Превращение гемоглобина в организме
За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.
Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.
Синтез билирубина
В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.
Реакции распада гемоглобина и образования билирубина
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Строение билирубина
Выведение билирубина
Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.
Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.
Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).
Термины “связанный“, “конъюгированный“, “свободный“, “несвязанный” отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).
Термины “прямой” и “непрямой” введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.
Превращение в кишечнике
В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее
- малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
- незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
- однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
- аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.
Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа.
Источник
Разрушение гемоглобина. Разновидности анемий
При разрыве эритроцитов их гемоглобин почти сразу же фагоцитируется макрофагами во многих частях тела, но особенно клетками Купфера печени и макрофагами селезенки и костного мозга. В течение нескольких следующих часов или дней макрофаги освобождают железо из гемоглобина, и оно возвращается в кровь и переносится трансферрином либо в костный мозг для формирования новых красных клеток крови, либо в печень и другие ткани для хранения в форме ферритина.
Порфириновая часть молекулы гемоглобина превращается макрофагами через ряд стадий в желчный пигмент билирубин, который выделяется в кровь и позднее удаляется из организма путем секреции печенью в желчь.
Анемия означает недостаток гемоглобина в крови, причиной может быть либо слишком малое число красных клеток крови, либо слишком малое количество гемоглобина в этих клетках. Далее представлены некоторые типы анемий и их физиологические причины.
Анемия, связанная с потерей крови. После острой кровопотери организм возмещает жидкую часть плазмы в течение 1-3 сут, но при этом концентрация красных клеток крови остается низкой. Концентрация эритроцитов обычно восстанавливается до нормы в течение 3-6 нед, если не происходит повторного кровотечения.
Часто при хронической кровопотере у человека железо из кишечника не может всасываться достаточно быстро, чтобы обеспечить адекватное возмещение теряемого с кровью гемоглобина. Формируемые в этом случае красные клетки крови гораздо мельче нормальных эритроцитов и содержат слишком мало гемоглобина, что характерно для микроцитарной гипохромной анемии; такие эритроциты показаны на рисунке.
Апластическая анемия. Аплазия костного мозга означает потерю функционирующего костного мозга. Например, у человека, подвергшегося облучению гамма-лучами при взрыве атомной бомбы, может произойти полное разрушение костного мозга с последующим развитием в течение нескольких недель летальной анемии. Тот же эффект могут вызвать избыточная рентгенотерапия, некоторые промышленные химикаты и даже лекарства, к которым у человека может быть повышенная чувствительность.
Мегалобластная анемия. На основании изложенного ранее обсуждения роли витамина B12, фолиевой кислоты и внутреннего фактора, секретируемого слизистой желудка, легко понять, что недостаток любого из этих веществ может привести к замедлению репродукции эритроцитов в костном мозге. В результате формируются слишком крупные красные клетки крови разнообразной формы, которые называют мегалобластами.
Следовательно, атрофия слизистой желудка, например при пернициозной анемии, или потеря всего желудка после хирургической тотальной гастрэктомии могут привести к мегалобластной анемии. Мегалобластная анемия часто развивается также у больных с кишечной спру, при которой плохо всасываются фолиевая кислота, витамин B12 и другие соединения витаминов группы В. Поскольку при этих состояниях эритробласты не могут пролиферировать достаточно быстро, чтобы формировать нормальное количество красных клеток крови, те эритроциты, которые формируются, по большей части увеличены в размерах, имеют неправильную форму и ломкие мембраны. Эти клетки легко рвутся, оставляя человека без необходимого количества красных клеток крови.
Гемолитическая анемия. Различные аномалии красных клеток крови, многие из которых — наследственные, делают клетки столь хрупкими, что они легко разрываются, проходя через капилляры, особенно в селезенке. Даже если количество формируемых красных клеток крови в норме или значительно ее превышает, как при некоторых гемолитических болезнях, срок жизни хрупкого эритроцита так короток, что клетки разрушаются быстрее, чем могут формироваться нормальные эритроциты; результатом этого является тяжелая анемия. Далее указаны некоторые из таких типов анемий.
При наследственном сфероцитозе красные клетки крови очень мелкие и сферические, а не двояковогнутые диски. Эти клетки не могут выдерживать сдавливания, поскольку не имеют нормальной свободной, мешкообразной клеточной мембраны, характерной для двояковогнутых дисков. При прохождении через пульпу селезенки и некоторые другие сосудистые ложа они легко ломаются даже при небольшом сдавливании.
При серповидно-клеточной анемии, которой болеют 0,3-1,0% коренных жителей Западной Африки, красные клетки крови содержат аномальный гемоглобин — гемоглобин S с поврежденными цепочками в его молекуле. Под действием низких концентраций кислорода такой гемоглобин осаждается в виде длинных кристаллов внутри эритроцита. Эти кристаллы удлиняют клетку и придают ей вид серпа, а не двояковогнутого диска.
Кроме того, осажденный гемоглобин повреждает клеточную мембрану, в результате клетка становится очень хрупкой, что сопровождается тяжелой анемией. Такие больные часто переживают порочный круг событий, называемый кризисом серповидно-клеточной болезни, при котором низкое напряжение кислорода в тканях вызывает образование серповидных форм эритроцитов, что ведет к разрушению красных клеток крови, а значит — к дальнейшему снижению напряжения кислорода, усилению образования серповидных форм и разрушению красных клеток крови. Сразу после начала процесс быстро прогрессирует, приводя в течение нескольких часов к резкому снижению числа красных клеток крови и часто — к смерти.
При гемолитической болезни новорожденных (эритробластозе) антитела от резус-отрицательной (Rh-) матери атакуют резус-положительные (Rh+) эритроциты плода. В результате резус-положительные клетки становятся ломкими, что ведет к их быстрому разрушению, способствуя развитию у новорожденного тяжелой анемии. Чрезвычайно быстрое формирование новых эритроцитов для возмещения разрушенных при гемолитической болезни новорожденных ведет к выделению в кровь из костного мозга большого количества молодых бластных форм красных клеток крови.
– Также рекомендуем “Влияние анемии на кровообращение. Полицитемия – эритремия”
Оглавление темы “Эритропоэз. Белые клетки крови”:
1. Влияние эритропоэтина на эритрогенез. Витамин В12 и фолиевая кислота в эритропоэзе
2. Пернициозная анемия. Образование гемоглобина
3. Связывание гемоглобина с кислородом. Обмен железа
4. Всасывание железа в кишечнике. Длительность жизни эритроцитов
5. Разрушение гемоглобина. Разновидности анемий
6. Влияние анемии на кровообращение. Полицитемия – эритремия
7. Влияние полицитемии на кровообращение. Лейкоциты – белые клетки крови
8. Типы белых клеток крови. Происхождение белых клеток крови
9. Длительность жизни белых клеток крови. Нейтрофилы и макрофаги
10. Фагоцитоз. Механизмы и значение фагоцитоза
Источник
В организме здорового человека с массой тела 70 кг каждый час разрушается около 1-2х108 эритроцитов, что, в перерасчете на массу гемоглобина, подвергающегося распаду, составляет, примерно, 6 г гемоглобина в сутки. Белковая часть гемоглобина разрушается до аминокислот, которые вновь используются клетками для синтеза белков. Катионы железа гема пополняют запасы железа в составе белка печени ферритина, а порфириновое кольцо гема разрушается до специальных продуктов – желчных пигментов (биливердин, билирубины и пигменты, образующиеся из билирубина в кишечнике).
Билирубин IXa
Билирубина диглюкуронид
Рис.19. Структура токсичного билирубина IXa и нетоксичного диглюкуронида билирубина.
Распад гемоглобина начинается, преимущественно, в клетках Купфера (печень) и клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) селезёнки (схема 3). Формирование промежуточных метаболитов распада гемоглобина (вердоглобин, биливердин, билирубин IXa) может происходить как в печени, так и в других органах, прежде всего в селезенке (схема 3), а конъюгация билирубина (образование диглюкуронида – только в гепатоцитах (схема 4)).
В качестве дополнительных источников билирубина выступают многочисленные гемопротеины, содержащиеся в значительных количествах во всех клетках тканей внутренних органов. Среди них особое место занимает белок скелетной мускулатуры и миокарда миоглобин, а также цитохромы.
Процесс превращения свободного (непрямого) билирубина, образующегося при разрушении эритроцитов и распаде гемоглобина в органах ретикулоэндотелиальной системы, в связанный, конъюгированный или прямой билирубин(билирубина диглюкуронид) в гепатоците (рис.20) осуществляется в три этапа (на рис.20 обозначены римскими цифрами):
I этап — захват билирубина (Б) печеночной клеткой после отщепления альбумина;
II этап — образование водорастворимого комплекса билирубин-диглюкуронида (Б-Г);
III этап— выделение образовавшегося связанного (прямого) билирубина (Б-Г) из печеночной клетки в желчные протоки.
Рис. 20. Функция гепатоцита в формировании и секреции прямого билирубина. Бн – свободный (непрямой) билирубин; Б-Г – билирубин-глюкуронид (связанный, или прямой билирубин); Мбг – мезобилиноген (уробилиноген).
Схема 3. Образование неконьюгированного (непрямого) билирубина.
Схема 4. Конъюгация билирубина в паренхиме печени.
В качестве источника глюкуроновой кислоты в этой реакции используется УДФ-глюкуроновая кислота:
Фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза, подобно другим энзимам печени, подвергается индукции некоторыми ксенобиотиками. К таковым относятся в частности, широко используемые в клинической практике препараты барбитурового ряда (снотворные и седативные), некоторые противосудорожные препараты других фармакологических групп, транквилизаторы и пр.
В отличие от свободного билирубина, его конъюгированная форма хорошо растворима в воде. Конъюгаты билирубина, преимущественно в форме диглюкуронидов (до 75%), выделяются в желчь. При этом их транспорт направлен в сторону большей концентрации, т.е. против концентрационного градиента. Он обеспечивается специальной энергозависимой системой активного транспорта, встроенной в клеточную мембрану гепатоцитов. Дальнейший метаболизм билирубина связан с поступлением его в желчные пути и кишечник. В нижних отделах желчевыводящих путей и тонком кишечнике под воздействием микрофлоры происходит постепенное восстановление билирубина до мезобилиногена. Часть мезобилиногена. всасывается в кишечнике (уробилиноген) и по системе воротной вены вновь попадает в печень, где в норме происходит практически полное его разрушение до пирролов (схема 5).
Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры (схема 5). Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой кишке) окисляется до стеркобилина и выделяется с калом, определяя его окраску у здоровых людей. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в систему нижней полой вены и в дальнейшем выводится с мочой (схема 5). Следовательно, в норме моча человека содержит лишь следы стеркобилиногена, не выявляющиеся клиническими лабораторными методами (за сутки его выделяется до 4 мг). К сожалению, до последнего времени в клинической практике стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, продолжают называть уробилиногеном.
Схема 5. Превращение билирубина в кишечнике с образованием конечных продуктов в моче и кале.
При диагностике патологий пигментного обмена визуально оценивается интенсивность окраски мочи и кала больных, проводится количественное определение билирубинов (прямого, непрямого, общего) в плазме или сыворотке крови и уробилиногена в моче, иногда количественно определяется стеркобилин кала. При патологиях, сопровождающихся снижением концентрации эритроцитов (анемиях различной этиологии возникновения), обязятельным тестом является определение концентрации гемоглобина, и в качестве дополнительных, концентрация железа в крови человека.
Источник
Распад гемоглобина может влиять на функционирование печени человека. В чем же тут может быть опасность для пациента?
Организм человека – сложная саморегулирующаяся система, которая для достижения оптимальных условий работы и существования сама себе помогает.
Вся работа тканей и органов держится на активных обменных процессах, проходящих в них. Основной связывающей средой между ними является кровь. С ее помощью происходит насыщение тканей кислородом, поступающим от легких. Взамен кровь транспортирует от клеток продукты их жизнедеятельности и образованный углекислый газ.
Молекулы в организме человека
В крови содержится довольно много молекул, обеспечивающих подобный транспорт. Главной из них является молекула гемоглобина, основная функция которой – доставка кислорода и удаление СО2.
Гемоглобин – сложная молекула, состоящая из двух больших, двух малых белковых субъединиц и находящегося между ними и связывающего их в единую молекулу атома железа.
В огромном количестве гемоглобин находится в эритроцитах – красных кровяных клетках, отвечающих за транспортную функцию. Чем эритроцитов больше, тем обычно больше гемоглобина.
Как и любая структура организма, эритроциты не вечны. После образования их в костном мозгу, они покидают его, некоторое время циркулируют по кровотоку и спустя определенное время (средняя продолжительность жизни эритроцита составляет около 120 дней) они попадают в селезенку, где проходит утилизация изношенных или поврежденных эритроцитов с их последующим распадом.
Частичный распад эритроцитов происходит и в кровяном русле.
Расшифровка схемы
В результате, чтобы не терять имеющееся в организме железо, старые эритроциты расщепляются на более простые структуры, которые впоследствии принимают участие в образовании новых эритроцитов. Процесс их образования довольно сложен. Он включает в себя достаточно большое количество стадий и для его протекания необходимо очень много вспомогательных веществ.
Соответственно, если разрушается эритроцит, то происходит и распад содержащегося в нем гемоглобина. Схема распада данного белка следующая:
- Под воздействием кислорода и молекулы, осуществляющей транспортировку протонов водорода, происходит превращение гемоглобина в вердоглобин (если изучать данный процесс под контролем зрения, можно заметить, что происходит смена цвета (гемоглобин дает красную окраску, в то время как вердоглобин окрашивает все в зеленый цвет)).
- В последующих реакциях происходит отщепление атома двухвалентного железа, которое после используется для синтеза нового гема, и белковых субъединиц, которые последовательно распадаются до аминокислот и в дальнейшем используются для синтеза новых белков. В результате от молекулы гемоглобина остается только одно вещество – биливердин. Гем при помощи белка-трансферрина переносится в печень, где находится депо железа. Оно используется в дальнейшем как для повторного синтеза молекулы гемоглобина, так и новых молекул.
- Воздействуя на биливердин специальным ферментом – редуктазой, происходит превращение его в новую молекулу – билирубин, который, в свою очередь, дает оранжевую окраску.
Данное вещество является достаточно токсичным и при большом количестве его в кровотоке приводит к развитию различных состояний, таких как желтуха. В тяжелых случаях может приводить к поражению нервной системы и развитию печеночной комы.
Оно используется в основном для синтеза желчных кислот в печени, поэтому после его образования дальнейшая схема утилизации гемоглобина может идти в двух направлениях.
Первое из них основывается на реакции конъюгации.
В крови билирубин может содержаться в трех формах – чистый билирубин, не связанный ни с одной молекулой, свободный, связанный преимущественно с альбуминами крови, и несвободный, или конъюгированный, составляющий комплекс билирубина с глюкуроновой кислотой.
Реакция конъюгации билирубина происходит преимущественно в печени.
Оттуда связанный с глюкуроновой кислотой билирубин попадает по системе желчных протоков в кишечник, где происходит дальнейшее превращение данной молекулы.
Некоторая часть уробилиногена всасывается в кровь и транспортируется с ее током в печень, где происходит образование сложных спиртов, необходимых для некоторых реакций метаболизма.
Большая же часть оставшегося в кишечнике уробилиногена под действием ферментов и пигментных молекул микроорганизмов окисляется до стеркобилиногена, придающего окраску калу и выводящегося с ним.
Малая часть стеркобилиногена по системе вен прямой кишки (кровоток от которой осуществляется по широко развитой системе геморроидальных вен) всасывается в кровь и транспортируется к почкам. В них происходит выделение стеркобилиногена с током мочи. Во внешней среде, за счет реакции с атомами кислорода, стеркобилиноген превращается в уробилин и стеркобилин, которые придают моче характерный цвет.
Таким образом выглядит схема реакции распада молекулы гемоглобина.
Искусственный метод распада гемоглобина
Все данные реакции протекают в крови под воздействием эндогенных ферментов. Подобную схему распада гемоглобина можно спроектировать и в лабораторных условиях, чтобы получить более наглядное представление о протекании данной реакции.
Как было сказано выше, эритроциты подвергаются разрушению с целью их повторного использования в дальнейшем. Данный механизм осуществляется по принципу физиологической смерти клеток, однако есть еще один механизм, вызывающий распад эритроцитов и образование желчных пигментов.
Данный механизм носит название апоптоза и активируется обычно в случае несостоятельности эритроцитов или ошибок во время их синтеза.
Схема распада эритроцита и гемоглобина, если имеет место нарушение синтеза, ничем не отличается от таковой как при физиологической утилизации. Единственным нюансом является то, что часть клеток распадается непосредственно в селезенке, а другая – в кровяном русле. Существенным изменениям молекула билирубина не подвергается, однако за счет наличия в крови огромного количества ионов, иных молекул и клеток системы крови реакция расщепления может пойти несколько непредсказуемо.
Если иммунная система организма в норме, подобный внутрисосудистый распад гемоглобина обычно никак не сказывается на состоянии здоровья человека. Если же имеются и какие-либо нарушения в работе системы иммунитета, то реакция может пойти несколько непредсказуемо, и сложно предугадать ее последствия.
Для чего же следует знать схему распада молекулы гемоглобина
Дело в том, что в норме в крови содержится определенное количество желчных пигментов. При развитии того или иного патологического процесса, который может проходить как в печени, так и селезенке, показатели билирубина могут значительно меняться и изменяться. При увеличении их количества судят о либо повышенной активности клеток крови и селезенки, либо же о значительных проблемах с печенью. Если такое поражение пустить на самотек и своевременно не обратиться к врачу, состояние может привести к летальному исходу или развитию печеночной комы.
Увеличение количества непрямого билирубина обычно является провоцирующим фактором развития желчнокаменной болезни, которая чаще всего приводит к нарушению работы пищеварительной системы, но может проявить себя и в виде ургентного состояния (печеночная колика).
Снижение же продуктов распада гемоглобина в крови говорит о нарушении работы транспортных систем организма или же о несостоятельности костного мозга, что может говорить за развитие онкологического процесса.
Любое увеличение количества билирубина чаще всего проявляется в виде желтухи, поэтому уже на стадии осмотра пациента можно заподозрить имеющиеся метаболические нарушения.
Именно поэтому крайне важно знать о возможных изменениях количества гемоглобина в крови и уметь правильно распознать имеющуюся патологию.
https://www.youtube.com/watch?v=Kr_vZTauVlc
Для определения количества данных веществ назначается специальный анализ – биохимия крови. Исследование количества гемоглобина и билирубина проводится в лабораториях специально обученным персоналом. На основании полученных ими данных удается сделать вывод об имеющихся нарушениях и предпринять соответствующие меры.
Источник