S-образный вид КДО указывает на кооперативный характер взаимодействия О2 с Hb. При соединении или отдаче одной молекулы О2 отмечаются функциональные изменения остальных субъединиц Hb в тетрамере.Такая её конфигурация, имеет определенный физиологический смысл, заключающийся в том, что оксигенация крови в легких сохраняется на высоком уровне даже при относительно низком альвеолярном pO2, а её деоксигенация существенно изменяется даже при небольшом изменении капиллярно-тканевого градиента pO2. Плато кривой характерно для сатурированной О2 (насыщенной) артериальной крови, а крутая нисходящая часть кривой – венозной, или десатурированной крови в тканях (рис. 2.4.).
В качестве показателя CГK принимается значение pО2, при котором Hb наполовину насыщается О2, обозначаемая p50, равна 26-28 мм рт.ст. При повышении СГК p50 уменьшается, а при снижении – повышается. Традиционно полагают, что сдвиг КДО вправо повышает отдачу кровью кислорода тканям, а влево затрудняет десатурацию крови в микроциркулярном русле.
На кривой выделяют 3 участка: от 0 до 10 мм рт. ст. – прямо пропорциональная зависимость, от 10 до 50 – насыщение очень быстрое, от 60 до 90 – насыщение почти не изменяется. При рО2 в артериальной крови, равном 96 мм рт. ст., % насыщения гемоглобина кислородом составляет 97%, а в венозной крови с рО2, равным 40 мм рт. ст., % насыщения гемоглобина равен 75%.
Значение S-образной формы кривой:
1) Крутой наклон среднего участка, соответствующий напряжениям О2 в тканях (35 мм рт. ст. и ниже), благоприятствует отдаче О2 в них.
2) Пологая часть, КДО соответствующая высоким напряжениям О2, обеспечивает стабильность тканевого рО2в условиях, когда рО2 артериальной крови может уменьшаться: при подъеме в горы или на самолете, при заболеваниях легких, с возрастом. Даже когда альвеолярное рО2 снижается до 60 мм рт. ст., гемоглобин в артериальной крови все еще насыщен О2 на 89%, что только на 8% ниже нормальной 97% сатурации.
3) С другой стороны, когда альвеолярное рО2 увеличивается до 500 мм рт. ст. (при вдыхании воздуха под повышенным давлением, например, на глубине моря или в компрессионных камерах), насыщение гемоглобина кислородом также изменяется мало – максимум на 3%.
Следовательно, при варьировании альвеолярного рО2 от 60 до 500 мм рт. ст. рО2 в тканях изменяется только на несколько мм рт. ст., т.е. гемоглобин буферирует сдвиги тканевого рО2.
В настоящее время принято оценивать положение КДО не по наклону кривой, а по расположению на ней двух точек. Первая соответствует 50%-ному насыщению гемоглобина кислородом – Р50 – напряжение полунасыщения (точка разрядки по Крогу). В норме при рН = 7,4 и t = 37оС, Р50 артериальной крови 26 мм рт. ст. (3,46 кПа). Оно выше у женщин, чем у мужчин. Напряжение разрядки достаточно высоко, что обеспечивает эффективный градиент рО2 между капиллярами и тканями, где рО2 не более 10-15 мм рт.ст. Вторая точка соответствует 95%-ному насыщению гемоглобина кислородом – Р97 – точка зарядки. В норме Р97 артериальной крови 70 мм рт. ст.
КДО может занимать различное положение, характеризующееся смещением ее средней части вправо или влево (рис.2.5. ).
Сдвиги кривой диссоциации
Традиционно полагают, что сдвиг КДО вправо повышает отдачу кровью кислорода тканям, а влево затрудняет десатурацию крови в микроциркулярном русле.
Смещение влево сопровождается снижением Р50 и повышением сродства гемоглобина к О2 (СГК), а вправо – увеличением Р50 и уменьшением СГК.
