Распад гемоглобина до непрямого билирубина
За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.
Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.
Синтез билирубина
В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.
Реакции распада гемоглобина и образования билирубина
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Строение билирубина
Выведение билирубина
Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.
Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.
Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).
Термины “связанный“, “конъюгированный“, “свободный“, “несвязанный” отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).
Термины “прямой” и “непрямой” введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.
Превращение в кишечнике
В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее
- малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
- незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
- однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
- аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.
Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа.
Продолжительность
жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разрушаются и освобождается
гемоглобин. Главными органами, в которых происходят разрушение эритроцитов и
распад гемоглобина, являются печень, селезенка и костный мозг, хотя в принципе
оба процесса могут происходить и в клетках других органов. Распад гемоглобина в
печени начинается с разрыва α-метиновой связи между I и
II кольцами порфиринового кольца. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей
ок-сидазой и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина
(холеглобина):
В приведенных
структурных формулах здесь и далее в желчных пигментах М – метильная СН3-группа,
В – (—СН=СН2) – винильная группа и П – (—СН2—СН2—СООН)
– остаток пропионовой кислоты.
Как видно из
приведенных формул, в молекуле вердоглобина еще сохраняются атом железа и
белковый компонент. Имеются экспериментальные доказательства, что в этом
окислительном превращении гемоглобина принимают участие витамин С, ионы Fe2+и другие кофакторы. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит
спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из
желчных пигментов – биливердина. Спонтанный распад сопровождается
перераспределением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и
метиновых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем
восстанавливается в печени в билирубин, являющийся основным желчным пигментом у
человека и плотоядных животных:
Основное
место образования билирубина – печень, селезенка и, по-видимому, эритроциты
(при распаде их иногда разрывается одна из метиновых связей в протопорфирине).
Образовавшийся во всех этих клетках билирубин поступает в печень, откуда вместе
с желчью попадает в желчный пузырь (см. главу 16). Билирубин, образовавшийся в
клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином,
поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на
белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо предварительное
осаждение белков спиртом. После этого билирубин вступает во взаимодействие с
диазореактивом Эрлиха.
В крови
взрослого здорового человека содержится относительно постоянное количество общего билирубина – от 4 до 26 мкмоль/л, в среднем 15 мкмоль/л.
Около 75% этого количества приходится на долю непрямого билирубина. Повышение
его концентрации в крови до 35 мкмоль/л приводит к желтухе. Более высокий
уровень билирубина в крови вызывает явления тяжелого отравления. Непрямой
билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем
связывания с глюку-роновой кислотой. В этом процессе принимают участие особый
фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза и УДФ-глюкуроновая кислота, являющаяся
донором глюкуроновой кислоты. При этом к билирубину присоединяются 2 остатка
глюкуроновой кислоты с образованием сравнительно индифферентного комплекса –
билирубин-диглюкуронида, хорошо растворимого в воде и дающего прямую реакцию с
диазореактивом. В желчи всегда присутствует прямой билирубин. В крови
количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко
меняются при поражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и
т.д., поэтому определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет
существенное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи.
При желчнокаменной болезни в составе желчных камней наряду с основным их
компонентом – холестерином всегда обнаруживается непрямой билирубин. Вследствие
плохой растворимости в воде он выпадает в осадок в желчном пузыре в виде
билирубината кальция, участвующего в формировании камней.
Дальнейшая
судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в
кишечнике под действием бактерий. Сначала глю-куроновая кислота отщепляется от
комплекса с билирубином и освободившийся билирубин подвергается восстановлению
в стеркобилиноген, который выводится из кишечника. В сутки человек выделяет
около 300 мг стеркобилиногена. Последний легко окисляется под действием света и
воздуха в стеркобилин. Механизм бактериальных превращений билирубина до
стеркобилина до конца еще не расшифрован. Имеются данные, что промежуточными
продуктами восстановления являются последовательно мезобилирубин и
мезобилиноген (уробилиноген). После всасывания небольшая часть мезобилиногена
поступает через воротную вену в печень, где подвергается разрушению с образованием
моно- и дипиррольных соединений. Кроме того, очень небольшая часть
стеркобилиногена после всасывания через систему геморроидальных вен попадает в
большой круг кровообращения, минуя печень, и в таком виде выводится с мочой.
