Препарат при анемии почек

Анемия развивается уже на ранней стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) и нарастает пропорционально снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [8, 9].

В генезе анемии при хроническом заболевании почек основная роль принадлежит снижению способности почек синтезировать эритропоэтин в количествах, адекватных для поддержания гемопоэза [2, 8]. Анемия при ХПН характеризуется наличием нормохромных нормоцитарных эритроцитов в крови и гипоплазией эритроидных клеток в костном мозге [8, 9]. Однако в дальнейшем по мере нарастания уремии вследствие нарушения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте, кровопотерь или из-за повышенного расхода железа при лечении препаратами эпоэтина развивается дефицит железа, и кроветворение становится железодефицитным [2, 4, 8].

Коррекция анемии у больных с ХПН основывается на сочетанном применении препаратов эпоэтина и железа [3, 8, 9].

Способы, дозы и кратность введения препаратов эпоэтина для лечения анемии у больных на разных стадиях хронического заболевания почек определены как американскими (NKF-K/DOQI, 2002), так и европейскими (EBPG, 2004) рекомендациями [8, 9], но в отношении препаратов железа на додиализном периоде ХПН таких правил нет.

Для полной реализации пролиферативных возможностей эритроидного ростка необходимо, чтобы содержание железа в организме соответствовало уровню эритропоэтина. При недостаточном поступлении железа в костный мозг снижается продукция эритроцитов, а при глубоком дефиците железа нарушается синтез гемоглобина и развивается железодефицитное кроветворение [3, 7].

Железо является компонентом гема — структурной единицы гемоглобина, осуществляющей связывание, транспорт и перенос кислорода к акцепторам клеток и тканям. Железо в составе гема связывается с хромопротеидами тканей, обеспечивающими процессы биологического окисления [2, 4].

Обмен и транспорт железа. Железо всасывается путем активного транспорта в проксимальном отделе тонкой кишки и особенно интенсивно в двенадцатиперстной кишке (дуоденальных энтероцитах), причем этот процесс регулируется содержанием железа в организме и потребностями в нем. При снижении запасов железа его всасывание увеличивается в строго контролируемых количествах.

Железо может всасываться только тогда, когда оно находится в виде растворимых комплексов. В кислой среде желудка образуются комплексы железа с аскорбиновой кислотой, аминокислотами, моно- и дисахаридами; они находятся в растворенном виде и при более высоком рН двенадцатиперстной и тощей кишок. С пищей в организм железо поступает в виде ферро (Fe2+)-и преимущественно ферри (Fe3+)-иона [2, 4]. В сутки с пищей поступает 15–20 мг железа, а всасывается лишь 0,5–1 мг у мужчин и 1–2 мг у женщин детородного возраста.

Получены данные о том, что всасывание железа регулируется рецепторами трансферрина и ферритином [7]. Часть железа после поступления в энтероцит остается в нем и выводится при его отмирании и слущивании. Чем больше запасы железа в организме, тем большее его количество выводится таким путем.

В норме для эритропоэза используется главным образом железо, высвобождающееся при разрушении отживших эритроцитов (рис. 1). Макрофаги захватывают это железо и передают его трансферрину — гликопротеиду плазмы. Каждая молекула трансферрина может связать две молекулы Fe3+, что соответствует 1,14 мкг железа на 1 мг трансферрина. Считается, что, связывая железо, трансферрин одновременно предохраняет ткани от действия активных радикалов кислорода, а также тормозит рост микробов, нуждающихся в железе [2, 7].

Поступление комплекса трансферрин–Fe3+ в эритроидные клетки костного мозга происходит с помощью трансмембранных специфических рецепторов, которые содержатся во всех клетках, однако 80% всех рецепторов локализованы на мембранах эритроидных предшественников в костном мозге. Поступающее в эритроидные клетки железо накапливается в митохондриях и используется для синтеза гема. После этого трансферрин-рецепторный комплекс возвращается на поверхность клетки, трансферрин вновь оказывается в плазме и включается в транспортный цикл, а рецептор остается на поверхности клеток — предшественников эритроцитов. Полученное эритроидными клетками костного мозга железо используется для синтеза гемоглобина, а железо, не включенное в гемоглобин, откладывается в виде ферритина. Небольшое количество железа захватывают другие клетки организма, главным образом гепатоциты. В них железо идет на синтез гемсодержащих ферментов и ферритина тканей (железо запасов) (рис. 1).

При потребности в железе происходит его всасывание в составе гема, который образуется в просвете кишечника при расщеплении гемоглобина и поступает в энтероциты целиком без распада на составляющие. Железо в составе гема усваивается лучше, чем элементарное железо (например, из злаков и овощей).

