Почему падает гемоглобин при лимфолейкозе
Лимфолейкоз относится к неизлечимым гемобластозам – онкогематологическим опухолевым заболеваниям – злокачественным патологиям кроветворной системы и лимфатической (лимфоидной) ткани.
Особенностью болезни является длительное отсутствие соматических симптомов на начальном этапе. Общий анализ крови при лимфолейкозе отличается специфическими изменениями и может стать основанием для предположительной диагностики и дальнейшего обследования пациента.
Краткие сведения о заболевании
Точные причины возникновения заболевания медицинская наука до конца не определяет. Основным фактором считается влияние неблагополучной наследственности, выраженное в передаче последующим поколениям поврежденных генов. Лимфолейкоз характеризуется гиперплазией (разрастанием) лимфатических тканей органов гемопоэза (образования и созревания кровяных клеток), включающих костный мозг, лимфоузлы, селезенку и др.
Прогрессирование гиперплазии связано с бесконтрольным анормальным делением незрелых дефективных лимфоцитов. Атипичные лимфоциты не обладают свойствами полноценных кровяных клеток, но при этом, форсировано размножаются, вытесняют и уничтожают здоровые клетки крови и заполняют кровеносную систему.
Справка! Лимфоидная ткань включает лимфоциты – бесцветные клетки крови, входящие в состав агранулоцитов (подгруппы лейкоцитов), и макрофаги – клетки для захвата и нейтрализации, угрожающих организму агентов.
Основной лимфоцитарной функцией лимфоцитов является обеспечение иммунного ответа (гуморального иммунитета) на вторжение патогенов и торможение активности раковых и мутирующих клеток собственного организма. Лимфоцитоз – увеличение концентрации лимфоцитов является клиническим признаком нарушенной иммунной защиты.
Заболевание крови имеет две формы:
- острую – накопление в костном мозге и кровотоке бластов (незрелых лимфоцитов);
- хроническую – аккумуляция зрелых, но недееспособных кровяных клеток в лимфоузлах, периферической крови и костном мозге.
ОЛЛ (острый лимфолейкоз) в большинстве случаев диагностируется у детей дошкольного возраста. Хроническая форма характерна для взрослых людей возрастной категории 50+, с преобладанием у мужчин. ХЛЛ (хронический лимфоцитарный лейкоз) развивается по трем стадиям:
- исходная (начальная), или бессимптомная (поражение 1–2 области организма);
- прогрессирующая, с развитием развернутых проявлений (в процесс вовлечены 3 и более участка);
- терминальная или конечная (масштабное поражение лимфосистемы).
Заболевание считается необратимым. Остановить деструктивные процессы кровеносной системы и развернуть их в обратном направлении невозможно. Диагностика ХЛЛ включает ряд лабораторных анализов, молекулярно-биологические, иммунохимические исследования, специфическую микроскопию онкогематологических заболеваний.
Изменение показателей крови при лимфоцитарном лейкозе
Биохимический и общий клинический анализ крови при хроническом лимфолейкозе являются первичными клинико-диагностическими методами. Сложность определения необходимости дальнейшего обследования заключается в том, что врач должен отследить динамику изменений в крови, характерных для ХЛЛ, за несколько месяцев. По однократному анализу чаще всего предполагаются нарушения инфекционного характера.
Общий клинический анализ (ОКА) крови
Обратить внимание необходимо на следующие отклонения в общем анализе крови, типичные для онкопроцессов лимфатической системы:
- Выраженный лейкоцитоз (увеличение концентрации бесцветных клеток крови).
- Сдвиг лейкограммы (лейкоцитарной формулы). В состав лейкограммы входят: лимфоциты, моноциты, нейтрофилы (палочкоядерные и сегментоядерные), эозинофилы, базофилы.
- Присутствие пролимфоцитов (незрелых форм лимфоцитов).
- Измененное количество красных клеток крови (эритроцитов), их незрелых предшественников (ретикулоцитов) и процентного индекса эритроцитов (гематокрита).
