Пример мутации у анемии

Симптомы

• Усталость и анемия
• Приступы боли
• Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и артрит
• Бактериальные инфекции
• Тромбоз крови в селезенке и печени
• Легочные и сердечные травмы
• Язвы на ногах
• Асептический некроз
• Повреждение глаз

Симптомы серповидноклеточной анемии делятся на две основные категории. Из-за хрупкости красных клеток крови всегда наблюдается анемия, которая может привести к потере сознания, делает больного физически менее выносливым и может вызвать жел­туху (связанную с чрезмерным распадом гемогло­бина).

Кроме этого, периодическая закупорка мелких капилляров в любой части тела может привести к широкому спектру различных симптомов.

Почти невозможно описать «типичного пациен­та», страдающего серповидноклеточной анемией, поскольку симптомы и их тяжесть широко варьиру­ются. Некоторые характерные особенности являют­ся общими почти для всех пациентов с серповидноклеточной анемией.

Обычно новорожденные вполне здоровы, имеют нормальный вес и нормально развиваются, никаких симптомов у них не проявляется до 3-месячного воз­раста. Первыми признаками серповидноклеточной анемии у младенца обычно являются опухание и бо­лезненность кистей рук или стоп, слабость и искрив­ление конечностей и иногда, несколько позднее, от­каз от ходьбы.

Этот симптом является результатом закупорки эритроцитами капилляров мелких костей кистей и стоп и нарушения кровотока. Эрит­роциты выпадают из жидкой части крови и отклады­ваются в капиллярах в виде осадка. Скопление эрит­роцитов постепенно рассасывается само по себе, но до тех пор, пока этого не произойдет, требуется по­мощь врача, чтобы смягчить боль и обнаружить воз­можные сопутствующие заболевания. Ребенок с сер­повидноклеточной анемией обычно выглядит блед­ным, возможно, слегка желтушным, но в остальных отношениях, как правило, здоров.

Единственным очень серьёзным осложнением серповидноклеточной анемии у ребенка до 5-летне­го возраста является инфекция. Скопление эритро­цитов и закупорка капилляров в селезенке, органе, который в норме отфильтровывает бактерии из кро­вотока, происходит в течение первых лет жизни, что делает ребенка особенно восприимчивым к смер­тельному заражению крови — сепсису.

Поэтому ро­дителей маленьких детей, страдающих серповидноклеточной анемией, предупреждают, чтобы они были внимательны и не пропустили ранних симпто­мов инфекции, таких как раздражительность, нер­возность, повышенная температура и плохой аппе­тит. Родители должны немедленно обращаться за ме­дицинской помощью, если у ребенка наблюдается какой-либо из этих симптомов.

Проблемой детей школьного возраста с серповид­ноклеточной анемией обычно является эпизодиче­ская закупорка эритроцитами капилляров больших костей. В большинстве случаев эти эпизоды протека­ют относительно легко, наблюдаются лишь слабые ноющие боли в костях.

С возрастом процесс закупорки капилляров мо­жет затрагивать и другие органы. Если это произой­дет, например, в легких, развивается серьёзное ре­спираторное заболевание. Очень редкое осложне­ние, которое бывает меньше чем у 10% больных с серповидноклеточной анемией — закупорка сосу­дов мозга, приводящая к инсульту.

Подростки с серповидноклеточной анемией ис­пытывают беспокойство и озабоченность из-за того, что их физическое развитие обычно задерживается на 2-3 года. Такие подростки обычно меньше рос­том, чем их одноклассники, их часто дразнят за за­паздывание в сексуальном развитии. Однако со вре менем половая зрелость все же наступает, и исследо­вания показывают, что женщины с серповиднокле­точной анемией имеют нормальную возможность к деторождению.

Женщины с серповидноклеточной анемией, безусловно, способны вынашивать и ро­жать нормальных детей, но во время беременности у них повышается риск осложнений, которые могут привести к выкидышу, преждевременным родам или усилению анемии у матери. Такие беременные жен­щины должны находиться под наблюдением гинеко­лога, имеющего специальный опыт по беременности с повышенным риском. В течение беременности та­ким женщинам может потребоваться переливание крови.