В работах последнего времени установлено, что скорость всасывания железа как у здоровых, так и больных с ХПН определяется его запасами в организме, однако включение абсорбированного железа в эритроциты у больных ХПН происходит медленнее, чем у здоровых людей (в течение 30 дней против 3–8,6 суток) [7, 8].

У здоровых людей запасы железа составляют от 600 до 1000 мг. Содержание и распределение железа в организме оценивают с помощью лабораторных методов. Сывороточная концентрация железа отражает процент содержания в организме железа, связанного с трансферрином. Общая железосвязывающая способность сыворотки — это общее количество железа, которое может связаться с трансферрином, т. е. данный показатель отражает количество свободного трансферрина. В норме сывороточная концентрация железа составляет 9–27 мкмоль/л (50–150 мкг/дл), а общая железосвязывающая способность сыворотки — 5–64 мкмоль/л (300–360 мкг/дл). Рассчитывают также насыщение трансферрина железом — процентное отношение связанного с трансферрином железа к общей железосвязывающей способности сыворотки. В норме этот показатель составляет 30–50%, при дефиците железа падает ниже 20%, а клинически значимая перегрузка железом определяется при насыщении трансферрина свыше 50–60%.

Железо депонируется в виде ферритина и гемосидерина. Белок апоферритин связывает свободное двухвалентное железо (F2+) и сохраняет его в виде трехвалентного (F3+). В макрофагах ферритин может быть превращен в форму гемосидерина. Железо ферритина при необходимости быстро используется для синтеза гема, в то время как железо гемосидерина гораздо медленнее включается в метаболизм. Сывороточная концентрация ферритина находится в равновесии с содержанием ферритина в тканях и отражает величину запасов железа в организме. Нормальные значения сывороточной концентрации ферритина для мужчин составляют 50–150 мкг/л, а для женщин — 15–50 мкг/л. Уровень ферритина < 15 мкг/л указывает на истощение запасов железа. При этом снижается и синтез апоферритина.

К наиболее ценным методам оценки железодефицитного эритропоэза относят изучение пунктата костного мозга после окраски на берлинскую лазурь. Отсутствие синих гранул гемосидерина в ретикулоэндотелиальных клетках, отсутствие эритробластов, содержащих гранулы негемового железа (сидеробластов) в мазках костно-мозгового пунктата — очень значимый критерий железодефицитного эритропоэза.

В последнее время в качестве альтернативы этому методу предлагают исследовать (радиоиммунологически) содержание в сыворотке растворимых рецепторов к трансферрину; при истинном дефиците железа в организме уровень трансферриновых рецепторов оказывается повышен. Метод изучения трансферриновых рецепторов особенно ценен в проведении дифференциального диагноза с анемией хронических заболеваний, также характеризующейся железодефицитным эритропоэзом, но в отличие от железодефицитной анемии при ней интерпретация изменений стандартных показателей обмена железа часто бывает затруднительна.

Причины дефицита железа при ХПН. У больных с ХПН дефицит железа развивается главным образом вследствие кровопотерь — оккультных и ятрогенных (включая неоправданные анализы крови), но также при недостаточном поступлении с пищей (длительное пребывание на диете с ограничением белка) и уменьшении его абсорбции в желудочно-кишечном тракте (из-за ахалазии), назначении фосфатсвязывающих гелей, карбоната кальция, цитратных смесей. Аскорбиновая кислота повышает всасывание Fe3+ и в меньшей степени Fe2+ [6, 7].

Лечение анемии препаратами эпоэтина у больных ХПН увеличивает потребность в железе, поскольку для синтеза 1 г гемоглобина у больных ХПН требуется 3,47 мг железа [2, 7]. В результате лечение эпоэтином становится одной из причин развития железодефицита у больных с ХПН наряду с кровопотерями, особенно у пациентов на гемодиализе: потеря 1 мл крови приводит, в зависимости от уровня гемоглобина, к потере от 0,3 до 0,5 мг железа [2, 4].

При ХПН повышена продукция многих маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции С-реактивного белка: гомоцистеина, ферритина, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1, аполипопротеина В, интерлейкина-6, лептина и др. [7, 8]. Это позволяет рассматривать ХПН как состояние, которое сопровождается хроническим воспалением, провоцируемым оксидативным стрессом. В тканях железо катализирует реакции окисления с образованием свободных радикалов кислорода (Fe2+ + O2 > Fe3+ + O2- и Fe2+ + H2O2 > OH + OH- + Fe3+), нарушающих синтез ДНК, влияющих на активность ряда ферментов, вызывающих пероксидацию полиненасыщенных липидов клеточных мембран [2, 7]. В этой ситуации традиционные маркеры дефицита железа — насыщение трансферрина сыворотки железом, уровень сывороточного ферритина — не могут быть достоверными показателями запасов железа в организме. Недавнее исследование S. Fishbane и соавторов [5] показало, что количество гипохромных эритроцитов или содержание гемоглобина в ретикулоцитах более точно отражает функциональный дефицит железа, чем указанные показатели — ферритин сыворотки и показатель насыщения трансферрина.