- Значительное изменение скорости оседания красных кровяных клеток (СОЭ).
- Несоответствие нормам содержание кровяных пластинок (тромбоцитов) и их процентного соотношения к общему объему крови (тромбокрита);
- Смещение показателей железосодержащего белка крови (гемоглобина).
- Наличие остатков разрушенных лимфоцитов (теней Боткина-Гумпрехта).
Последний показатель указывает на активное разрушение рабочих клеток лейкоцитарного ряда и в нормальных результатах анализа должен полностью отсутствовать. Референсные значения ОКА и примерные показатели крови при лимфоцитарном лейкозе представлены далее в таблице.
| Параметры исследования | Нормальные значения | Единица измерения | Отклонения при возможном лимфолейкозе |
| НВ (гемоглобин) мужчины/женщины | 1З5–160 / 120–1З5 | г/л | до 80 |
| RBC (эритроциты) муж./жен. | З,9–5,5 / З,8–5,4 | 1012клеток/л | 2,8 |
| RET (ретикулоциты) | 0,2–1,4 | % | 1 |
| HCT гематокрит | 40–45 | % | 20–25 |
| ESR (скорость оседания эритроцитов) | 1,5–15 | мм/час | 70–75 |
| PLT (тромбоциты ) | 180,0–320,0 | 109 клеток/л | 30–32 |
| PCT (тромбокрит) | 0,22–0,24 | % | 0,04 |
| лейкограмма | |||
| WBC (лейкоциты) | 4–9 | 109клеток/л | до 100 |
| BAS (базофилы) | 0,1–1,0 | % | 0 |
| EOS (эозинофилы) | 0,5–5,0 | % | 0 |
| NEU (нейтрофилы): палочкоядерные / сегментоядерные | 1,0–6,1 / 46,8–66,0 | % | 1 /12 |
| LYM (лимфоциты) | 19,4–37,4 | % | 45–75 |
| MON (моноциты) | 3,0–11,0 | % | 1–2 |
Общие выводы по исследованию:
- снижение гемоглобина вдвое (гипогемоглобинемия);
- уменьшение концентрации эритроцитов (эритропения) и гематокрита;
- пятикратное увеличение СОЭ;
- снижение содержание тромбоцитов (тромбоцитопения) и тромбокрита;
- десятикратное повышение уровня лейкоцитов;
- отсутствие базофилов и эозинофилов (активных фагоцитов иммунной системы);
- уменьшение уровня нейтрофилов (нейтропения);
- абсолютный лимфоцитоз (значительное повышение концентрации лимфоцитов);
- обнаруживаются тени Гумпрехта.
Фиксируется сдвиг лейкограммы влево (образование в крови незрелых клеточных форм, которые в норме не обнаруживаются за пределами костного мозга). При остром лимфоцитарном лейкозе определение бластов составляет до 37%, определение пролимфоцитов – до 60%. Из-за недостаточного количества красных кровяных телец и тромбоцитов, резко снижен цветовой показатель крови.
Биохимический анализ крови
В исходной стадии болезни биохимия является малоинформативным исследованием. При подозрении на лимфолейкоз, биохимический анализ дает основание для дальнейших диагностических процедур на развитой стадии онкогематологической патологии.
При анализе крови на биохимию в стадии прогрессирования лимфоцитарного лейкоза, фиксируются следующие изменения:
- гипопротеинемия (снижение в плазме уровня общего белка – основного строительного материала для новых здоровых клеток организма);
- гипогаммаглобулинемии (уменьшение концентрации белковой фракции глобулинов, защищающих организм от инфекций, бактерий, вирусов и т. д.);
- увеличение содержания мочевой кислоты (при норме 142–339 ммоль/л до 500 ммоль/л) является маркером обменных нарушений;
- повышение показателей ферментов АЛТ и АСТ (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) и фермента ЛДГ (лактатдегидрогеназы) как результат поражения паренхимы (ткани) печени.
