Принципы транспорта кислорода гемоглобином
Основная функция гемоглобина – транспорт кислорода, которую онвыполняет очень эффективно. Гемоглобин артериальной крови насыщен кислородом приблизительно на 96%, гемоглобин венозной крови – на 64% (White А. et al, 1981).
Уменьшение степени насыщения на 32 % соответствует количеству О2, потребляемому тканями. Принимая, что 100 мл крови содержат 15,0 г гемоглобина и что каждый грамм гемоглобина может связать 1,34 мл О2 (число Хюфнера) находим, что:
0,96 х 1,34 х 15 = 19,2 мл О2 –
транспортируется 100 мл артериальной крови (19,2 объемных %);
0,64 х 1,34 х 15 = 12,8 мл О2 –
транспортируется 100 мл венозной крови (12,8 объемных %);
19,2 – 12,8 = 6,4 мл О2 (6,4% объемных %)
или
0,32 х 1,34 х 15 = 6,4 мл О2 (6,4 % объемных %)
отдается тканям каждыми 100 мл артериальной крови, протекающими через капилляры.
Поскольку минутный объем крови (МОК) равен 5 литрам, в сутках 1440 минут, определяем, что в течение суток общий объем перекачиваемой сердцем крови составит:
5 х 1440 = 7200 литров
А так как один литр артериальной крови способен транспортировать 19,2 объемных % кислорода, из которых 6,4 объемных процента потребляются тканями, находим:
7200 х 19,2
———————– = 1382 литра – количество кислорода, транспортируемое
100 за сутки артериальной кровью
7200 х 6,4
———————– = 461 литр – количество кислорода, потребляемое тканями
100 за сутки из артериальной крови
В целом, за сутки кровь переносит от легких к тканям около 1400 л кислорода, из которых 450-600 л потребляются тканями. Причем, практически весь перенос кислорода обеспечивается гемоглобином, т.к. кислород плохо растворим в водных растворах. Ограниченная растворимость кислорода позволяет транспортировать его в растворенном состоянии в количестве, составляющем всего 0,3 мл О2 / 100 мл крови (White А. еt al, 1981) при РаО2 равном 12,7 кПа (95 мм рт ст). Это соотношение вытекает из закона Генри-Дальтона, в соответствии с которым «количество растворенного в жидкости газа пропорционально его напряжению». Важно отметить, что несмотря на малое количество растворенного кислорода, именно эта его фракция обусловливает РаО2.
Гемоглобин растворен в водном цитозоле эритроцитов в очень высокой концентрации, порядка 34%. Его синтез осуществляется в процессе созревания ретикулоцитов и перехода их в эритроциты. Гемоглобин состоит из белка – глобина и простетической группы – гема. Гем представляет собой соединение, в молекулу которого входят атом двухвалентного железа и 4 замещенных пиррольных кольца, связанных между собой метиновыми группами ( – СН = ). Скелетом молекулы гема служит порфирин. Fe2+ имеет в геме координационное число, равное 6, т.е. 6 пар электронов. Четыре из этих пар связаны с атомами азота, одна пара с белком (глобином) через гистидин. Оставшаяся пара электронов используется для образования донорско-акцепторной координационной связи (ковалентной химической связи) с кислородом (рис. 12).
Функциональные свойства гемоглобина, обусловленные его уникальной структурой, специфически соответствуют задачам обеспечения дыхательной функции. Каждая из четырех полипептидных цепей глобина содержит по одной молекуле гема. А поскольку атом железа в геме может обратимо связывать одну молекулу О2 понятно, что одна молекула полностью оксигенированного гемоглобина (НbО2) содержит четыре молекулы кислорода.Гемоглобин, отдавший кислород тканям, называется свободным (неоксигенированным) гемоглобином.
Рис. 12.Координационные связи железа в молекуле гема
(по A. Ленинджеру, 1985)
В процессе присоединения и отдачи кислорода железо в молекуле гемоглобина свою валентность не меняет, т.е. при присоединении кислорода или при его отдаче железо не окисляется и не восстанавливается. Следовательно, в этих случаях речь идет об оксигенированном (оксигемоглобин) и неоксигенированном (свободном) гемоглобине, но не об окисленном и восстановленном гемоглобине.
Окисленный гемоглобин – это метгемоглобин (MetHb), содержащий Fe3+. Он не способен присоединять кислород, однако Fe3+ в MetHb может взаимодействовать со многими анионами, например, при щелочном рН с ОН- и при кислом рН – с Cl-. В небольшом количестве, составляющем 0, 5% от всего гемоглобина, метгемоглобин образуется ежесуточно в условиях in vivo (White A. et al, 1981).
Кроме кислорода к атому железа в молекуле гемоглобина могут присоединяться и другие вещества (лиганды) : Н2О; СО; СN. Их сродство, проявляемое к атому железа, неодинаково. Оно наиболее выражено у цианидов, затем у окиси углерода, затем у кислорода и наименее выражено у воды.
Степень насыщения гемоглобина кислородом зависит от парциального давления кислорода (РО2). Это давление в легких ( 100 мм рт.столба) достаточно, чтобы практически полностью оксигенировать весь гемоглобин в эритроцитах. Уникальной особенностью связывания гемоглобином О2 является кооперативное взаимодействие между гемсвязывающими участками, получившее название гем-гем – взаимодействие. И хотя прямых физических контактов между четырьмя группами гема нет, кооперативность связывания О2 проявляется в том, что по мере протекания оксигенирования гемоглобина облегчается связывание последующих молекул кислорода. При физиологических условиях сродство к О2 у гемоглобина и у полностью оксигенированного гемоглобина отличается в 500 раз (A. White et al, 1981); это показывает, что после присоединения первых молекул О2 сродство частично насыщенного гемоглобина к кислороду увеличивается.Данное положение характеризуетсясигмовидной формой кривой диссоциации HbO2 (рис. 5).Такая формауказывает на то, что связывание О2 одной из гемовых групп гемоглобина влияет на константы диссоциации других гемовых групп этой же молекулы. Сигмовидный характер кривой диссоциации НbО2 имеет большое физиологическое значение. Как видно из рис. 5 парциальное давление О2 существенно влияет на насыщение гемоглобина в пределах от 20 до 60 мм рт. ст., когда показатель насыщения кислородом характеризуется наиболее крутым подъемом отрезка кривой. При больших значениях РО2 кривая насыщения приобретает пологий характер, увеличиваясь в диапазоне 60-90 мм рт. ст. всего на 7%.
Связывание гемоглобином кислорода зависит не только от РО2. Этот процесс тонко регулируется рядом соединений, подобно тому как это имеет место при действии на аллостерический фермент.Таким регуляторным действием обладают 2,3 – дифосфоглицерат, диоксид углерода (СО2) и ионы Н+.
Главной фракцией фосфатов в эритроцитах является 2,3 – дифосфоглицерат (ДФГ); его внутриклеточная концентрация составляет приблизительно 4-5 – ммоль, т.е. сопоставима с концентрацией гемоглобина. Дифосфоглицерат (ДФГ) связывается с тетрамерным гемоглобином при нейтральном рН, образуя комплекс с соотношением компонентов 1 : 1. Связывание с гемоглобином ДФГ обусловлено наличием в молекуле последнего отрицательно заряженных групп (рис. 13):
-О О
С
Н С О Р О-
Н С Н
О
О Р О
О-
Рис. 13. Структура молекулы ДФГ(по А. Ленинджеру, 1985).
Жирным выделены группы, взаимодействующие с β-цепями
Местом связывания служит центральная полость или канал в молекуле гемоглобина, выстланный многочисленными положительно заряженными R-группами β-цепей. В итоге образуется поперечная связь между двумя β-субъединицами. При связывании гемоглобина кислородом ДФГ вытесняется из этого канала.
Главным результатом образования комплекса ДФГ-гемоглобин является снижение сродства гемоглобина к кислороду:
НbO2 + ДФГ Нb • ДФГ + О2
Регулирующее влияние ДФГ на сродство гемоглобина к кислороду в эритроцитах зависит от величины парциального давления кислорода в легких. Чем ниже это давление (при подъеме на высоту), тем выше концентрация ДФГ в эритроцитах, тем легче будет освобождаться кислород от связи с гемоглобином в тканях.
Таким образом, при фиксированной концентрации оксигенированного гемоглобина, увеличение концентрации ДФГ повышает диссоциацию НbO2. При увеличении же РО2 и росте концентрации НbО2 будет усиливаться диссоциация комплекса Нb ДФГ.
Повышенное сродство крови плода к кислороду не является следствием различий сродства фетального (НbF) и постнатального (НbA) гемоглобинов к О2, поскольку кривые диссоциации изолированных НbАО2 и НbFO2 существенно не отличаются. Этот феномен повышенного сродства к кислороду крови плода является результатом менее эффективного связывания ДФГ фетальным гемоглобином, поскольку на ДФГ – связывающем участке НbF незаряженный Sery γ 143 заменяет His β 143.
В крови, консервированной в некоторых средах (цитрат-декстрозной) концентрация ДФГ снижается (в течение 10 дней с 4,5 до 0,5 мМ). Гемоглобин такой крови приобретает очень высокое сродство к кислороду, в связи с чем увеличивается риск развития гипоксии, обусловленной снижением отдачи им кислорода. Тем более, что восстановление содержания ДФГ самими эритроцитами происходит медленно (за 24 часа – до половины нормальной концентрации). Исправление ситуации путем добавления экзогенного ДФГ не эффективно, поскольку высокий отрицательный заряд его молекулы не позволяет ей проникать через мембрану эритроцитов. В связи с этим используются вещества, добавление которых к консервированной крови обеспечивает поддержание нормальной концентрации ДФГ (Волкова Н.П., 2005).
Способность гемоглобина взаимодействовать с СО2 и ионами Н+ определяется не наличием атома Fe2+ в гемах, а другими участками его молекулы, с которыми происходит связывание этих соединений. В частности, ионы водорода присоединяются к R – группам остатков гистидина в α и β – цепях глобина :
R CH COOH (общая формула аминокислоты)
NH2
R – группа, с которой связывается
ион водорода.
Что касается диоксида углерода, то он присоединяется к концевой α-аминогруппе каждой из четырех полипептидных цепей с образованием карбаминогемоглобина:
O O
R CH C + CO2 R CH C
OH OH
NH2 NHCOO- + H+
карбаминоконцевой остаток
( карбаминогемоглобин )
Важно подчеркнуть, что процессы связывания с гемоглобином О2, Н+ – ионов и СО2 (как и ДФГ) взаимозависимы. Эту взаимозависимость иногда называют кооперативным эффектом гемоглобина, который заключается в том, что изменение концентрации одного из этих веществ влияет на связывание гемоглобина с другими. В частности,связывание с гемоглобином СО2 и ионов водорода снижает его способность связывать кислороди наоборот:связывание с гемоглобином кислорода снижает его способность связывать СО2 и ионы Н+.Поэтому в периферических тканях с относительно низким значением рН и высокой концентрацией СО2 сродство Нb к кислороду падает по мере связывания СО2 и ионов водорода. И наоборот, в легочных капиллярах выделение СО2 и сопутствующее ему повышение рН крови приводят к увеличению сродства гемоглобина к кислороду. Это влияние величины рН и концентрации СО2 на связывание и освобождение кислорода гемоглобином называется эффектом Бора(в честь датского физиолога Христиана Бора, впервые открывшего его).
В основе данного эффекта лежит изменение четвертичной структуры (т.е. упаковки субьединиц молекулы белка) гемоглобина при его оксигенации. В результате молекула оксигенированного гемоглобина приобретает несколько более компактную структуру по сравнению с неоксигенированным. Вследствие этого аминокислотные остатки в α и β – цепях, связывающие ионы водорода, перемещаются из относительно гидрофильного окружения в более гидрофобное, что облегчает отщепление ионов водорода от протонированных групп. Иначе говоря, протонированные группы при оксигенации гемоглобина приобретают свойства более сильных кислот (как донаторов ионов водорода). Т.е. НbО2 более сильная кислота (в 70 раз – Войнов В.А., 1992), чем ННb. Можно сказать и так, что оксигенированный гемоглобин (НbO2) плохо присоединяет протоны, но зато легко их отдает. А неоксигенированный гемоглобин наоборот – плохо отдает протоны, но зато легко их присоединяет (ННb).
В легочной ткани вследствие уменьшения РСО2 и превращения гемоглобина в НbО2 освобождается также СО2, находящийся в виде карбаминогемоглобина..
Повышение или снижение сродства Hb к кислороду проявляется изменением кривой диссоциации оксигемоглобина (рис. 14).
Рис. 14.Кривая диссоциации оксигемоглобина. Влияние рН(по A. Ленинджеру, 1985)
Эти изменения обозначаются понятием «сдвиг вправо» и «сдвиг влево». При сдвиге вправо, как это следует из рисунка, при снижении рН (рН = 7,2), 50% насыщение Hb кислородом, которое в норме происходит при значениях РаО2 ≈ 26,6 мм рт. ст, будет осуществляться уже при больших значениях РаО2, приближающихся к 40 мм рт. ст. Это означает, что сродство Hb к кислороду понизилось. Соответственно, при сдвиге влево (рН = 7,6) 50% насыщение Hb кислородом происходит при меньших, чем при нормальном рН значениях РаО2. Это означает, что сродство Hb к кислороду оказалось повышенным. Помимо кислотно-основного состояния на характер кривой диссоциации оксигемоглобина влияют и другие факторы (табл. 3).