У взрослых с серповидноклеточной анемией мо­гут обнаруживаться симптомы хронической (посто­янной или длительной) закупорки капилляров лег­ких и почек, и может развиться хроническая легоч­ная или почечная недостаточность. Эти два осложне­ния приводят к ранней смерти некоторых пациентов с серповидноклеточной анемией.

У других больных может происходить закупорка капилляров сетчатки глаза, что в конечном итоге мо­жет привести к слепоте.

Хотя все эти осложнения (почечная и легочная недостаточность, слепота, серьёзная инфекция и по­вторяющиеся костные кризы) характерны для стра­дающих серповидноклеточной анемией, крайне ре­дко бывает так, чтобы все они наблюдались у одного пациента.

Серповидноклеточная анемия

Заболевание
связано с мутацией гена HBB, вследствие
чего синтезируется аномальный гемоглобин
S, в молекуле которого вместо глутаминовой
кислоты в b-цепи находится валин. В
условия гипоксии гемоглобин S полимеризуется
и выпадает во внутриклеточный осадок
в виде «серпа» эритроцита.

Серповидноклеточная
анемия наследуется по аутосомно-рецессивному
типу (с неполным доминированием). У
носителей, гетерозиготных по генусерповидноклеточной
анемии, в эритроцитах присутствуют
примерно в равных количествах гемоглобин
S и гемоглобин А. При этом в нормальных
условиях у носителей симптомы практически
никогда не возникают, и серповидные
эритроциты выявляются случайно при
лабораторном исследовании крови.

Эритроциты,
несущие гемоглобин S, обладают пониженной
стойкостью и пониженной
кислород-транспортирующей способностью,
поэтому у больных с серповидноклеточной
анемией повышено разрушение эритроцитов
в селезенке, укорочен срок их жизни,
повышен гемолиз и
часто имеются признаки хронической
гипоксии (кислородной недостаточности)
или хронического «перераздражения»
эритроцитарного ростка костного
мозга.

Синонимы

Русские

• Дрепаноцитарная анемия
• Серповидноклеточная гемолитическая анемия
• Африканская анемия
• Дрепаноцитоз
• Менискоцитоз
• Анемия Херрика (Геррика)
• болезнь (синдром) Херрика (Геррика)

Английские

• Hemoglobin S disease
• Herrick’s anemia
• Herrick disease (syndrome)
• Sickle-cell anemia
• Hb S disease

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия
(фенилпировиноградная олигофрения) —
редкое наследственное заболевание
группы ферментопатий, связанное с
нарушением метаболизма аминокислот,
главным образом фенилаланина.
Сопровождается накоплением фенилаланина
и его токсических продуктов, что приводит
к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся,
в частности, в виде нарушения умственного
развития.

Вследствие метаболического
блока активируются побочные пути обмена
фенилаланина, и в организме происходит
накопление его токсичных производных
— фенилпировиноградной ифениломолочной
кислот, которые в норме практически не
образуются. Кроме того, образуются также
почти полностью отсутствующие в норме
фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток
которых вызывает нарушение метаболизма
липидов в головном мозге.

Предположительно,
это и ведёт к прогрессирующему снижению
интеллекта у таких больных вплоть до
идиотии. Окончательно механизм развития
нарушений функций мозга при фенилкетонурии
остается неясным. Среди причин также
предполагается дефицит нейромедиаторов
мозга, вызванный относительным снижением
количества тирозина и других «больших»
аминокислот, конкурирующих с фенилаланином
при переносе через гематоэнцефалический
барьер, и прямое токсическое действие
фенилаланина.

При своевременной
диагностике патологических изменений
можно полностью избежать, если с рождения
и до полового созревания ограничить
поступление в организм фенилаланина
спищей.
Позднее
начало лечения хотя и даёт определённый
эффект, но не устраняет развившихся
ранее необратимых изменений ткани
мозга.

«Содержит
источник фенилаланина. Противопоказано
применение при фенилкетонурии».
При
рождении ребёнка в роддомах на 3-4 сутки
берут анализ крови и проводят неонатальный
скрининг для обнаружения врожденных
заболеваний обмена веществ. На этом
этапе возможно обнаружение фенилкетонурии,
и, как следствие, возможно раннее начало
лечения для предотвращения необратимых
последствий.

Лечение
проводится в виде строгой диеты от
обнаружения заболевания как минимум
до полового созревания, многие авторы
придерживаются мнения о необходимости
пожизненной диеты. Диета исключает
мясные, рыбные, молочные продукты и
другие продукты, содержащие животный
и, частично, растительный белок. Дефицит
белка восполняется аминокислотными
смесямибез фенилаланина.

Железодефицитная анемия до сих пор остается одной из самых актуальных медицинских проблем: около 5% всего населения нашей планеты имеют сниженный гемоглобин.

 7215 •

•
31.07.2019

Автор: Elenadesign/www.shutterstock.com

Анемия всегда сопровождается упадком физических сил, плохим настроением и снижением умственных способностей. В детстве она сопровождается задержкой психического и физического развития, частыми инфекционными заболеваниями. В более старшем возрасте человек ощущает мышечную слабость, усталость и одышку при физических нагрузках, быструю утомляемость, раздражительность, невозможность фокусироваться на делах/заданиях. Во время беременности одновременно страдают и мать – у нее постоянная слабость, нарушение сердечного ритма, и плод – у него задержка внутриутробного развития.

Такое разнообразие проявлений связано с тем, что железо играет ключевые роли во многих процессах:

1.  железо входит в состав гемоглобина и миоглобина, к нему прикрепляется молекула кислорода и таким образом кислород попадает во все органы и мышцы;
2.  железо регулирует специализацию клеток иммунной системы (нейтрофилы, Т-клетки);
3.  железо является компонентом системы ферментов цитохрома внутри клетки, участвует в продукции АТФ (основная энергетическая валюта в нашем организме);
4.  железо необходимо для синтеза многих ферментов, гормонов, аминокислот.

Путь от тарелки до клетки

Прежде чем перейти к генетике этого заболевания, необходимо разобраться в том, какой путь проходит железо в организме и какую роль этот элемент играет в поддержке нашего хорошего самочувствия.

Железо поступает к нам в организм в двух формах: как гемовое железо с продуктами животного происхождения и как негемовое железо с зеленью, крупами, овощами и фруктами.

Гемовое железо – это то железо, которое входит в структуру белка (гема) и имеет заряд 2+. Именно эта химическая особенность обуславливает хорошую усвояемость гемового железа. Негемовое железо, как правило, имеет заряд 3+ и усваивается хуже.

В среднем, человек потребляет около 10-15 мг железа в день, а усваивается организмом всего 1-1,5 мг в день. У беременных физиологическая потребность в железе выше, всасывается железо у них активнее и усваивается до 4 мг в сутки.

Всасывание происходит в тонком отделе кишечника, гемовое железо транспортируется внутрь клетки слизистой кишечника при помощи гемового белкового переносчика 1-го типа (HCP1, heme carrier protein 1). Если негемовое железо имеет заряд 3+, то его сначала окисляет специальный фермент (ферриредуктаза) до состояния железо 2+, и затем уже оно транспортируется дивалентным металлотранспортером (DMT, divalent metal transporter). Далее железо 2+ может транспортироваться в кровоток при помощи транспортера – ферропортина, и сразу же окисляется до железа 3+. После этого железо подхватывает белок трансферрин, он переносит железо до органов, где складируется этот элемент (селезенка, костный мозг, клетки кишечника). Чтобы железо попало внутрь «склада», трансферрин должен связаться с трансферриновыми рецепторами. Хранится железо в форме ферритина.

Система хранения железа достаточно гибкая: если железа не хватает или в нем повышается потребность (например, беременность, кровопотери), то железо активнее транспортируется в кровоток ферропортином. При обратной ситуации – переизбытка железа – клетками печени активнее синтезируется гепцидин, который снижает активность ферропортина, и, таким образом, железо поступает в кровоток в меньших количествах.

Регуляция синтеза гепцидина – это отдельный вопрос, на котором необходимо остановиться. Гепцидин синтезируется в клетках печени и его уровень зависит от уровня железа.

1. «достаточно железа – синтезируется больше гепцидина – уменьшается абсорбция железа», в этой цепочке участвует система белков BMP-SMAD, которая находится на поверхности клеток печени. При условии недостаточного количества железа цепочка работает в обратную сторону: синтезируется меньше гепцидина, и железо всасывается лучше.
2. «воспаление – повышается синтез гепцидина – уменьшается абсорбция железа», эта цепочка регулируется при помощи пути JAK-STAT3. Когда в организме присутствует любое воспаление (инфекции, любое хроническое заболевание), то уровень интерлекига-6 повышается, этот интерлейкин связывается с одноименным рецептором, активируется JAK, и увеличивается синтез гепцидина.

Генетика и железодефицитная анемия

Терапия железодефицитной анемии, которая связана с недостаточным потреблением, не представляет сложности для терапии. Современные препараты железа хорошо усваиваются, правильный режим дозирования, позволяет перекрыть дефицит и восполнить запасы железа. Исключение и терапия заболеваний, которые спровоцировали развитие дефицита железа, также приводят к нормализации обмена железа.

Однако в некоторых случаях не получается достичь компенсации железодефицитной анемии. Тогда ставится диагноз «рефрактерная железодефицитная анемия». Данный вид анемии связан с генетическим дефектом одного из белков, который участвует в регуляции уровня гепцидина. Белок называется матриптаза-2, кодирует его ген Tmprss6.

Впервые роль этого гена была доказана на линии мышей, у которых был полностью отключен ген Tmprss6. Это сопровождалось микроцитарной анемией (при этом состоянии в крови пациента циркулируют маленькие эритроциты, и их недостаточно), снижением уровня железа при обычной диете. Также у таких мышей был отмечен более высокий уровень гепцидина и сниженное количество транспортеров железа-ферропортина.

Было установлено, что матриптаза-2 в нормальном состоянии (без мутации) при недостатке железа должна посылать сигнал в ядро для уменьшения синтеза гепцидина и более активного всасывания железа. А у мутантных мышей гепцидина было слишком много, и железо не всасывалось в достаточном количестве.

У людей было выявлено 45 клинически значимых мутаций в Tmprss6 . Вне зависимости от мутации симптомы анемии у пациентов не отличались: у всех пациентов был низкий гемоглобин, ферритин, высокий уровень гепцидина и плохой ответ на таблетированные препараты железа. Как правило, диагноз рефрактерной железодефицитной анемии ставится с детства.

Лечение рефрактерной железодефицитной анемии

На сегодняшний день нет специализированного лечения для генетической анемии. Самое главное: установить правильный диагноз, это позволит проводить адекватную терапию. Пациенты с мутацией в гене Tmprss6 плохо отвечают на таблетированные препараты железа, более результативно их лечение при введении внутривенных препаратов железа.

На сегодняшний день проводится поиск более эффективных препаратов терапии. Основная мишень – гепцидин. Исследуется два механизма:

1. снижение уровеня гепцидина за счет подавления уровня экспрессии гена Tmprss6. До клинических испытаний дошло 11 препаратов, включая моноклональные антитела, витамины D2 и D3, тестостерон, куркумин и другие.
2. ингибирование гепцидина, то есть снижение его активности. До клинических исследований дошло 3 препарата.

Данные исследования проводятся с 2011 года, и, вполне вероятно, что в ближайшее время для пациентов появится специализированная эффективная терапия.

На сегодняшний день рефракторная железодефицитная анемия остается, как правило, вне поля зрения врачей. Это связано с пробелами в диагностике. Таким образом, пациенты годами получают неэффективную терапию и страдает качество их жизни. Поэтому внедрение генетического тестирования, разработка новой адекватной терапии позволят пациентам с самого раннего возраста избежать железодефицитного состояния, ведь железо обеспечивает физическое и психическое здоровье, интеллектуальное развитие и активную полноценную жизнь.