- повышение значений щелочной фосфатазы (ЩФ) указывает на нарушение оттока желчи;
- рост показателей гамма глутамилтрансферазы (ГГТ) свидетельствует о нарушении синтеза аминокислот, сбое в процессах образования и выведения желчи;
- увеличение уровня билирубина (желчного пигмента) как признак дисфункции печени и других органов гепатобилиарной системы.
Справка! Нормальные показатели биохимии, измененные при лимфолейкозе: общий белок – 60–83 гр./л; глобулины – 29–45%; АЛТ – 34–45 Ед/л; АСТ – 30–37 Ед/л; ЛДГ – 125–225 Ед/л; ЩФ – 30–120 Ед/л; ГГТ – 38–55 Ед/л; билирубин (общий) – 8,5 до 20,0 мкмоль/л.
Параллельно с патологическими изменениями работы внутренних органов, при пальпации и по симптоматическим жалобам фиксируется гепатоспленомегалия (одновременное увеличение объемов печени и селезенки), увеличение лимфоузлов (шейных, паховых, подмышечных).
Иммунофенотипирование лейкоцитов и лимфоцитов
Биоматериалом для анализа может быть периферическая кровь, образцы костного мозга и лимфатических узлов. Методика исследования базируется на реакции «антиген-антитело». Иммуноглобулины, вступающие в контакт с раковыми антигенами, маркируются флуоресцентной меткой.
Оценка результата производится по интенсивности свечения и количеству светящихся иммунных комплексов. Микроскопия проводится с помощью специального цитофлюориметра или люминесцентного микроскопа. Способ является родственным ИФА (иммуноферментному анализу), но обладает более высокой точностью.
Диагностика позволяет установить не только наличие онкогематологического заболевания, но и его тип (лейкоз, лимфома и др.). Онкомаркером выступает гликопротеин CD52, содержащийся на поверхности зрелых лимфоцитов.
Полная диагностика хронического лимфолейкоза
Для окончательной постановки диагноза лимфоцитарный лейкоз, пациенту назначается ряд исследований:
- Общий анализ крови в развернутом варианте (в сокращенном ОКА учитываются только общее количество лейкоцитов, без градации по лейкограмме).
- Биохимическое исследование крови.
- Иммунофенотипирование лимфоцитов и лейкоцитов.
- Цитогенетическое исследование. Представляет собой микроскопию носителей генной информации – хромосом. Методика основана на дифференциальном окрашивании поврежденных или мутирующих хромосом и оценке результата посредством специального светового оборудования.
- Трепанобиопсия (пункция) костного мозга. Малоинвазивное хирургическое вмешательство в гребень подвздошной кости. Манипуляция проводится специальной иглой с мандреном и ограничителем, с обязательной местной (реже общей) анестезией. Извлеченный фрагмент костномозговой ткани отправляют на гистологическое исследование для определения природы опухоли костного мозга.
На ранних стадиях острого и хронического лимфолейкоза эффективно использование молекулярно-биологических методов исследования.
Итоги
ХЛЛ (хронический лимфолейкоз) – онкогематологичекая патология злокачественного характера, поражающая лимфоидную ткань, кровяные клетки и костный мозг. Этиология болезни досконально не изучена. Принятой версией происхождения лимфоцитарного лейкоза является передача по наследству поврежденного гена.
ХЛЛ относится к разряду неизлечимых заболеваний. При ранней диагностике прогноз на жизнь составляет 10–15 лет. В исходной стадии развития заболевание не проявляется характерными симптомами, поэтому в большинстве случаев диагностируется поздно. Острая форма заболевания характерна для детей, хроническая – для взрослых (старше 50 лет).
Существующие клинические признаки можно наблюдать при стабильном мониторинге результатов общего клинического и биохимического анализа крови (на протяжении нескольких месяцев). Основные показатели лимфолейкоза в общем развернутом анализе крови:
- лейкоцитоз;
- выраженный лимфоцитоз;
- гипогемоглобинемия;
- эритропения и уменьшение процентного числа гематокрита;
- значительное увеличение СОЭ;
- тромбоцитопения и снижение индекса тромбокрита;
- нейтропения;
- обнаружение теней Гумпрехта.
При стойких перечисленных отклонениях в показателях крови пациенту необходимо подробное обследование для подтверждения (опровержения) наличия злокачественных опухолевых процессов в системе кроветворения. Патологические изменения показателей в результатах ОКА и биохимии крови – это не диагноз, а основание для расширенного обследования на рак.
Доброго дня!
У мамы (72 года) хронический лимфолейкоз с 2011 г. С зимы 2020 маме требуется ежемесячная госпитализация для вливания донорской крови и поддерживающего лечения. Насколько я поняла, из-за постоянного снижения гемоглобина. Каждый разу же через 3 недели после выписки (несколько дней до очередной госпитализации) маме становится труднее дышать и увеличивается общая слабость.
В связи с чем вопросы:
1) Возможно ли чем-то дополнительно помочь, чтобы легче было дышать?
2) Есть ли альтернативные (более прогрессивные) методы лечения в текущей ситуации? Очень переживаю, что, возможно, не самые оптимальные протоколы используются..
Заранее большое спасибо за ответ!!!
Диагноз: Хронический лимфолейкоз стадия В. 2 курса «FC», 1 курс «CVP», 4 курса «R-CHl». 1 курс RFC, 1 курс «RCD»
Осложнения:
Периферическая лимфоаденопатия. Гепатоспленомегалия. Нормохромная анемия 2 ст. гидрогоракс слева.
Сопутствующий:
Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск 3.
Дисциркуляторная энцефалопатия 2 степени (сосудистая) с дисциркулляцией в ВВБ. вестибулярная дисфункция Церебральный атеросклероз. Мелкие стабильные бляшки в устье ВСА, нс вызывающие стеноза
АНАМНЕЗ Диагноз установлен 04.2011
В клинике лимфоцитарный лейкоцитоз, лимфадснопатия,
ИФ Г периферической крови: CD19+ CD 23+ CD 5+ CD 43+ CD 79b+ CD11с- FMС 7- CD 34
Ранее получала сдерживающую терапию лейкераном, 2 курса РС, 1 курс моногерипии флударабнном, 1 курс СОР. От октября 2016 года прогрессирование (рост лейкоцитоза до 43 тыс., па МСКI брюшной полости увеличение забрюшинных лимфоузлов до 28 х 77 мм, пальпировался край селезенки).
Последний курс СОР в декабре 2016 года.
На фоне терапии регрессировала селезенка, л/у., снижение лейкоцитоза.
От 12.2019 прогрессирование- лейкоцитоз до 74,3 тысяч, анемический синдром (НЬ 69 г/л), появились В- симптомы, периферическая лимфоаденопатия до 3,00 см, гепатоспленомегалия.
Проведено 4 курс «R-Chl» (12,2019, 02.2020, 04.2020, 06.2020), 1 курс «СVP» (01.2020). 1 курс RFC (05.2020).
Проведен курс ХТ по протоколу «R-Chl» завершен 13.12.2019, заместительная гемотрансфузнойная терапия На фоне лечения: периферические л/у сократились; селезенка + 3,0 см из под реберной дуги. Гематологические показатели компенсированы.
01.2020 «СОР», завершен 27.01.2020. Без осложнений.
В последующем проведено 3 курса «R-Chl» и 1 курс «R-FC»
На фоне лечения: периферические л/у сократились до 2,0 см; сохраняется гепатоспленомегалия, анемия,
требующая заместительной гемотрансфузионной терапии.
Госпитализация 08.2020:
Объективно – периферические л/у до 2,0 см, печень + 2,0 см из под реберной дуги, селезенка + 5,0 см.