Таблица 3.
Гемоглобин. Роль гемоглобина в транспорте кислородаОбычно из легких в ткани переносятся эритроцитами в химической связи с гемоглобином около 97% кислорода. Оставшиеся 3% кислорода транспортируются в физической растворенной форме плазмой крови. Таким образом, в нормальных условиях почти весь кислород переносится в ткани, будучи связанным с гемоглобином. Химический состав гемоглобина представлен в наших остальных статьях, где говорилось, что молекула кислорода легко и обратимо связывается с гемом гемоглобина. При высоком Ро2, как это бывает в легочных капиллярах, кислород связывается с гемоглобином, а при низком Р02, как в капиллярах тканей, кислород освобождается от связи с гемоглобином. Такой механизм обеспечивает почти весь транспорт кислорода из легких в ткани. Кривая диссоциации оксигемоглобина. На рисунке приведена кривая диссоциации оксигемоглобина, демонстрирующая прогрессивный прирост процентной доли оксигемоглобина (процента насыщения гемоглобина кислородом) при увеличении Ро2 в крови. В крови, покидающей легкие и входящей в системные артерии, напряжение О2 обычно составляет примерно 95 мм рт. ст., и на кривой диссоциации видно, что насыщение системной артериальной крови кислородом составляет 97%. Максимальное количество кислорода, которое может находиться в связи с гемоглобином крови. В 100 мл крови здорового человека содержится около 15 г гемоглобина, и каждый грамм гемоглобина может связать максимально 1,34 мл кислорода (химически чистый гемоглобин может связать 1,39 мл кислорода, но примеси типа метгемоглобина снижают это количество). Итак, 15×1,34 = 20,1, значит, в среднем содержащееся в 100 мл количество гемоглобина при 100% насыщении может связать около 20 мл кислорода. Обычно это обозначают как 20 об% (объемных процентов).
Кривая диссоциации оксигемоглобина может строиться не от процентного насыщения гемоглобина кислородом, а от количества содержания объемных процентов кислорода. В обычных условиях в системной артериальной крови, насыщенной кислородом на 97%, общее количество связанного с гемоглобином кислорода составляет около 19,4 мл на 100 мл крови. При прохождении через капилляры ткани этот объем снижается до 14,4 мл (Р02 — 40 мм рт. ст., насыщение гемоглобина — 75%). Итак, в нормальных условиях каждые 100 мл крови доставляют от легких к тканям около 5 мл кислорода. При тяжелой физической работе мышечные клетки потребляют кислород с повышенной скоростью, что может привести к падению Р02 в интерстициальной жидкости мышцы от нормального уровня 40 мм рт. ст. до 15 мм рт. ст. При таком низком парциальном давлении в каждых 100 мл крови остается только 4,4 мл связанного с гемоглобином кислорода. В этом случае каждые 100 мл протекающей крови отдают тканям 19,4 – 4,4, или 15 мл кислорода, т.е. каждый объем крови отдает тканям в 3 раза больше кислорода, чем в покое. Вспомните, что у хорошо тренированных бегунов-марафонцев сердечный выброс может увеличиться в 6-7 раз, чем при покое. Если умножить это увеличение сердечного выброса (6-7 раз) на увеличение высвобождения кислорода в тканях каждым объемом крови (3 раза), получается, что к тканям было доставлено в 20 раз больше кислорода, чем в покое. Далее в этой главе Вы узнаете о существовании других факторов, улучшающих доставку кислорода в ткани во время физической нагрузки, поэтому даже при очень напряженной физической работе наблюдается только очень небольшое снижение Ро2 в мышечной ткани. – Также рекомендуем “Коэффициент использования кислорода. Сохранение постоянства кислорода в тканях” Оглавление темы “Кислород и его доставка в организме”: |
Особенности строения металлоферментов.
Биокомплексные соединения значительно различаются
по устойчивости.Роль металла в таких комплексах
высокоспецифична: замена его даже на близкий по
свойствам элемент приводит к значительной или
полной утрате физиологической активности.
1.В12: содержит 4 пиррольных кольца,ион
кобальта и группы CN-. Способствует переносу
атома H на атом С в обмен на какую либо
группу, участвует в процессе образования
дезоксирибозы из рибозы.
2.гемоглобин:имеет четвертичную структуру.
Четыре полипептидные цепи, соединённые
вместе, образуют почти правильную форму
шара, где каждая цепь контактирует с двумя цепями.
Гемоглобин – дыхательный пигмент, придающий крови красный цвет. Гемоглобин состоит из белка и железопорфирина и переносит кислород от органов дыхания к тканям тела и углекислый газ от них к дыхательным органам.
