Патогенез анемии при хбп

МКБ-10

D63.8*Анемия при других хронических болезнях, классифициро-

Определение

Эпидемиология

Этиология

Диагностика

Лечение

Анемия при ХБП может развиваться вследствие разных причин, помимо дефицита эритропоэтина.

Базовое клинико-лабораторное обследование призвано дать информацию о степени и типе анемии, активности эритропоэза, о наличии функционально активного железа, доступного для эритропоэза и его запасах. Исследование концентрации эритропоэтина в плазме крови как правило не требуется. Простое сочетание «наличия ХБП и снижения
гемоглобина» не является основанием для диагноза «почечной» анемии. В целом, диагноз почечной анемии устанавливается после исключения анемии другого происхождения. Чем более выражено несоответствие между выраженностью анемии и тяжестью течения ХБП (сохранная СКФ, низкая протеинурия, нормотензия), тем более тщательной проверки требует наличие анемии в отношении других возможных ее причин, помимо дефицита продукции эритропоэтина (ЭПО).

Наоборот, отрицательные тесты, при отсутствии данных в пользу любой иной этиологии анемии (железодефицит/кровопотери, опухоли, цитостатики, гемолиз и пр.) c высокой долей вероятности указывают на дефицит продукции ЭПО как причину снижения гемоглобина.

Концентрация Hb наиболее правильно определять в периферической венозной крови. Для пациентов на преддиализной стадии и больных, получающих ПД, время взятия пробы несущественно, так как у них объем плазмы является относительно постоянной величиной. Однако для пациентов на ГД время взятия пробы для лабораторного анализа – важный фактор, и определять уровень гемоглобина следует только в пробах, полученных до начала процедуры ГД. Пробы крови у больных на ГД нежелательно брать после 2-х дневного интервала (как правило, после выходных), так как возрастает вероятность недооценки концентрации Hb в постдиализном периоде.

• До назначения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ), у пациентов с ХБП необходимо провести первичное клинико-лабораторное обследование для выявления иных
  возможных причин анемии, усугубляющих относительный дефицит эритропоэтина.
• Диагноз почечной анемии, должен рассматриваться, если:
  o имеется значительное нарушение функции почек,
  o А ТАКЖЕ
  o во время проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии, кроме ХБП

Диагностика почечной анемии: минимальный объем необходимых исследований.

Базовое первичное клинико-лабораторное обследование должно включать определение следующих показателей:

• концентрация Hb – для определения степени анемии;
• эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем [MCV] и среднее содержание Hb [MCH]) – для выявления типа анемии;
• количество ретикулоцитов (абсолютное) – для оценки активности эритропоэза;
• концентрация ферритина в плазме (сыворотке) – для определения запасов железа;
• количество железа, доступного для эритропоэза, оценивают путем измерения одного из следующих параметров: насыщение трансферрина (%TSAT) в плазме или сыворотке и процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC),
• концентрация С-реактивного белка в плазме или сыворотке – для выявления воспалительной реакции;

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, которое может
включать:

• выявление кровопотери через ЖКТ (тест на скрытую кровь)
• исследование концентрации в плазме витамина В12 и содержания фолиевой кислоты
• концентрация в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона (iPTH)
• расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов
• гемолитические тесты
• электрофорез или иммуноблоттинг белков крови (мочи)
• концентрация алюминия в плазме крови
• в отдельных случаях – электрофорез Hb и исследование костного мозга

Целевые уровни гемоглобина при лечении почечной анемии.

Ранее большинство рекомендаций целью лечения ставили повышение уровня Hb более 11 г/дл. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения, в которых повышение гемоглобина до субнормальных и даже нормальных значений у отдельных групп пациентов имели потенциальные преимущества, требовались контролируемые исследования, позволяющие судить о том, насколько возможная польза от такого повышения гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и потенциально неблагоприятные побочные эффекты. Однако, данные недавно опубликованных в том числе многоцентровых исследований не подтвердили преимуществ нормализации гемоглобина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у диализных больных.

В настоящее время согласно большинству имеющихся рекомендаций, целью лечения является повышение уровня гемоглобина до 10-12 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным на диализе и после трансплантации почки. Недавно опубликованные международные рекомендации группы экспертов KDIGO (2012) предписывают начинать лечение рчЭПО лишь при снижении уровня гемоглобина до 9-10 г/дл, при этом верхняя граница для большинства пациентов определена на уровне 11,5 г/дл.

Особо подчеркивается, что при применении средств, стимулирующих эритропоэз пациентам с почечной анемией, не следует умышленно превышать уровень гемоглобина 13 г/дл. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не позднее чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина предусмотрены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Такие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Для этих категорий больных рекомендовано придерживаться нижней границы целевого диапазона гемоглобина. Вместе с тем, при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений гемоглобина.