Проведен курс ХТ по протоколу «ЯСЭ», без осложнений, токсичность минимальная. Курс завершен 06.08,2020. Получала заместительную гемотрансфузионную терапию эритроцисодержащими средами.
Осматривалась торакальным хирургом по поводу гидрокторакса слева выполнена пункция девой плевральной полости – эвакуировано 1700,0 мл серозной жидкости.
На фоне лечения самочувствие лучше, анемический синдром компенсирован, периферические л/у до 1.5 см, размеры печени и селезенки без динамики.
Выписывается в удовлетворительном состоянии на перерыв в ПХТ.
ЛЕЧЕНИЕ Курс ХТ но протоколу «R-CD»:
ритуксимаб 589 мг, циклофоефамид 1179 мг/курс, дексаметазон 12 мг№7..
Премедикация: димедрол, парацетамол, дексаметазон,
гемотрансфузии эрритроцитной взвеси №2 (637,0мл)
Омепразол, ацетилсалициловая кислота.
Заранее большое спасибо за ответ!!!
С уважением,
Ольга.
Хронический лимфолейкоз — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором опухолевыми клетками являются патологические В-лимфоциты, способные накапливаться в костном мозге, периферической крови и лимфатических узлах. В норме В-лимфоциты в течение своей жизни превращаются в иммуноглобулинсекретирующую клетку, которая обеспечивает приобретённый иммунитет. Опухолевые В-лимфоциты такой функции лишены, и, таким образом, иммунитет больного страдает, и повышается риск присоединения инфекционных заболеваний. Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания нарушается выработка эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, возможно развитие аутоиммунных процессов. Наконец, хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности — в диффузную В-крупноклеточную лимфому.
Причины развития лимфолейкоза
Хронический лейкоз является самым распространённым видом лейкоза, составляя до 30% в общей структуре заболеваемости. Частота встречаемости составляет 4 случая на 100 тысяч населения; у лиц старше 80 лет частота составляет более 30 случаев на 100 тысяч населения.
Факторами риска развития хронического лимфолейкоза являются:
- Пожилой возраст. До 70% всех выявленных случаев приходится на людей старше 60 лет,
- Мужской пол. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин,
- Воздействие ионизирующего излучения,
- Контакт с бензолом и бензином.
Симптомы
Для хронического лимфолейкоза характерно длительное бессимптомное течение; основной причиной обращения к врачу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания. Активных жалоб на момент первичного осмотра пациент может и не предъявлять, но при этом зачастую даже в этой ситуации уже выявляется увеличение лимфатических узлов и изменение их консистенции до тестоватой. Сами лимфоузлы не уплотнены, сохраняют подвижность относительно окружающих тканей. В случае присоединения инфекции лимфатические узлы значительно увеличиваются; по мере прогрессирования хронического лимфолейкоза лимфоузлы — в первую очередь брюшной полости — способны
образовывать конгломераты.
Первые возникающие жалобы обычно не носят специфического характера: повышенная утомляемость, слабость, выраженная потливость. По мере развития заболевания могут возникнуть аутоиммунные проявления, в первую очень гемолитические анемии (в 10-25% случаев) и тромбоцитопении (в 2-3% случаев). Гемолитическая анемия развивается в связи с разрушением самим организмом эритроцитов; чаще всего развивается, как и сам хронический лимфолейкоз, постепенно, но может проявиться и острым кризом — с повышением температуры, появлением желтухи, потемнения мочи. Тромбоцитопения может быть гораздо более опасным состоянием в связи с развитием кровотечений, в том числе и жизнеугрожающих (например, кровоизлияния в головной мозг).
Кроме того, так как В-лимфоциты относятся к клеткам, обеспечивающим иммунитет, типичным является присоединение инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических, то есть вызванных микроорганизмами, постоянно находящимися в человеческом организме и не проявляющими себя при адекватном иммунном ответе. Чаще всего оппортунистическими инфекциями поражаются лёгкие.
Диагностика хронического лимфолейкоза
Диагноз хронического лимфолейкоза может быть заподозрен при оценке результатов обычного клинического анализа крови — обращает на себя внимание увеличение абсолютного количества лимфоцитов и лейкоцитов. Основным диагностическим критерием является абсолютное количество лимфоцитов, превышающее 5×10 9 л и прогрессивно увеличивающееся по мере развития лимфолейкоза, достигая цифр 100-500×10 9 л. Важно обращать внимание не только на абсолютное число, — если в начале заболевания лимфоциты составляют до 60-70% от всего количества лейкоцитов, то при его дальнейшем развитии они могут составлять 95-99%. Другие показатели крови, такие, как гемоглобин и тромбоциты, могут быть в норме, но при прогрессировании заболевания может быть выявлено их снижение. Абсолютным критерием для установки диагноза «хронический лимфолейкоз» является выявление более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.
В биохимическом анализе крови может быть выявлено снижение общего белка и количества иммуноглобулинов, но это характерно для более поздних стадий заболевания. Обязательным этапом в диагностическом поиске является трепанбиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании полученного пунктата на ранних этапах заболевания так же, как и в общем анализе крови, обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), но при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов.
Так как изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования. Характерный иммунофенотип хронического лимфолейкоза включает экспрессию антигенов CD19, CD5, CD20, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов IgM (нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22. Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Желательно выполнять анализ, направленный на выявлении этой делеции, до начала лечения, так как её выявление приводит к изменению тактики ведения пациента. Помимо биопсии костного мозга, в случае значительного увеличения отдельных лимфатических узлов показана пункция и их с целью исключения лимфомы.
Из инструментальных методов диагностики проводятся рентгенография органов грудной клетки и УЗИ наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов и органов брюшной полости – в первую очередь печени и селезёнки, так как именно эти органы чаще всего поражаются при хроническом лимфолейкозе.
Стадии заболевания
В настоящее время стадирование осуществляется согласно классификации, предложенной Binet:
- A — содержание гемоглобина более 100 гл, тромбоцитов — более 100×10 9 л, поражено менее трёх лимфатических областей (к ним относятся: шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, печень, селезёнка),
- B — содержание гемоглобина более 100 гл, тромбоцитов — более 100×10 9 л, поражено более трёх лимфатических областей,
- C — содержание гемоглобина менее 100 г или тромбоцитов — менее 100×10 9 л.
Помимо классификации по Binet, используется классификация по Rai, используемая преимущественно в США. Согласно ей, выделяют четыре стадии заболевания:
- 0 — клинические проявления включают в себя только повышение лимфоцитов более 15×10 9 в периферической крови и более 40% в костном мозге,
- I — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение лимфоузлов,
- II — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение печени иили селезёнки вне зависимости от увеличения лимфоузлов,
- III — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение уровня гемоглобина менее 110 гл вне зависимости от увеличения селезёнки, печени и лимфоузлов,
- IV — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение числа тромбоцитов менее 100×10 9 вне зависимости от уровня гемоглобина, увеличения органов и лимфоузлов.
0 стадия характеризуется благоприятным прогнозом, I и II — промежуточным, III и IV — неблагоприятным.
Лечение
В настоящее время хронический лимфолейкоз хорошо поддаётся лечению благодаря широкому спектру химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что современные руководства не рекомендуют начинать агрессивное лечение сразу же после установки диагноза — в случаях, когда клинические проявления минимальны, возможно активное динамическое наблюдение до момента возникновения показаний к проведению специфического лечения, к коим относятся:
- Возникновение или нарастание интоксикации, которая проявляется потерей массы тела более чем на 10% за полгода, ухудшением общего состояния; появление лихорадки, субфебрильной температуры, ночных потов.
