Применение преднизолона при анемии

Разделяют идиопатические аутоиммунные анемии и вторичные аутоиммунные анемии.
Вторичные аутоиммунные гемолитические анемии развиваются на фоне следующих заболеваний: ревматоидного артрита, склеродермии, синдроме Сьегрена, лимфопролиферативных заболеваниях, других злокачественных заболеваниях, грибковых инфекциях, тимомах, язвенном колите, В12-дефицитной анемии, болезни Кавасаки, первичном биллиарном циррозе печени.

При отсутствии причин для аутоиммунной гемолитической анемии верифицируют идиопатическую АИГА.

АИГА — гемолитическая анемия, возникающая в результате изменения функции иммунной системы организма, вследствие чего против собственных неизмененных антигенов эритроцитов вырабатываются AT.

Этиология.
Причины развития АИГА, как и многих других аутоиммунных заболевании, не ясны. Обсуждается воздействие некоторого триггерного агента (возможно, вируса или микроорганизма), вследствие которого происходит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену.

Патогенез.
Характер патогенетических механизмов при АИГА зависит, главным образом, от характера AT, вырабатывающихся против собственных неизмененных антигенов эритроцитов.
Нагруженные антителами (агглютининами или преципитинами) эритроциты разрушаются в селезенке, печени и костном мозге, гемолиз осуществляется по внутриклеточному типу.
AT класса гемолизинов при фиксации на поверхности эритроцита вызывают гибель клетки внутри сосуда.
Проявления заболевания будут в первую очередь определяться механизмом разрушения эритроцитов — внутриклеточным или внутрисосудистым.

Классификация AT: по механизму действия (агглютинины, гемолизины, преципитины); по температурному оптимуму активности (тепловые, холодовые); по серологической характеристике (полные, неполные).

Клиническая картина.
Наиболее частым вариантом является АИГА, обусловленная неполными тепловыми агглютининами (анемия с внутриклеточной гибелью эритроцитов).
Жалобы вызваны развитием гипоксии тканей (резкая слабость, сонливость, обмороки, одышка, сердцебиение).
Часто отмечается субфебрильная или фебрильная температура тела.
У некоторых больных, особенно пожилых, возможно развитие анемической прекомы и комы.
 
У больных с поражением сердца высока вероятность острой левожелудочковой недостаточности.
При осмотре: резкая бледность кожи и видимых слизистых оболочек. Образование из НЬ разрушающихся эритроцитов большого количества непрямого билирубина ведет к развитию желтухи.
У 2/3 больных выявляется увеличение селезенки и более чем у половины больных — печени.

При АИГА, обусловленной образованием AT класса гемолизинов (анемия с внутрисосудистой гибелью эритроцитов), больные жалуются на боли в поясничной области, повышение температуры тела, появление мочи черного цвета, а также предъявляют жалобы, связанные со снижением содержания НЬ (анемический синдром).

Кожа и видимые слизистые оболочки бледные.
Увеличение селезенки встречается нечасто, и размеры ее невелики. Диагностика.
Сочетание анемического синдрома, желтушности кожи и (или) слизистых оболочек, а также увеличение селезенки должно заставить врача в первую очередь заподозрить АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов.

Такое предположение требует незамедлительного исследования периферической крови с обязательным определением количества ретикулоцитов.
В крови отмечается значительное снижение содержания эритроцитов и НЬ. Цветовой показатель близок к единице, СКО эритроцитов находится в пределах 80—95 фл (нормоцитоз).
Содержание ретикулоцитов значительно увеличено.
В тяжелых случаях возможно появление в периферической крови нормобластов.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов находится в пределах нормы. Лейкоцитарная формула не изменена, хотя могут наблюдаться и лейкемоидные реакции по нейтрофильному типу.
СОЭ значительно увеличена. При исследовании мочи может быть зафиксировано появление уробилина.

Кал у больных с АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов приобретает более темную, по сравнению с обычной, окраску.

Для верификации диагноза АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов используют тест, определяющий наличие AT на поверхности эритроцитов — положительная прямая проба Кумбса (проба Кумбса: антиглобу- линовую сыворотку кролика, полученную путем его сенсибилизации у-глобулином человека, добавляют к исследуемым эритроцитам.
Сыворотка не вызывает агглютинацию нормальных отмытых эритроцитов, но при присоединении антиглобулиновой сыворотки к эритроцитам, содержащим на своей поверхности неполные AT, белковые молекулы укрупняются и эритроциты агглютинируют).
Более чувствительная проба — реакции агрегатогемагтлютинации.
При появлении у больного мочи черного цвета, боли в поясничной области и анемических жалоб необходимо предположить наличие АИГА с внутрисосудистым вариантом разрушения эритроцитов.

Это предположение усиливается при выявлении нормохромной (нормоцитарной) анемии с увеличением количества ретикулоцитов.
При исследовании мочи выявляется свободный гемоглобин, а при исследовании мочевого осадка отмечается увеличение количества клеток эпителия почечных канальцев с включениями гемосидерина.
Патоморфология костного мозга: гиперплазия красного ростка кроветворения различной выраженности.
При тяжелых гемолитических кризах костный мозг способен увеличивать продукцию эритроцитов в 6—8 раз.

Дифференциальная диагностика.
АИГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов необходимо дифференцировать от других анемических состояний, сопровождающихся увеличением количества ретикулоцитов: постгеморрагической анемией; ЖДА на фоне терапии препаратами железа; В12ДА на фоне терапии витамином В12; ФДА на фоне терапии фолиевой кислотой.

Для разграничения этих состояний большое значение имеет внимательное изучение анамнеза и анализ имеющихся документальных данных о течении заболевания. Важным подспорьем является проба Кумбса, АИГА с внутрисосудистым разрушением эритроцитов необходимо дифференцировать от ПНГ (отрицательные сахарозная проба и проба Хема при АИГА и положительные — при ПНГ).

Лечение.
АИГА требует незамедлительного лечения.
Препараты первой линии — ГКС — преднизолон внутрь в дозе 1-2 мг/кг массы тела в сутки.
Признаками эффективности лечения являются прекращение падения НЬ, уменьшение ретикулоцитоза, нормализация температуры тела, улучшение самочувствия больного.

Гемоглобин начинает повышаться на 3—4-й день от начала лечения.
После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной отмены.
Рекомендуемая доза преднизолона для пациентов старше 70 лет с признаками остеопороза — 0,6 мг/кг веса/день.
Если в силу каких-либо обстоятельств больной не может получать ГКС перорально, то при парентеральном введении их дозу необходимо увеличить.
Если преднизолон вводят в/м, его доза должна быть увеличена в два раза, а при в/в введении — в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально.

Следует также учитывать, что при парентеральном введении преднизолон действует кратковременно.
Использование ГКС-терапии позволяет получить стойкий эффект у половины больных.
У остальных лечение преднизолоном дает временный эффект; снижение дозы или полная отмена препарата приводят к развитию рецидива заболевания.

Такие больные нуждаются в постоянном приеме поддерживающей дозы преднизолона или проведении повторных курсов терапии.

Спленэктомия в качестве второй линии терапии показана в следующих случаях:
1) отсутствие эффекта на преднизолон;
2) зависимость от преднизолона в дозе 20 мг/день и более;
3) ранний рецидив после отмены преднизолона.

При АИГА с внутрисосудистой гибелью эритроцитов эффект от спленэктомии меньше и может быть отсроченным.

Терапевтическое действие в этом случае связано с выключением селезенки из процесса синтеза AT.

Для пациентов старше 70 лет и детей спленэктомия не является терапией второй линии в связи с высоким риском развития иммунодефицита и инфекционных осложнений.

Терапия третьей линии.
В случае неэфективности спленэктомии назначаются иммунодепрессанты.
В последние годы получен хороший эффект при лечении АИТА циклоспорином А (сандиммун).
Начальная доза 2,5 мг/кг х 2 раза в день в течение 6 дней с последующим снижением дозы циклоспорина до 3 мг/кг день и добавлением 5 мг/день преднизолона.

Применение циклоспорина А позволяет получать длительные и стойкие ремиссии заболевания.

Микофенолат также показал свою эффективность в терапии АИГА.
Ритуксимаб (Мабтера) 375 мг/м2 1 раз в нед — в течение 4 нед. Некоторые исследователи показывают 100% ответа.

Имуран (азатиолрин — 1,5 мг/кг/день в течение 3 мес) или малые дозы циклофосфамида (2 мг/кг/день х 3 мес). Ответ наблюдается у 50% пациентов.

Высокие дозы циклофосфана (50 мг/кг в день х 4 дня) индуцировали продолжительные ремиссии (15 мес) у 66% пациентов.

Прогноз.
При адекватной терапевтической тактике ведения прогноз у больных с АИГА благоприятный.

Профилактика. Эффективной профилактики АИГА не существует.