У больных с ХПН с нормальными или даже повышенными запасами железа в организме может развиться функциональный дефицит железа (табл. 1) — состояние, при котором скорость мобилизации железа из депо становится недостаточной для обеспечения возросших потребностей костного мозга в процессе эритропоэза, стимулированного эпоэтином. На фоне лечения эпоэтином пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к быстрому поступлению его из трансферрина и истощению лабильного пула железа. При уменьшении лабильного пула железа уровень сывороточного ферритина тоже падает. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита.

Функциональный дефицит железа является одной из наиболее распространенных причин резистентности анемии к лечению препаратами эпоэтина.

До настоящего времени остается открытым вопрос, зависят ли тяжесть и скорость прогрессирования железодефицитной анемии от этиологии ХПН. Считают, что за исключением сахарного диабета, при других этиологических вариантах ХПН существенных различий в распространенности анемии не имеется [8, 9].

Однако в последние годы получены данные о том, что у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системные васкулиты) на стадии ХПН, особенно при быстропрогрессирующем течении почечной недостаточности, сохраняется выработка провоспалительных цитокинов, в первую очередь интерлейкина-1, интерферона γ, которые могут подавлять выработку эритропоэтина, высвобождение железа из макрофагов и пролиферацию предшественников эритроидных клеток, создавая дополнительные условия для развития и поддержания анемии и железодефицитного кроветворения. Кроме того, эти заболевания могут сопровождаться тяжелым аутоиммунным гемолизом и угнетением гранулоцитопоэза Т-лимфоцитами (синдром Фелти), что усложняет генез анемии и требует внесения корректив в лечение [6]. При сохраняющейся на стадии ХПН активности нефрита определенную роль в развитии анемии и дефицита железа отводят протеинурии: при высокой протеинурии с мочой может теряться значительное количество эпоэтина, железа, трансферрина [7, 9].

Среди наблюдавшихся нами 165 больных с ХПН 3–4-й стадии (по классификации NKF-DOQI) у 55 больных ХПН была результатом нефрита, развившегося в рамках системных васкулитов, системной красной волчанки.

Распространенность анемии (гемоглобин < 12 г/дл) и дефицита железа (коэффициент насыщенности трансферрина железом < 20%) у этих 55 больных (2-я группа) была статистически значимо более высокой, чем у остальных 110 больных (1-я группа) с ХПН в результате первичного нефрита (рис. 2, 3). Наши наблюдения подтверждают данные В. А. Добронравова, А. В. Смирнова [1] о том, что уровень железодефицитной анемии коррелирует с выраженностью протеинурии и гипоальбуминемии.

Лечение дефицита железа у больных с ХПН

По данным исследований [3], проводившихся в последнее время, у больных с начальной и умеренной стадиями ХПН (скорость клубочковой фильтрации < 60… 30 мл/мин/1,73 м2) биодоступность железа, вводимого внутривенно и перорально, примерно одинакова, поэтому восполнить дефицит железа у этих больных можно, назначая им препараты железа внутрь.

Рисунок 2. Распространенность анемии и дефицита железа у больных с ХПН в исходе нефрита при болезнях соединительной ткани (n = 55)

Многоцентровое двойное слепое, сравнительное исследование, в котором приняли участие 126 больных с железодефицитной анемией, показало, что полимальтозный комплекс гидроокиси железа (трехвалентное железо) в дозе 200 мг в день внутрь оказался эффективным для лечения анемии, причем его эффект сравним с воздействием традиционно используемого для этой цели сульфата железа (двухвалентное железо) [7]. У больных при приеме трехвалентного железа реже регистрировались диспептические расстройства или усиление оксидативного стресса, чем при приеме сульфата железа. Положительной стороной назначения полимальтозного комплекса гидроокиси железа является то, что на всасывание железа при использовании этого препарата не оказывает влияние прием пищи, тогда как сульфатное железо необходимо принимать за 2 ч до еды.

Симптомы плохой переносимости пероральных препаратов железа связывают с образованием в начальных отделах тонкого кишечника (место всасывания) свободных ионов Fe2+, вызывающих раздражение слизистой оболочки. Соли Fe3+ всасываются менее активно, чем Fe2+, но они меньше повреждают слизистую желудочно-кишечного тракта [6, 7].

Необходимы специальные исследования для того, чтобы определить оптимальные поддерживающие дозы новых препаратов железа, которые бы обеспечивали эритрон достаточным количеством железа, не вызывая избыточного накопления железа.

