Патогенез гемолитической анемии патофизиология

Этиопатогенетическая классификация гемолитических анемий, предложенная Г. А. Алексеевым, включает в себя следующие основные формы.*****shem36

Рассмотрим некоторые, наиболее часто встречающиеся формы гемолитических анемий.

Врожденная (семейная) сфероцитарная гемолитическая анемия (синонимы: болезнь Минковского-Шоффара; наследственный сфероцитоз). Данное заболевание наследуется по доминантному типу; характеризуется длительным латентным течением, часто с единственным клиническим симптомом в виде желтухи и типичной гематологической картиной (микросфероцитоз). Провоцирующими обострения болезни факторами являются переохлаждение, переутомление, интеркуррентные инфекции. В остром периоде, то есть при массивном гемолизе эритроцитов, происходящем в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом, в селезенке), наблюдается спленомегалия и желтуха с уробилинемией и уробилинурией, а также повышение температуры. Часто возникают трофические язвы голени, развивающиеся на фоне нарушения местного кровообращения, вызванного микротромбозами (микротромбы образуются при гемолизе эритроцитов). Гематологически диагностируются анемия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз, пониженная осмотическая резистентность эритроцитов. Для данного заболевания характерно, что в селезенке происходит гемолиз не всех попавших в нее эритроцитов, а только тех, которые обладают наименьшей осмотической резистентностью, то есть селезенка «отсеивает» наиболее измененные эритроциты и гемолизирует их. В селезеночной пульпе набухшие эритроциты подвергаются воздействию лизолецитина и захватываются макрофагами.

Наиболее эффективный метод лечения этой анемии – спленэктомия (то есть ликвидация основного очага гемолиза эритроцитов).

Надо заметить, что широкое внедрение этой операции в практику, привело к возрастанию количества больных со сфероцитарной анемией, так как, вследствие увеличения продолжительности жизни у оперированных больных, пациенты с этой наследственной патологией доживают до детородного возраста.

Гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Эта анемия является гемолитической (по некоторым механизмам развития и проявлениям) и «дефицитной» (по этиологии). Данная анемия называется также лекарственной, так как гемолиз эритроцитов при этом заболевании провоцируется приемом лекарственных препаратов (или некоторых растительных продуктов) с окислительным действием.

Заболевание наследуется по кодоминантному типу, сцеплено с X-хромосомой, то есть подобно гемофилии клинически выраженно проявляется преимущественно у мужчин, а у женщин яркая клиника болезни наблюдается только в случае гомозиготности по данному гену.

Эта анемия наиболее часто встречается у жителей «малярийного пояса» жарких стран или среди мигрантов из них, что связано с несколько повышенной резистентностью эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, к Plasmodium falciparum – возбудителю тропической малярии. Таким образом, одно заболевание становится средством своеобразной защиты по отношению к другому, более тяжелому.

Роль Г-6-ФД для эритроцита сводится к ее участию в глутатионовом цикле. Главным фактором защиты эритроцита от окисляющих воздействий. Поставщиком водорода для восстановления Г-SH является восстановленный никотинамидадениндиуклеотидфосфат (НАДФ-Н2), а образование НАДФ-Н2 из НАДФ происходит при участии Г-6-ФД.*****shem37

Недостаток Г-6-ФД ведет к снижению в эритроците количества восстановленного глутатиона и потому – к повышению его уязвимости по отношению к окисляющим воздействиям. Безъядерные эритроциты в отличие от эритробластов не способны к синтезу Г-6-ФД, так как они не содержат митохондрий. При врожденной недостаточности Г-6-ФД эритроциты быстрее утрачивают тот минимум этого фермента, который в них имеется, а потому быстрее стареют. Прогерия (ускоренное старение) дефектных эритроцитов обнаруживается с помощью электронно-микроскопического исследования, показывающего, что в оболочке дефектных (также, как и старых) эритроцитов не отмечается нормальная зернистая структура. При приеме соответствующих лекарственных средств гемолизируются прежде всего старые эритроциты (или преждевременно «постаревшие»).

Механизм гемолиза таких эритроцитов окончательно не выяснен. Предполагают, что с истощением запасов восстановленного глутатиона в эритроците резко усиливаются окислительные процессы, приводящие к инактивации внутриклеточных ферментных систем и к денатурации мембраны. Ее проницаемость возрастает, значительно увеличивается переход ионов натрия и воды внутрь эритроцита, что ведет к его набуханию. Гемолиз эритроцитов сопровождается резким ознобом, повышением температуры (гемолитическая лихорадка), желтухой, гемоглобинурией и выраженной анемией.

Основными лекарственными препаратами, вызывающими гемолиз эритроцитов при недостаточности Г-6-ФД, являются химиопрепараты хинолинового ряда, сульфаниламиды, антипиретики и анальгетики, витамин К.

Фавизм – это частный случай Г-6-ФД-дефицитной анемии. Но в данном случае причина острого гемолиза эритроцитов заключается в употреблении в пищу бобов. Гемолиз может наступить даже при вдыхании пыльцы цветов бобовых растений. Как эндемическое заболевание фавизм встречается в зоне культивировании бобов Vicia fava – в Италии, Греции, Турции, Ираке и в некоторых других странах Ближнего и Среднего Востока. Из-за распространенности в период цветения бобовых растений в Ираке эта анемия даже получила название багдадская весенняя лихорадка. Фавизм встречается и в других странах, но в основном среди выходцев из указанного выше региона.

Токсические гемолитические анемии. Острая гемолитическая анемия может возникнуть при отравлении некоторыми ядами (грибной и змеиный яды, мышьяковистый ангидрид, фенилгидразин, свинец).

Если большинство токсико-гемолитических анемий встречается эпизодически, то анемия, связанная с отравлением свинцом («свинцовая» анемия), является профессиональным заболеванием работников полиграфической промышленности, а также соответствующих химических предприятий. В последние годы, в связи с внедрением в полиграфию компьютерного набора и печати, «свинцовая анемия», для работающих в этой области, теряет свое значение.

Анемия, возникающая при отравлении парами свинца, по механизму развития имеет двоякое происхождение:

– свинец, блокируя ферментные группы, участвующие в синтезе протопорфиринов, тормозит синтез гема, препятствуя вхождению железа в порфириновое кольцо;

– свинец, блокируя SH-группы, снимает защитный антиокислительный эффект глутатиона, что ведет к укорочению срока жизни эритроцитов и их гемолизу.

Таким образом, при отравлении свинцом гемолизированные эритроциты не восстанавливаются из-за сниженной регенераторной способности костного мозга, а большая степень нарушения гемоглобинообразования приводит к гипохромии. Коагулирующий эффект свинца проявляется базофильной пунктацией эритроцитов (в эритроцитах при окраске мазка крови по Романовскому-Гимза отмечается большое количество мелких синих точек). Неусвоение железа ведет к повышению его концентрации в плазме и к появлению сидеробластов (клетки, содержащие гранулы не утилизированного железа).

Гемолитическая болезнь новорожденных. У 80-90% новорожденных наблюдается так называемая физиологическая желтуха (icterus neonatorum simplex), которая связана с физиологическим гемолизом эритроцитов плода во время родов и которая, как правило, бесследно проходит в первые дни постнатального периода. Однако у части новорожденных возникает гемолитическая болезнь (icterus neonatorum gravis), которая характеризуется исключительной тяжестью течения и, как правило, заканчивается гибелью ребенка.

Этиология этого заболевания прояснилась в 1940 г., когда Landsteiner и Wiener обнаружили в эритроцитах человека новый агглютиноген, идентичный агглютиногену крови обезьяны Macaccus rhesus, названный резус-фактором (Rh0). Этот фактор является наследственным и содержится в крови у 85% здоровых лиц, независимо от их групповой принадлежности; у 15% людей этот фактор отсутствует.

Патогенез гемолитической болезни новорожденных при резус-несовместимости выглядит следующим образом:*****48 у резус-отрицательной женщины в период беременности резус-положительным плодом (получившим резус-антиген от резус-положительного отца) образуются антирезус-агглютинины. Материнские антитела проникают через плаценту в кровь плода, вызывают агглютинацию его эритроцитов и их последующий гемолиз, вследствие чего у новорожденного развиваются гемолитическая желтуха и анемия с эритробластозом. Эритробластоз является реакцией костного мозга в ответ на «штурмовой» распад эритроцитов, который имеет место в организме плода.

Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться в следующих формах:

– ребенок погибает внутриутробно (на 20-30 неделях беременности);

– рождается с универсальным отеком (водяночная форма );

– рождается с тяжелой желтухой и (или) с тяжелой анемией.

Во всех случаях наряду с указанными выше гематологическими симптомами наблюдается увеличение печени и селезенки.

Поскольку антирезусные антитела в организме матери накапливаются с каждой последующей беременностью, а для поражения плода необходима их достаточно высокая концентрация, при первой беременности и родах гемолитическая болезнь у новорожденного, как правило, не развивается, и дети с гемолитической болезнью рождаются от 2-3 (и далее) беременностей.

Прогноз гемолитической болезни новорожденных является крайне тяжелым.

Наиболее эффективным методом лечения гемолитической болезни новорожденных является обменное (полное) переливание резус-отрицательной крови, проводимое в первые 3-5 дней жизни.

Что касается профилактики гемолитической болезни новорожденных, то она заключается в досрочном (за 2 недели до естественного срока) родоразрешении.

Применяют также десенсибилизацию беременных с резус-отрицательной кровью: за три месяца до родов женщине трансплантируют кожный лоскут от резус-положительного мужа.

Кроме того, можно иммунизировать резус-отрицательного мужчину антителами против резус-фактора, полученными у беременной с резус-конфликтом. В организме такого мужчины вырабатываются антитела к антирезус-антителам матери (резус-конфликта у него самого не развивается, поскольку он – резус-отрицательный). Введение сыворотки крови, полученной от этого мужчины, беременной женщине ведет к уничтожению антирезусных антител в ее организме и предотвращает возникновение гемолитической болезни новорожденных.

Таковы формы наиболее часто встречающихся анемий.