- Нарастание явлений анемии и/или тромбоцитопении;
- Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения — в случае, если состояние не корректируется преднизолоном;
- Значительные размеры селезёнки — нижний край на расстоянии >6 см и более ниже рёберной дуги;
- Размер поражённых лимфатических узлов более 10 см или его прогрессивное увеличение;
- Увеличение количества лимфоцитов более, чем на 50% за 2 месяца, или вдвое за 6 месяцев.
Основным методом лечения хронического лимфолейкоза на данный момент является химиотерапия. Один из первых химиотерапевтических агентов, показавших свою эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, хлорамбуцил, используется и в настоящее время, хоть и ограниченно. С течением времени вместо хлорамбуцила стали использовать циклофосфамид, в комбинации с другими препаратами, и соответствующие схемы (например, CHOP, COP, CAP) на данный момент применяются у пациентов молодого возраста с хорошим соматическим статусом.
Впервые введённый в клиническую практику в 80-х годах прошлого века флударабин показал эффективность в отношении достижения стойкой ремиссии, превышающую эффективность хлорамбуцила, особенно в сочетании с циклофосфамидом. Важно отметить, что эта схема эффективна даже в случае развития рецидива заболевания. Последним словом в лечении хронического лейкоза в настоящее время является применение иммунотерапевтических средств — препаратов из группы моноклональных тел. В рутинную клиническую практику прочно вошел ритуксимаб. Данный препарат взаимодействует с антигеном CD20, который ограниченно экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, поэтому для эффективного лечения требуется сочетание ритуксимаба с какой-либо из принятых схем химиотерапии, чаще всего с флударабином или COP. Ритуксимаб в монорежиме может применяться как поддерживающая терапия при частичном ответе на лечение.
Перспективным выглядит применение препарата алемтузумаб, который взаимодействует с антигеном CD52. Его также используют как в монорежиме, так и в комбинации с флударабином.
Отдельно хотелось бы упомянуть хронический лимфолейкоз с делецией 17p. Этот подтип лимфолейкоза часто бывает резистентен к стандартным схемам химиотерапии.
Определённые успехи в лечении этого подвида лимфолейкоза достигнуты благодаря применению упомянутого выше алемтузумаба. Кроме того, перспективным средством в этой ситуации является ибрутиниб. В настоящее время этот препарат применяется в монорежиме, сочетание его с различными схемами химиотерапии исследуется; определённое преимущество показала схема, включающая ибрутиниб, ещё одно моноклональное тело — ритуксимаб, и бендамустин.
Лучевая терапия, которая столетие назад была практически единственной возможностью лечения таких больных, и по сей день не утратила актуальности: рекомендуется её проведение в рамках комплексного подхода на область поражённых лимфоузлов, если наблюдается их продолженный рост на фоне стабилизации остальных проявлений заболевания. В этом случае необходимая суммарная доза составляет 20-30 Гр. Также лучевой метод может быть применён при рецидивах заболевания.
В лечении хронического лимфолейкоза нашёл своё место и хирургический метод, заключающийся в удалении поражённой селезёнки. Показаниями к данному вмешательству являются:
- Увеличение селезёнки в сочетании с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если наблюдается химиорезистентность,
- Массивное увеличение селезёнки при условии отсутствия ответа на химиотерапию,
- Тяжёлая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения при резистентности к медикаментозному лечению.
При развитии резистентности к применяемым ранее химиотерапевтическим агентам или же при быстром прогрессировании после проведённого лечения может быть проведена трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга показана в первой ремиссии пациентам из группы высокого риска, молодым пациентам в отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациентам с делецией 17p/мутацией TP53 при наличии прогрессии заболевания, Важно отметить, что после проведённой трансплантации рекомендуется применение ритуксимаба и леналидомида в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива.
Наконец, пациентам требуется проведение и поддерживающей терапии, которая включает:
- Переливание эритроцитарной массы при анемии;
- Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией;
- Противомикробные средства при присоединении бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также для её профилактики;
- Применение преднизолона в дозе 1-2 мгкг при развитии аутоиммунных процессов.