Все 165 наблюдаемых нами больных с ХПН в фазе коррекции анемии (первые 4 мес лечения) получали рекормон в дозе 20 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю совместно с железом (мальтофер 200–300 мг в день) внутрь. У большинства больных доза мальтофера была достаточной для обеспечения эритропоэза, однако у 20 (36,4%) больных ХПН в исходе нефрита при болезнях соединительной ткани (2-я группа) с тяжелой ХПН (СКФ < 20 мл/мин/1,73 м2) развился относительный дефицит железа, потребовавший внутривенного введения железа (венофер 100 мг в неделю). После ликвидации дефицита железа у всех этих больных потребность в рекормоне снизилась на 50%.

У всех наблюдаемых больных удалось достичь целевого уровня гемоглобина (≥ 12 г/дл), после чего недельная доза рекормона была уменьшена вдвое, а баланс железа в организме (KHT > 20%) у всех больных, за исключением 20 пациентов 2-й группы, удавалось поддерживать благодаря ежедневному приему мальтофера в дозе 200 мг в день внутрь. У 20 больных 2-й группы доза внутривенного железа была уменьшена до 100 мг 1 раз в 2 нед. Среди 20 больных 2-й группы, получавших железо внутривенно, у 7 (35%) отмечалось развитие флебитов, подкожных кровоизлияний. Для устранения флебитов применяли повязки с гепариновой мазью, непрямые антикоагулянты, дезагреганты внутрь, в двух случаях оказались эффективны антибиотики внутримышечно.

Считают, что кардиотоксичность избытка железа в значительной степени обусловлена оксидантным стрессом [3]. Витамин Е способен нейтрализовать ряд цитотоксических эффектов ионов железа [3, 5], получены также данные о самостоятельном кардиопротективном и антианемическом эффекте витамина E [3].

Рисунок 3. Распространенность анемии и дефицита железа у больных с ХПН в исходе первичного нефрита (n = 110)

Таким образом, назначение трехосновного железа в дозе 200–300 мг в день внутрь является достаточно для удовлетворения потребности эритропоэза у подавляющего большинства больных на додиализной стадии ХПН, получающих лечение препаратами эпоэтина.

Судить о балансе железа при ХПН позволяет мониторинг концентрации ферритина крови (резервного железа), показателя насыщения трансферрина (транспортное железо) и процента гипохромных эритроцитов (содержание железа в костном мозге). Однако последний показатель может быть определен только с помощью специальных анализаторов клеток крови Technikon H 3 — System или Advia 120 (Bayer Diagnostics).

Чтобы достичь максимальной эффективности препаратов эпоэтина, оптимальные значения сывороточного ферритина должны составлять 200 мкг/л, насыщение трансферрина > 20%, а количество гипохромных эритроцитов < 5%. При лечении эпоэтином в фазе поддержания целевого уровня гемоглобина (> 12 г/дл) оба параметра следует контролировать ежеквартально. Если доля гипохромных эритроцитов > 10% или содержание гемоглобина в эритроците < 29 пг, это является показанием для внутривенного введения железа [3].

Таким образом, ранняя коррекция анемии на додиализном периоде ХПН важна для повышения качества жизни и лучшей подготовки больного к периоду лечения программным гемодиализом. При раннем начале терапии антианемическими препаратами у больных ХПН при переводе их на гемодиализ требуются меньшие дозы эпоэтина для достижения целевого уровня гемоглобина, кроме того, у них отмечается меньше сердечно-сосудистых осложнений.

Литература

1. Добронравов В. А., Смирнов А. В. Анемия и хроническая болезнь почек//Анемия. 2005. № 2. С. 2–8.
2. Ермоленко В. М., Хасабов Н. Н., Михайлова Н. А. Рекомендации по применению препаратов железа у больных с хронической почечной недостаточностью//Анемия. 2005. № 2. С. 9–25.
3. Шеффер Р. М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии//Анемия. 2005. № 2. С. 37–45.
4. Шостка Г. Д. Дефицит железа//Анемия. 2004. № 1. С. 11–18.
5. Fishbane S., Ungureanu V., Maesaka J. et al. The safety of intravenous iron de[tran in hemodialysis patients//Am. J. Kidney Dis. 1996; 28: 529-534.
6. Jacobs P., Wood I., Bird A. R. Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulfate in the treatment of amemia//Hematology. 2000; 5: 77–83.
7. Langstaff F. J., Geisser P., Heil W. G., Browdler J. M. Treatment of iron-deficiency anemia: a lower incidence of adverse effects with Ferrum Hausmann that ferrous sulphate//Brit. Journal of Clin. Reserch. 1993; 4: 191–198.
8. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update//Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 1: 182–238.
9. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure//Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2: 2–45.

Ю. С. Милованов, доктор медицинских наук
Л. В. Козловская, доктор медицинских наук, профессор
Л. Ю. Милованова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва