Применение препаратов эритропоэтина при анемиях

Лечение анемии при опухолях (онкологических заболеваниях) – эффективность эритропоэтина

Популярным методом лечения тяжелой анемии до сих пор остается переливание эритроцитарной массы. Ключевой проблемой переливания эритроцитарной массы является передача инфекций. Вирусы гепатита способны вызвать заболевание у 5—20 % больных, получающих множественные трансфузии гемопрепаратов. Ужесточение вирусного контроля снижает эту цифру до 1—2 %. В некоторых исследованиях показано, что переливание продуктов крови донора оказывает иммунодепрессивное действие.

Следует отметить, что заместительные гемотрансфузии приводят к кратковременному повышению уровня гемоглобина; если подобных гемотрансфузии не повторять, степень анемизации может быстро усугубиться.

Ключевая роль эритропоэтина в регуляции эритропоэза доказывается тесной корреляцией между содержанием гемоглобина и продукцией эритропоэтина в организме. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что усиленная продукция данного цитокина начинается при содержании гемоглобина менее 120 г/л и возрастает экспоненциально, достигая уровня, превышающего нормальный в тысячи раз при прогрессировании анемии.

Создание рекомбинантного эритропоэтина, идентичного человеческому цитокину, сделало возможным проведение широких исследований его эффективности при лечении анемии у онкологических больных. В одном из первых контролируемых исследований выявлено снижение потребности в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями и анемией с 45,5 до 27,8 и 10 % соответственно через 3 и 6 мес применения эритропоэтина.

Обзор результатов клинического применения эритропоэтина у больных с множественными миеломами (207) и неходжкинскими лимфомами (364) также показал возможность нормализации ге-матокрита при использовании данного цитокина у 65 % больных с миеломой и 55 % больных с лимфомами. Отмечены хорошая переносимость эритропоэтина, а также отсутствие эффекта препарата в первые 2 нед применения даже при высоких его дозировках. Обычно содержание гемоглобина увеличивалось через 6—8 нед применения эритропоэтина.

Изучали влияние данного цитокина на предотвращение анемизации, вызываемой приемом цитостатиков. В нескольких ранних работах изучена эффективность назначения эритропоэтина пациентам с анемией и опухолевыми заболеваниями, получавших различные курсы миелосупрессивной химиотерапии. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании назначение эритропоэтина в дозе 150 ЕД/кг 3 раза в неделю в течение 12 нед пациентам, получавшим циклы химиотерапии, способствовало значительному увеличению уровня гематокрита, энергии и способности переносить ежедневные нагрузки в сравнении с больными контрольной группы.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в условиях контролируемых и мониторируемых клинических исследований, проводимых на базе крупных исследовательских институтов, назначение эритропоэтина пациентам с опухолевыми заболеваниями и получающим цитотоксическую химиотерапию, сопровождалось увеличением содержания гемоглобина и снижением потребности в заместительных гемотрансфузиях.

эритропоэтин

Влияние эритропоэтина на эти параметры изучено в широкой популяции больных, получавших противоопухолевую терапию в условиях обычной городской онкологической практики, когда большинство решений по конкретному пациенту лечащий врач принимает сам, а не руководствуется строгими правилами протокола. В одном из таких исследований применение препарата на протяжении 4 мес у 2342 больных сопровождалось выраженным повышением уровня энергии, активности и общего качества жизни по данным шкалы самооценки. Это улучшение было связано со степенью увеличения содержания гемоглобина и не зависело от эффективности противоопухолевого лечения.

Кроме того, лечение эритропоэтином сопровождалось весомым повышением содержания гемоглобина со значительным сокращением доли больных, нуждающихся в заместительных гемотрансфузиях (р<0,001 при сравнении исходной потребности с ее уровнем по окончании применения эритропоэтина). Переносимость эритропоэтина была хорошей.

У больных с немелкоклеточным раком легкого содержание гемоглобина (менее 110 г/л или более 127 г/л) в момент постановки диагноза является одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз в отношении общей выживаемости. В некоторых исследованиях показано, что вне зависимости от характера проводимой терапии у больных с опухолевой гипоксией реже достигается местный контроль и реже наступает общее излечение, чем в группе больных, имеющих ту же стадию неоплазии и ее размеры, но лучшую оксигенацию.