Сродство кислорода к гемоглобину и способность отдавать О2 в тканях зависит от метаболических потребностей клеток организма и регулируется важнейшими факторами метаболизма тканей, вызывающими смещение кривой диссоциации(рис.2.6.). К этим факторам относятся: концентрация водородных ионов, температура, парциальное напряжение углекислоты и соединение, которое накапливается в эритроцитах – это 2,3-дифосфоглицератфосфат (ДФГ).
Факторы, влияющие на СГК.
По механизму действия их делят на 2 группы: прямые и косвенные.
Прямое влияние оказывают химические вещества, которые могут взаимодействовать с гемоглобином и изменять конформацию его молекулы. Это лиганды (О2, Н+, СО2, органические и неорганические соли).
Косвенное действие оказывают физические факторы (tо, pH), которые изменяют условия взаимодействия Hb с лигандами.
Рассмотрим первую группу факторов:
I. В 1907 C.Bohru, A.Krogh установили зависимость положения КДО от содержания СО2 в крови. Сначала “эффект Бора” связывали только с СО2. Однако затем J.Barcroft (1909) показал, что подобная связь существует и при воздействии других кислот. В настоящее время эффект Бора рассматривается как влияние рН среды на взаимодействие атома Fe2+ с различными лигандами.
При снижении рН (увеличении [Н+]) СГК падает. Поэтому КДО смещается вправо. Уменьшение оксигенации Hb при снижении рН – эффект Рута.
Описанные эффекты объясняются тем, что при изменении рН происходит сдвиг константы диссоциации и конформации групп, связанных с О2 в тетрамере гемоглобина. В результате этого меняется СГК. Различают респираторный и метаболический компоненты эффекта Бора.
Метаболический – связан с изменением рН под влиянием кислых или щелочных продуктов обмена веществ.
Респираторный – связан с влиянием СО2 на КДО. Образующийся при тканевом метаболизме СО2 диффундирует внутрь эритроцитов, где под влиянием карбоангидразы образуется Н2СО3 = Н+ + НСО3־. Образующиеся при ее диссоциации Н+ приводят к снижению рН. Это рН-зависимый эффект СО2. Однако СО2 также образует карбаминовые связи с концевыми группами a и b цепей гемоглобина, способствуя таким образом стабилизации дезоксиформы гемоглобина. Это рН-независимый эффект СО2.
На выраженность эффекта Бора влияют:
1) органические фосфаты – при повышении содержания 2,3-дифосфоглицериновой кислоты (2,3-ДФГ) падает коэффициент Бора, который определяют как D log Р50 / D log рН; 2) температура; 3) насыщение крови О2;
4) электролиты; 5) свойства Hb; 6) пол – коэффициент Бора меньше у мужчин, чем у женщин.
Т.о., эффект Бора – это результат сложного взаимодействия рН, СО2, 2,3-ДФГ и всех других указанных факторов.
Биологический смысл эффекта Бора: он способствует поглощению О2 в легких и отдаче его в тканях.
В легких – поглощение О2 идет одновременно с выделением СО2, поэтому по мере насыщения гемоглобина кислородом КДО сдвигается влево (рис. 2.6), т.е. СГК возрастает. В результате скорость диффузии О2 из альвеол в кровь несколько увеличивается.
В тканях – одновременно с выходом О2 в эритроциты поступает СО2, поэтому КДО смещается вправо, что приводит к снижению СГК и благоприятствует отдаче О2 тканям.
II. В 1967 г. была описана специфическая роль органичнских фосфатов в эритроцитах. 2,3-ДФГ, значительно уступая АТФ в энергетической ценности, играет огромную роль в регуляции транспорта О2. Во-первых, он взаимодействует с b-цепями восстановленного гемоглобина благодаря соответствию зарядов некоторых аминокислотных остатков распределению зарядов в органическом фосфате. После образования связи с b-цепью 2,3-ДФГ закрывает вход в центральный канал молекулы, что уменьшает СГК. Во-вторых, 2,3-ДФГ также изменяет внутриклеточный рН.
На реакцию 2,3-ДФГ и гемоглобина влияют:
1) соотношение Hb/HbО2 – чем оно выше, тем больше связывается 2,3-ДФГ);
2) рН – снижение рН увеличивает сродство гемоглобина к 2,3-ДФГ;
3) рСО2– уменьшение рСО2 повышает сродство гемоглобина к 2,3-ДФГ;
4) tо– возрастание tо препятствует присоединению 2,3-ДФГ к гемоглобину;
5) анионы – могут конкурировать с 2,3-ДФГ за одни и те же центры связывания.
С изменением содержания 2,3-ДФГв эритроцитах связана зависимость СГК от их возраста – молодые эритроциты имеют меньшее СГК, по мере старения оно возрастает, поскольку уровень 2,3-ДФГ уменьшается.
Роль 2,3-ДФГ в качестве регулятора положения КДО заключается не только во влияниии на СГК. Он служит посредником других влияний – рН, рСО2, t, ионного состава на кислородтранспортную функцию крови.
III. Органические и неорганические соли – при увеличении их концентрации КДО сдвигается вправо. Соли влияют через эритроцитарный метаболизм.
К косвенным факторам, как уже отмечалось, относят рН, влияние которого на СГК рассмотрено выше, и tо. Уменьшение tо увеличивает интенсивность образования HbО2, т.е. при прочих равных условиях смещает КДО влево. Повышение tо, напротив, снижает СГК.
Температурный коэффициент, представляющий собой отношение D log рО2 / D tо, зависит от рН, [2,3-ДФГ], насыщения крови кислородом. Он различен у мужчин и женщин. Оксигенация гемоглобина является экзотермической реакцией, соответственно диссоциация оксигемоглобина протекает с поглощением тепла. При повышении температуры крови происходит снижение СГК и его увеличение при снижении температуры. Алкалоз и гипотермия повышают сродство гемоглобина к кислороду. В этих условиях гемоглобин жадно присоединяет к себе кислород в легких и неохотно отдает его тканям.
При ацидозе и гипертермии в эритроцитах сродство гемоглобина к кислороду снижается. При этом насыщение гемоглобина кислородом в легких ухудшается, но отделение кислорода от оксигемоглобина в капиллярах облегчается.
Особый интерес для изучения кислородсвязывающих свойств крови представляет выделение NO клетками эндотелия кровеносных сосудов.
В целом, дыхательный цикл можно рассматривать как механизм транспорта “трех газов”: NO/О2/CО2 . Характерной особенностью NO является способность быстро (менее чем за 5 секунд) диффундировать через мембрану синтезировавшей его клетки в межклеточное пространство и легко (без участия рецепторов) проникать в клетки-мишени. В результате взаимодействия NO и гемоглобина происходит образование его различных NO-форм: метгемоглобин, нитрозилгемоглобин, нитрозогемоглобин, которые играют роль своеобразного аллостерического регулятора функциональной активности гемоглобина на уровне отдельных его тетрамеров. Присутствие этих соединений гемоглобина с NO может по-разному влиять на СГК всей крови: метгемоглобин и нитрозогемоглобин его повышают, а нитрозилгемоглобин снижает. В ходе одного цикла движения эритроцита в сосудистой системе происходят последовательные реакции гемоглобина с NO, модулирующиеся его структурными переходами из R– в Т-состояние. На уровне капилляров малого круга кровообращения это может быть дополнительным механизмом, способствующим оксигенации крови, а на уровне микроциркуляции большого круга – оптимизирующим десатурацию крови, и, соответственно, доставку кислорода в ткани.
Транспорт углекислого газа кровью
Химические реакции связывания СО2 несколько сложнее, чем О2. Это обусловлено тем, что механизмы, отвечающие за транспорт СО2, должны одновременно обеспечивать поддержание кислотно-щелочного равновесия крови и тем самым – внутренней среды организма.
I. Первый способ связывания СО2 – прежде всего происходит гидратация молекул СО2 с образованием Н2СО3
СО2 + Н2О ® Н2СО3
В плазме эта реакция протекает очень медленно. В эритроцитах она ускоряется в 20 тысяч раз, что связано с действием карбоангидразы – фермента, расположенного только внутри клеток. Его существование предполагал еще И.М.Сеченов, но открыт он был в 1932 г. Мелдрумом и Рафтоном.
Следующая реакция в цепи химических превращений СО2 заключается в диссоциации слабой кислоты Н2СО3 на бикарбонат-ионы и Н+.
Н2СО3 ® НСО3־ + Н+
Накопление НСО3־ в эритроцитах приводит к тому, что между его внутренней средой и плазмой крови создается градиент концентрации этого иона. НСО3 могут передвигаться по этому градиенту лишь в том случае, если при этом не будет нарушаться равновесное распределение электрических зарядов. Т.е., одновременно с выходом НСО־3 должен происходить либо выход из эритроцитов одного катиона, либо вход одного аниона(рис.2.7.). Поскольку мембрана эритроцитов практически непроницаема для катионов, но проницаема для небольших анионов, взамен НСО3 в эритроциты поступает Cl-. Этот обменный процесс называется хлоридным сдвигом Хамбургера.
Участие эритроцитов в обмене О2 и СО2 в тканях и в легких
А- между тканями и кровью; Б- между кровью и альвеолярным воздухом
Накопление анионов внутри эритроцитов приводит к повышению осмотического давления, что вызывает поступление в них воды. В результате этого объем эритроцитов в венозной крови больше, чем в артериальной. Поэтому эритроциты занимают 40% объема артериальной крови и 40,4% – венозной. Образующиеся при реакции диссоциации Н2СО3 протоны не изменяют рН, поскольку гемоглобин, будучи амфолитом, обладает значительной буферной емкостью. Кроме того, восстановленный гемоглобин является более слабой кислотой, чем оксигемоглобин, поэтому может присоединять дополнительное количество Н+. В тканях Hb ведет себя как основание:
KHbO2 ® O2 = KHb +H2CO3 ® H Н b H+
(HСО3 + H+)
II. Второй способ связывания СО2 – непосредственное его присоединение к аминогруппам белкового компонента гемоглобина за счет образования карбаминовой связи. В легких Hb выполняет функцию кислоты:
HbNH2 + CO2 ® HbNHCOO- + H+
Соединение гемоглобина с СО2 называется карбаминогемоглобином. На количество связываемого таким образом СО2 влияет оксигенация гемоглобина. Присоединение О2 к гемоглобину уменьшает количество связываемого в виде карбаминового соединения СО2.
Еще в 1892 г. Вериго было установлено, что газовая емкость по отношению к СО2 крови, содержащей восстановленный гемоглобин, значительно выше, чем в условиях полной оксигенации гемоглобина. Это явление, затем подробно изученное Холденом (1914), обусловлено тем, что, во-первых, оксигемоглобин является более сильной кислотой, чем восстановленный гемоглобин, и, следовательно, когда реакция происходит между КНbO2 и Н2СО3, равновесие наступает при образовании меньшего объема КНСО3, чем в случае, когда реакция течет между КНb и Н2СО3. Во-вторых, оксигенация гемоглобина ведет к снижению образования карбаминогемоглобина, поскольку уменьшает количество свободных NH2 групп глобина, способных связывать СО2. Следовательно, оксигенация гемоглобина влияет на способность крови связывать СО2. Это явление получило название эффекта Вериго-Холдена.
Соотношение между фракциями СО2 в крови. Каждый мл крови, протекая через ткани, захватывает примерно 2 мМоль СО2. 5-10% этого количества остается в физически растворенном виде, 10% образует карбаминовую связь с гемоглобином, 35% транспортируется в виде бикарбонатов в эритроцитах, а остальные 45% – в виде бикарбонатов натрия – в плазме. При прохождении крови через легкие СО2 выделяется из этих фракций точно в таком же соотношении.
Таким образом, дыхательная функция крови является важной составной частью функциональной системы транспорта газов и необходима для следующего этапа дыхания – газообмена между кровью и тканями.