Цитохромы – сложные белки (гемопротеиды), осуществляющие в живых клетках ступенчатый перенос электронов и/или водорода от окисляемых органических веществ к молекулярному кислороду. При этом образуется богатое энергией соединение АТФ.
Кобаламины – природные биологически активные кобальторганические соединения. Структурной основой К. является корриновое кольцо, состоящее из 4 пиррольных ядер, у которых атомы азота связаны с центральным атомом кобальта.
Физико-химические принципы транспорта кислорода гемоглобином – Атом (Fe (II)) (один из компонентов гемоглобина) способен образовывать 6 координационных связей. Из них четыре используются для закрепления самого атома Fe(II) в геме, пятая связь – для связывания гема с белковой субъединицей, а с помощью шестой связи происходит связывание молекулы О2 или СО2.
Металло-лигандный гомеостаз и причины его нарушения. Механизм токсического действия тяжелых металлов и мышьяка на основе теории жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО). Термодинамические принципы хелатотерапии. Механизм цитотоксического действия соединений платины.
В организме непрерывно происходит образование и разрушение биокомплексов из катионов металлов и биолигандов (порфинов, аминокислот, белков, полинуклеотидов), в состав которых входят донорные атомы кислорода, азота, серы. Обмен с окружающей средой поддерживает концентрации этих веществ на постоянном уровне, обеспечивая металло-лигандный гомеостаз. Нарушение сложившегося равновесия ведет к ряду патологических явлений – металлоизбыточным и металлодефицитным состояниям. В качестве примера можно привести неполный перечень заболеваний, связанных с изменением металло-лигандного баланса только для одного иона – катиона меди. Дефицит этого элемента в организме вызывает синдром Менкеса, синдром Морфана, болезнь Вильсона-Коновалова, цирроз печени, эмфизему лёгких, аорто- и артериопатии, анемии. Избыточное поступление катиона может вести к серии заболеваний самых разных органов: ревматизму, бронхиальной астме, воспалению почек и печени, инфаркту миокарда и т.д., называемых гиперкупремиями. Известен и профессиональный гиперкупреоз – медная лихорадка.
Циркуляция тяжелых металлов происходит частично в виде ионов или комплексов с аминокислотами, жирными кислотами. Однако ведущая роль в транспорте тяжелых металлов принадлежит белкам, образующим с ними прочную связь.
Они фиксируются на клеточных оболочках, блокируют тиоловые группы мембранных протеинов – 50% из них белки-ферменты, нарушают стабильность белково-липидных комплексов клеточной оболочки и ее проницаемость, вызывая выход из клетки калия и проникновение в нее натрия и воды.
Подобное действие этих ядов, активно фиксирующихся на красных кровяных клетках, приводит к нарушению целостности мембран эритроцитов, торможению в них процессов аэробного гликолиза и метаболизма вообще и накоплению гемолитически активной перекиси водорода вследствие торможения пероксидазы в частности, что приводит к развитию одного из характерных симптомов отравления соединениями этой группы – к гемолизу.
Распределение и депонирование тяжелых металлов и мышьяка происходят практически во всех органах. Особый интерес представляет способность этих веществ накапливаться в почках, что объясняется богатым содержанием в почечной ткани тиоловых групп, наличием в ней белка – металлобионина, содержащего большое количество тиоловых групп, что способствует длительному депонированию ядов. Высокой степенью накопления токсических соединений этой группы отличается и ткань печени, также богатая тиоловыми группами и содержащая металлобионин. Срок депонирования, например, ртути может достигать 2 мес и более.
Выделение тяжелых металлов и мышьяка происходит в разных пропорциях через почки, печень (с желчью), слизистую оболочку желудка и кишечника (с калом), потовые и слюнные железы, легкие, что сопровождается, как правило, поражением выделительных аппаратов этих органов и проявляется соответствующей клинической симптоматикой.
Смертельная доза для растворимых соединений ртути 0,5 г, для каломели 1–2 г, для медного купороса 10 г, для ацетата свинца 50 г, для свинцовых белил 20 г, для мышьяка 0,1–0,2 г.
Токсической считается концентрация ртути в крови более 10 мкг/л (1γ%), в моче более 100 мкг/л (10γ%), концентрация меди в крови более 1600 мкг/л (160γ%), мышьяка более 250 мкг/л (25γ%) в моче.
Хелатотерапия – это выведение токсичных частиц
из организма, основанное на хелатировании их
комплексонатами s–элементов.
Препараты, применяемые для выведения
инкорпорированных в организме токсичных
частиц, называют детоксикантами.