В случае развития рецидива заболевания тактика лечения зависит от ряда факторов, таких как: проведённая ранее терапия, срок наступления рецидива, клиническая картина. В случае раннего (то есть возникшего в периоде 24 месяцев и ранее) рецидива основным препаратом является ибрутиниб. Он применяется как самостоятельно, так и в составе упомянутой выше схемы лечения (ибрутиниб+ритуксимаб+бендамустин).
Альтернативным препаратом выбора может быть алемтузумаб. Демонстрируя сопоставимую с ибрутинибом эффективность, он, однако, демонстрирует значительно большую токсичность.
Наконец, у ряда пациентов по поводу раннего рецидива хронического лимфолейкоза может быть выполнена трансплантация костного мозга.
В случае позднего (возникшего в срок более 24 месяцев с момента завершения лечения) рецидива основным критерием выбора является проведённая ранняя терапия.
- Если проводимая ранее терапия на основе флударабина не сопровождалась значительной токсичностью, то можно вернуться к этой схеме, а также дополнить её ритуксимабом.
- В случае выявления цитопении возможно применение ритуксимаба в сочетании с высокими дозами глюкокортикостероидов.
- При проведённом ранее лечении хлорамбуцилом показано применение схем с флударабином или сочетанием бендамустина и ритуксимаба.
- Монотерапия ибрутинибом или его сочетание с одной из схем полихимиотерапии также может быть эффективна при рецидиве хронического лимфолейкоза.
Оценка эффективности лечения
Диагностические исследования, направленные на оценку эффекта от проведённого лечения, проводятся не ранее, чем через 2 месяца после окончания последнего курса химиотерапии. Результат может быть оценён следующим образом:
- Полная ремиссия: уменьшение до нормальных размеров печени, селезёнки, лимфоузлов (допустимо их увеличение в размере не более чем 1,5 см), снижение числа лимфоцитов менее 4×10 9 л в периферической крови и менее 30% в костном мозге, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 л, гемоглобина — более 110 гл, нейтрофилов — более 1,54×10 9 л.
- Частичная ремиссия: уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 л, гемоглобина — более 110 гл, нейтрофилов — более 1,54×10 9 л или же повышение любого из этих параметров более чем на 50% от исходного уровня.
- Признаками прогрессирования заболевания являются, напротив, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, а также уменьшение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня и уменьшение количества тромбоцитов на 20 гл и более.
Для установления полной ремиссии необходимо соблюдение всех перечисленных критериев, частичной — по крайней мере 2 критерия, касающихся состояния внутренних органов, и минимум одного критерия, касающегося клеточного состава крови.
Следует учитывать, что терапия ибрутинибом может привести к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезёнки, но с сохранением лейкоцитоза в периферической крови. Это состояние обозначается, как частичный ответ с лимфоцитозом.
Прогноз
Значительные успехи в терапии хронического лимфолейкоза позволили сделать это заболевание потенциально излечимым или же достаточно долго поддерживать жизнь человека без прогрессирования основного заболевания с сохранением её качества.
Напротив, без лечения заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует, что способно стать причиной гибели пациента спустя несколько лет после дебюта заболевания, поэтому своевременное обращение к врачу и начало адекватной терапии очень важны.
Список литературы:
- Клинические рекомендации по обследованию и лечению больным хроническим лимфолейкозом. Рекомендации Национального Гематологического общества. 2014.
- Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение. Лечащий врач. 2007, № 4.
- Michael Hallek. Хронический лимфолейкоз. Онкогематология. 2010, том 3, № 1. С. 181-182.
- Федоров А.Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. С.275-277.
- Фиясь А.Т., Френкель Б.И. Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 4. С. 93-97.
- Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017. 10(3), с. 282-286.
- Кравченко Д.В., Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Практическое пособие для врачей. Гомель, 2017.