Изучали эффект эритропоэтина на частоту рецидивов у больных с опухолевыми заболеваниями малого таза, получавших радиотерапию. В исследовании 385 пациентов были разделены на две группы. В 1-й группе больные (190) получали эритропоэтин вместе с препаратами железа, а во 2-й группе (195 больных)—только препараты железа. Среднее содержание гемоглобина в крови больных 1-й группы составило 129 г/л, а 2-й — 106 г/л (р = 0,0001). Авторы отметили значительно меньшую частоту рецидивов опухоли у больных 1-й группы: 22 из 190, или 11,6 %, во 2-й группе 44 из 195, или 22,6 % (р = 0,007).

Исследователи не ставили главной задачей выявить влияние препарата на выживаемость и наблюдали недостаточное для такого заключения количество пациентов. Тем не менее результаты показали положительное влияние эритропоэтина на общую выживаемость. Если полученные данные соответствуют истине, несмотря на тот факт, что исследование не было спланировано по своему объему и структуре для того, чтобы показать различия в общей выживаемости, то остается не совсем понятным, какие конкретно факторы могут определять улучшение общей выживаемости в группе получавших эритропоэтин.

Теоретически использование данного препарата может определять эффект за счет более точного соблюдения схемы лечения больными с высокими показателями активности и энергии. Напротив, больные с низкими качеством гемоглобина и качеством жизни могут испытывать трудности при лечении цитостатиками в стандартных дозах в запланированное время. Кроме того, применение эритропоэтина может за счет повышения содержания гемоглобина снижать гипоксию опухоли и таким образом препятствовать увеличению ее злокачественности. Повышение оксигенации опухоли теоретически способно делать ее более чувствительной к цитотоксическим воздействиям. Возможно также сочетание этих гипотетических механизмов.

В настоящее время проводится специальное исследование влияния эритропоэтина на показатели выживаемости, чтобы подтвердить результаты более ранних работ. В этом исследовании, помимо увеличения количества больных, отдельно учитываются параметры, способные повлиять на анализируемые показатели: размер опухоли, интенсивность проводимой химиотерапии, степень вовлечения костного мозга в опухолевый процесс и наличие прогрессирования заболевания, которые не были учтены в предыдущих работах.

Форма выпуска и состав

Эритропоэтин выпускается в виде раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: бесцветная прозрачная жидкость [по 500 МЕ (международная единица) или 2000 МЕ в ампулах по 1 мл, по 5 ампул в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1 или 2 упаковки].

В 1 мл раствора содержатся:

действующее вещество: эпоэтин бета (рекомбинантный эритропоэтин человека) 500 ME или 2000 ME;
вспомогательные компоненты: буфер изотонический цитратный (натрия хлорид, натрия цитрат, вода для инъекций, кислота лимонная), альбумина раствор 10%.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эритропоэтин – препарат для повышения уровня гемоглобина и гематокрита в организме, улучшения работы сердца и кровоснабжения тканей.

Действующее вещество – эпоэтин бета; являясь гликопротеидом, по своим биологическим и иммунологическим свойствам и составу идентичен природному эритропоэтину человека. Эпоэтин бета обладает свойством специфически стимулировать в организме процесс кроветворения, активирует из клеток-предшественников эритроцитарного ряда митоз и созревание эритроцитов. Синтез рекомбинантного эпоэтина бета происходит в клетках млекопитающих, в которые встроен ген с кодом эритропоэтина человека.

Наиболее выраженное терапевтическое действие Эритропоэтина проявляется при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью.

Длительное применение препарата в редких случаях может вызывать образование антител, нейтрализующих эффект эпоэтина бета и способствующих развитию парциальной красноклеточной аплазии.

Фармакокинетика

Биодоступность Эритропоэтина при п/к введении составляет 25–40%.

Период полувыведения при в/в введении составляет от 4 до 12 часов, при п/к введении – 13–28 часов.

Показания к применению

Согласно инструкции, Эритропоэтин показан для профилактики и лечения анемии при следующих заболеваниях и состояниях:

лечение анемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью, в том числе у находящихся на диализе больных;
профилактика и лечение анемии у взрослых с солидными новообразованиями, получающих химиотерапию препаратами платины в цикловой дозе, которая может вызвать анемию;
лечение анемии у взрослых с относительной недостаточностью эндогенного эритропоэтина, получающих противоопухолевую терапию при миеломной болезни, неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, хроническом лимфоцитарном лейкозе;
профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся до 34 недели периода беременности с весом тела 0,75–1,5 кг.

Кроме этого, Эритропоэтин применяют для увеличения объема донорской крови, предназначенной для аутотрансфузии.

Противопоказания

парциальная красноклеточная аплазия на фоне проведенной ранее терапии препаратами эпоэтина бета;
отсутствие возможности проведения адекватной антикоагулянтной терапии;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
период в течение месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
нестабильная стенокардия;
повышенный риск тромбоза глубоких вен, тромбоэмболий при сборе крови перед хирургическими операциями;
порфирия;
гиперчувствительность к компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении Эритропоэтина у больных с умеренной степенью анемии без дефицита железа, при серповидноклеточной анемии, рефрактерной анемии, злокачественных новообразованиях, тромбозе в анамнезе, тромбоцитозе, хронической печеночной недостаточности, эпилепсии, нефросклерозе, аутотрансфузии у больных с весом тела до 50 кг.

В период беременности и лактации применение Эритропоэтина показано только в исключительных случаях, если, по мнению врача, ожидаемый эффект превышает возможную угрозу для матери и плода/ребенка.

Инструкция по применению Эритропоэтина: способ и дозировка

Раствор Эритропоэтин применяют путем п/к и в/в введения. Более предпочтительно п/к введение.

При в/в введении дозу раствора следует вводить в течение 2 минут.

Больным на гемодиализе Эритропоэтин вводят в конце сеанса диализа через артериовенозный шунт.

Дозировку, схему лечения и продолжительность терапии врач устанавливает индивидуально, с учетом характера заболевания и клинических показаний больного.

Рекомендованный режим дозирования Эритропоэтина для взрослых при лечении анемии при хронической почечной недостаточности:

начальная терапия (стадия коррекции): п/к введение – из расчета по 20 МЕ на 1 кг веса тела больного 3 раза в неделю. При отсутствии достаточного повышения гематокрита (меньше 0,5% в неделю) показано увеличение разовой дозы на 20 МЕ на 1 кг веса тела через каждые 4 недели. Недельную дозу препарата можно вводить однократно или равномерно распределить на ежедневные введения. В/в введение – из расчета по 40 МЕ на 1 кг веса тела 3 раза в неделю. При недостаточном увеличении уровня гематокрита после 4 недель терапии разовую дозу можно повысить до 80 МЕ на 1 кг веса. При необходимости разовую дозу можно далее повышать 1 раз в 4 недели на 20 МЕ на 1 кг веса. Максимальная недельная доза при любом способе введения не должна превышать 720 МЕ на 1 кг веса тела больного;
поддерживающая терапия: начальная доза – поддержание гематокрита на уровне 30–35% достигается введением дозы в размере ½ от предыдущей инъекции. Далее дозировку подбирают индивидуально, корректируя ее 1 раз в 1–2 недели.

Назначение дозы для лечения детей производится с учетом возраста ребенка, как правило, чем старше возраст ребенка, тем более низкая доза требуется. Начинать лечение целесообразно с рекомендованного режима.

Продолжительность лечения – пожизненно, прервать терапию можно в любое время.

Рекомендованное дозирование Эритропоэтина:

профилактика анемии у недоношенных новорожденных: п/к – по 250 МЕ на 1 кг веса тела 3 раза в неделю. Начинать введение препарата необходимо с третьего дня жизни ребенка и продолжать в течение 6 недель;
профилактика и лечение анемии у пациентов с солидными опухолями, получающих химиотерапию препаратами платины (введение препарата показано только при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 130 г/л): начальная доза – по 450 МЕ на 1 кг веса тела в неделю. При недостаточном повышении уровня гемоглобина после 4 недель терапии, дозу препарата удваивают. Продолжительность курса лечения после окончания химиотерапии – не более 3 недель. Если уровень гемоглобина в период первого цикла химиотерапии понижается более чем на 10 г/л, далее применять препарат может быть нецелесообразно. Нельзя допускать повышения уровня гемоглобина в течение 4 недель более чем на 20 г/л или его превышение 140 г/л. Если в течение 4 недель уровень гемоглобина поднялся более чем на 20 г/л, дозу препарата необходимо сократить на 50%. При уровне концентрации гемоглобина выше 140 г/л требуется временная отмена препарата. После достижения уровня гемоглобина в крови меньше 120 г/л лечение следует возобновить в дозе, соответствующей ½ предшествующей недельной дозы;
лечение анемии на фоне недостаточности эндогенного эритропоэтина при миеломной болезни, неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности или хроническом лимфоцитарном лейкозе: начальная доза – п/к из расчета по 450 МЕ на 1 кг веса тела в неделю, дозу можно поделить на 3 или 7 введений. При росте уровня гемоглобина после 4-х недель терапии на 10 г/л лечение следует продолжить в той же дозе. Если за указанный период уровень гемоглобина повысится менее чем на 10 г/л, то недельную дозу можно увеличить до 900 МЕ на 1 кг веса тела. В случае, когда после 8 недель применения Эритропоэтина уровень концентрации гемоглобина не вырос даже на 10 г/л, дальнейшая терапия нецелесообразна и ее следует отменить. Следует учитывать, что реакция на терапию эпоэтином бета при хроническом лимфоцитарном лейкозе наступает на 2 недели позже, чем при других формах новообразований. После окончания химиотерапии лечение следует продолжить в течение 4 недель. Максимальная недельная доза – не более 900 МЕ на 1 кг веса тела. Если уровень гемоглобина возрастает более чем на 20 г/л за 4 недели лечения, то лечение следует продолжать в дозе, соответствующей ½ от предыдущей дозы. Если уровень концентрации гемоглобина в плазме крови выше 140 г/л, то лечение временно прекращают. Возобновлять применение Эритропоэтина можно при уровне гемоглобина ниже 130 г/л при условии, что анемию, наиболее вероятно, вызывает недостаток эпоэтин бета. Дозу назначают в 2 раза меньше предыдущей недельной дозы.

Подготовку больных к аутогемотрансфузии проводят путем в/в или п/к введения препарата 2 раза в неделю на протяжении 4-х недель. Дозу Эритропоэтина определяют для каждого пациента индивидуально, поскольку она зависит от предполагаемого объема взятой донорской крови и от эндогенного эритроцитарного резерва больного.

Если показатель гематокрита выше 33% и возможен забор крови без предварительной подготовки, то эпоэтин бета вводят в конце процедуры. Показатель гематокрита на протяжении всего курса терапии не должен превышать 48%. Максимальная недельная доза при в/в введении не должна превышать 1600 МЕ на 1 кг веса тела больного, при п/к введении – 1200 МЕ на 1 кг.

Побочные действия

со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – у больных с хронической почечной недостаточностью происходит усиление имеющейся артериальной гипертензии или повышение артериального давления (АД); в отдельных случаях – гипертонический криз;
со стороны нервной системы: в отдельных случаях – энцефалопатия (включая головные боли, нарушение речи и походки, судороги, спутанность сознания), мигренеподобные боли;
со стороны органов кроветворения: очень редко – тромбоцитоз, тромбоэмболические осложнения;
прочие: редко – развитие аллергических реакций (сыпь, зуд, крапивница), реакции в месте инъекции; в отдельных случаях – анафилактоидные реакции, преходящие гриппоподобные симптомы (чаще в начале терапии) в виде общего недомогания, лихорадки, озноба, головной боли, боли в костях и конечностях, повышение уровня калия и фосфатов в сыворотке крови.

Передозировка

Симптомы: гипертензия, гипергемоглобинемия, эритроцитоз, резкое повышение гематокрита.

Лечение: симптоматическая терапия. Для понижения уровня гемоглобина и гематокрита показано применение флеботомии. При гипертензии следует исключить избыточную гидратацию, при эритроцитозе и гипергидратации требуется назначение мер, способствующих выведению избыточной жидкости.

Особые указания

Первая доза Эритропоэтина должна вводиться под контролем врача, поскольку существует риск развития анафилактоидной реакции.