По-видимому первой среди ряда негативных исследований была публикация A. Besarab с соавт. (1998), в которой обобщены результаты наблюдения за 1233 диализными больными, у 618 из которых целевой гематокрит равнялся 42% и у 615 – 30%. За время лечения (табл. 1) умерли 150 больных I группы и 113 II группы, острый инфаркт случился, соответственно, у 19 и 14 пациентов, при этом у больных I группы значительно улучшилось качество жизни. Исследование было прекращено ранее запланированного срока. В Канадском исследовании (Foley et al, 2000) у пациентов на диализе нормализация гемоглобина не приводила к регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), однако предотвращало развитие дилатации ЛЖ. В североамериканском исследовании, в котором участвовали около 600 пациентов (Parfrey et al, 2005), без сердечной патологии перед началом диализа, нормализация гемоглобина влияла на параметры внутрисердечной гемодинамики и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов у больных, достигших и не достигших целевых значений гемоглобина, достоверно не различалась. У первых оказалось выше качество жизни (по шкале SF-36). В исследовании Ayus и соавт., (2005) у больных с IV стадией ХБП на фоне частичной коррекции анемии рчЭПО наблюдали улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно низкими показателями гемоглобина (менее 10 г/дл). Результаты последующих 3 больших многоцентровых исследований (CHOIR, CREATE и TREAT) не подтвердили гипотезу о преимуществе нормализации гемоглобина в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Анализ этих исследований свидетельствует, что усилия по достижению близких к нормальным значениям гемоглобина и гематокрита у больных как с преддиализной ХПН, так и у пациентов на диализе не только не предотвращают у них развитие сердечно-сосудистых осложнений, но способны усугубить риск развития этих осложнений. Об этом же говорят данные Кохрановского обзора, в котором проанализированы данные 22 РКИ с участием 3707 пациентов. Анализ этих исследований убедительно продемонстрировал, что уровень гемоглобина более 13,3 г/дл не приводил к достоверному снижению смертности по сравнению с гемоглобином 12,0 г/дл как у пациентов с преддиализной ХПН, так и у больных на ЗПТ. Высокие значения гемоглобина не предупреждали прогрессирования ХПН, число побочных эффектов достоверно не различалось, однако риск развития гипертензии у больных с гемоглобином более 12,0 г/дл был ниже, чем при гемоглобине более 13,3. Отсутствовала достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа.

Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с ДН и уремией, у которых анемия развивается в ранние сроки, и у которых раньше начинают ЗПТ, чем при ХПН, вызванной гломерулонефритом, поликистозом и другой нозологией. В более ранних РКИ, посвященных этой проблеме – ACORD (Ritz и соавт., 2007) и IRIDIEM (Stevens и соавт., 2010) не установлено регрессии ГМЛЖ на фоне более высоких значений гемоглобина.

Основополагающим РКИ по проблеме коррекции анемии у больных с ДН и ХБП является исследование TREAT (Pfeffer и соавт., 2009), являющееся, по мнению F. Locatelli, (2011) лучшим из когда-либо проведенных в нефрологии. В этом исследовании участвовало 4038 больных сахарным диабетом II типа с поражением почек, которые еще не нуждались в ЗПТ. Из них 2012 участникам проводилась постоянная терапия дарбэпоэтином альфа (ДА), с тем, что бы повысить гемоглобин до 13,0 г/дл, а 2026 пациентам контрольной группы ДА назначали эпизодически в небольших дозах на короткое время при снижении уровня гемоглобина менее 9,0 г/дл. Больные обеих групп получали препараты железа.
В исследовании TREAT не удалось показать, что более полная коррекция анемии снижает частоту сердечно-сосудистых событий, включая ГМЛЖ (суррогатный маркер) и летальность больных ХБП IV и V стадии. Более того, у больных, у которых удалось достигнуть близким к нормальным значениям гемоглобина и гематокрита, чаще возникали различные сердечно-сосудистые осложнения. Так, у больных, у которых на на фоне сочетанной терапии ДА и препаратов железа, гемоглобин повысился с 10,4 до 12,5 г/дл, риск инсульта удваивался и участилось прогрессирование злокачественных новообразований. Риск сердечно-сосудистых осложнений и повышения летальности оказался наиболее высоким у пациентов, у которых из-за неудовлетворительного гемопоэтического ответа на ранних этапах лечения приходилось применять большие дозы ДА
(Solomon S. Et al, 2010).

В исследовании TREAT у больных контрольной группы, не получавших ДА постоянно, а лечившиеся только препаратами железа, уровень гемоглобина через 30 мес лечения повысился с 10,4 до 11,0 г/дл. Таким образом, исследование TREAT смещает акценты алгоритма коррекции анемии у больных с ХБП.

Однако, если внимательно посмотреть на состав больных в перечисленных крупных КРИ, то совершенно очевидно, что российская популяция больных с ХБП, в том числе пациенты, находящиеся на диализе, существенно отличается по демографии и клиническим характеристикам. Российские пациенты существенно моложе, имеют меньшую частоту ДН и тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы. Кроме того, в для Российской практики не характерны высокие дозы рчЭПО, применявшиеся в этих исследованиях.

• С учетом состава и характеристики больных в РФ, целевой уровень гемоглобина для всех пациентов с ХБП рекомендован в диапазоне 10-12 г/дл.
• Приближаться к верхней границе рекомендовано:
  o у пациентов низкого риска (молодых, относительно сохранных),
  o пациентов со стенокардией и другими проявлениями ИБС, у которых снижение уровня гемоглобина приводит к усилению симптомов ишемии, а также
  o пациентов, демонстрирующих улучшение качества жизни при более высоких значениях гемоглобина.
• У пациентов высокого риска, особенно больных с сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, инсультом, неишемическим поражением сердца, тяжелым поражением периферических сосудов, осложненным сосудистым доступом и недостаточным ответом на терапию, применять ССЭ следует осторожностью. У таких больных
  уровень гемоглобина должен приближаться к нижней границе целевого диапазона.
• У всех взрослых пациентов не рекомендовано применять ССЭ для умышленного повышения уровня гемоглобина>13 г/дл