Целью применения препарата является достижение объема гематокрита, составляющего 30–35% плазмы крови, или устранение необходимости в переливании крови. Возрастание гематокрита не должно превышать 0,5% в неделю. Нельзя превышать уровень его содержания в 35%.

Применение Эритропоэтина в качестве допинга здоровыми людьми может вызвать угрожающие жизни осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне резкого увеличения уровня гематокрита.

Лечение необходимо сопровождать еженедельным контролем артериального давления, общего анализа крови, включая определение уровня содержания тромбоцитов, ферритина, гематокрита. В течение первых 8 недель терапии требуется подсчет форменных элементов, особенно тромбоцитов. В случае, когда количество тромбоцитов превышает норму, лечение следует прервать.

Периодически в ходе лечения необходимо контролировать содержание в сыворотке крови калия и фосфатов. При развитии гиперкалиемии применение Эритропоэтина необходимо отменить до нормализации показателя калия в крови.

У находящихся на гемодиализе больных рекомендуется тщательно контролировать АД, повышать дозу гепарина в соответствии с увеличением показателя гематокрита, своевременно проводить профилактику тромбозов и раннюю ревизию шунта.

При применении Эритропоэтина для увеличения объема донорской крови, предназначенной для аутотрансфузии, следует предварительно сопоставить преимущества эпоэтина бета и повышение риска тромбоэмболий на фоне его применения. Поэтому больным с умеренной степенью анемии при уровне концентрации гемоглобина 100–130 г/л или показателем гематокрита 30–39% (без дефицита железа) препарат рекомендуется назначать только при отсутствии возможности получить достаточное количество консервированной крови для проведения планового обширного хирургического вмешательства в необходимом объеме. Для женщин он должен составлять больше 4 единиц, для мужчин – больше 5 единиц.

В большинстве случаев на фоне повышения гематокрита происходит снижение в сыворотке крови уровня ферритина, поэтому может потребоваться одновременное назначение препаратов железа в необходимых дозах.

У женщин репродуктивного возраста применение Эритропоэтина может возобновить менструации. Поэтому при назначении препарата врач должен предупредить о возможности наступления беременности и рекомендовать использование надежных противозачаточных средств.

Поскольку в последующих курсах терапии Эритропоэтин может иметь более выраженный эффект, при возобновлении терапии его доза не должна превышать дозу предыдущего курса лечения. Ее нельзя изменять в течение первых двух недель терапии, затем ее корректируют, оценив соотношение дозы к ответу.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Из-за повышенного риска увеличения артериального давления в начале терапии, больным с уремией до установления оптимальной поддерживающей дозы нельзя выполнять потенциально опасные виды работ, которые требуют повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение при беременности и лактации

Поскольку опыт применения препарата в период вынашивания и грудного вскармливания в достаточной мере отсутствует, решение о возможности назначения Эритропоэтина в указанный период принимает врач, тщательно сопоставив ожидаемый эффект для матери и потенциальную угрозу для плода и ребенка.

При нарушениях функции почек

С осторожностью назначают больным с хронической печеночной недостаточностью.

Лекарственное взаимодействие

Фармакологическая несовместимость Эритропоэтина с другими лекарственными средствами не установлена. Тем не менее противопоказано смешивание раствора препарата с другими лекарственными средствами.

При одновременном применении Эритропоэтин может способствовать увеличению связывания эритроцитами циклоспорина, поэтому может потребоваться коррекции дозы циклоспорина.

Аналоги

Аналогами Эритропоэтина являются: Гемакс, Эпотал, Эпостим, Веро-Эпоэтин, Рекормон, Эпоэтин Бета, Эритростим, Эпрекс, Эпоэтин, Шанпоэтин, Бинокрит, Вепокс.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 2–8 °C в защищенном от влаги и света месте.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Эритропоэтине

Отзывы об Эритропоэтине немногочисленные, хотя препарат один из немногих оказывает выраженное действие на гемопоэз. Чаще встречаются сообщения пациентов из различных регионов об отсутствии жизненно важного препарата в аптеках.

Цена на Эритропоэтин в аптеках

Цена на Эритропоэтин за упаковку, содержащую 10 ампул (2000 МЕ/мл), может составлять от 7300 рублей.

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Источник