Однако называть его уробилиногеном не совсем точно (см. главу 18). Суточное
содержание стеркобилиногена в моче составляет около 4 мг, и, пожалуй, именно
стеркобилиноген является нормальной органической составной частью мочи. Если с
мочой выделяется повышенное содержание уробилиногена (точнее, мезобилиногена),
то это является свидетельством недостаточности функции печени, например, при
печеночной или гемолитической желтухе, когда печень частично теряет способность
извлекать этот пигмент из крови воротной вены. Химически уробилиноген
(мезо-билиноген) неидентичен стеркобилиногену (уробилиногену) мочи.
Исчезновение стеркобилиногена (уробилиногена) из мочи при наличии билирубина и
биливердина является свидетельством полного прекращения поступления желчи в
кишечник. Такое состояние часто наблюдается при закупорке протока желчного
пузыря (желчнокаменная болезнь) или общего желчного протока (желчнокаменная
болезнь, раковые поражения поджелудочной железы и др.).
Таким
образом, количественный и качественный анализ желчных пигментов в моче может
представлять большой клинический интерес.
Происходит в мононуклеарных фагоцитах (в селезенке и печени). Сначала происходит разрыв связи между I-м и II-м кольцами. Фермент – НАДзависимая оксигеназа. После ее действия образуется пигмент зеленого цвета – вердоглобин. В его составе сохраняется и железо и белок. В дальнейшем вердоглобин распадается на составные части: белок, железо и пигмент-биливердин. Железо образует комплекс с белком трансферрином, и этот комплекс поступает в ткани, где оно снова может быть использовано для синтезов или депонироваться в виде комплекса с белком ферритином.
Билирубин плохо растворим в воде, поэтому он адсорбируется на альбумине крови. Такой комплекс называется СВОБОДНЫМ или НЕПРЯМЫМ БИЛИРУБИНОМ. Он свободный, потому что не связан ни с каким другим веществом ковалентными связями; непрямой, потому что не дает прямой реакции с диазореактивом Эрлиха (для определения этого вида билирубина необходимо предварительно осадить альбумины).
В печени непрямой билирубин подвергается обезвреживанию путем связывания с глюкуроновой кислотой. В реакции расходуется УТФ. При этом к молекуле билирубина присоединяются 2 молекулы глюкуроновой кислоты (образование билирубиндиглюкуронида). Это вещество малотоксично и хорошо растворяется в воде, называется ПРЯМЫМ СВЯЗАННЫМ БИЛИРУБИНОМ, т.к. определяется в прямой реакции с диазореактивом Эрлиха и связан ковалентно с глюкуроновой кислотой. В таком виде билирубин поступает в желчь и вместе с ней выводится из организма.
При определении содержания билирубина используют диазореактив Эрлиха, который дает розовую окраску с билирубином и по ее интенсивности судят о концентрации билирубина в крови.
В крови человека примерно 75% непрямого билирубина от его общего количества. Общее содержание билирубина в норме (прямой+непрямой) от 8 до 20 мкмоль/л.
Билирубин – это конечный продукт распада гемоглобина у человека. Однако, поступив с желчью в кишечник, он превращается под действием ферментов микрофлоры кишечника. Сначала от него отщепляется глюкуроновая кислота, затем происходит частичное восстановление и образуется вещество, называемое “мезобилиноген”, а затем стеркобилиноген. Стеркобилиноген в основном выводится с калом и на воздухе (в кале) превращается в стеркобилин, а мезобилиноген частично всасывается из кишечника по системе v.portae, т.е. попадает в печень и там разрушается. Поэтому его нет у здоровых людей в крови. Небольшая часть стеркобилиногена тоже всасывается из кишечника через систему геморроидальных вен, т.е. попадает сразу в большой круг кровообращения, минуя печень, поэтому часть его выводится с мочой.
Значит, стеркобилиноген является компонентом мочи в норме.
В НОРМЕ:
Кровь:
Билирубин (в основном непрямой) – в норме (8-17мкмоль/л)
Гемоглобин – в норме (мужчины – 130-145 г/л; женщины – 110-130 г/л
Моча: светло-желтого цвета, стеркобилиноген – в норме, мезобилиногена нет.
Кал: нормальной окраски, стеркобилиноген – в норме
135.
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА Наблюдается при усилении распада эритроцитов. Билирубина образуется больше, чем в норме и скорость экскреции тоже увеличивается. Непрямой билирубин повышается в крови. В моче билирубина нет, а содержание стеркобилина в кале и в моче повышено.
136.
ПАРЕНХИМАТОЗНАЯ ЖЕЛТУХА (паренхиматозная). Наблюдается при повреждении гепатоцитов (например, при вирусном гепатите). Билирубин не обезвреживается. Желчные пигменты поступают не только в кишечник, но и в кровь. Т.е. в крови повышается содержание не только прямого, но и непрямого билирубина. Наблюдается билирубинурия. В моче обнаруживают мезобилиноген.
137.
ОБТУРАЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА (механическая) Наблюдается при закупорке желчных протоков (например, при желчнокаменной болезни). Желчь продолжает вырабатываться, но поступает не только в желчные протоки, а также в кровь. В крови повышается уровень билирубина, в основном – прямого билирубина. Наблюдается билирубинурия. Содержание стеркобилина в моче и в кале снижено (кал становится светлым, а моча темнеет за счет прямого билирубина).
138.
23 января 2019132577 тыс.
Билирубин является желто-зеленым пигментом, который образуется при распаде гемоглобина. В организме человека он содержится в крови и в желчи. За обмен и превышение нормы билирубина отвечает непосредственно печень.
Как правило, высокий билирубин проявляется в виде заболеваний, например желтухой, гепатитом или анемией крови.
Исходя из этого можно сказать, что причин повышения билирубина в крови у взрослых достаточно много, поэтому нужно изначально определиться, почему так случилась, и что стало толчком для повышения билирубина.
Что такое билирубин, и откуда он берется?
Почему у взрослого диагностируют повышенный билирубин, и что это значит? Гемоглобин содержится в эритроцитах – красных кровяных клетках человека, он переносит кислород в ткани организма из легких. Поврежденные и старые эритроциты разрушаются в селезенке, печени и костном мозге. При этом гемоглобин высвобождается и превращается в билирубин.
Только что образованный билирубин – непрямой, ядовит для человеческого организма, особенно для центральной нервной системы. Поэтому в печени происходит обезвреживание его другими веществами. Связанный – прямой билирубин выделяется вместе с желчью печенью и покидает организм естественным путем. Темный цвет кала часто свидетельствует об изменениях уровня билирубина.
Классификация
Метаболизм билирубина – это сложный химический процесс, постоянно происходящий в нашем организме, при его нарушении на каком-либо этапе и появляется изменение уровня этого вещества в сыворотке крови. Поэтому билирубин является важным показателем работы сразу нескольких систем организма.
В зависимости от типа, выделяют прямой и непрямой билирубин.
- Непрямой — тот, который образуется в результате распада гемоглобина. Растворим только в жирах, поэтому считается весьма токсичным. Он способен легко проникнуть в клетки, нарушая, тем самым, их функции.
- Прямой — тот, который образуется в печени. Он является растворимым в воде, поэтому, считается менее токсичным. Прямой билирубин выводится из организма вместе с желчью.
Прямой билирубин безопасен для организма, так как он был предварительно обезврежен ферментами печени. Такое вещество спокойно выходит из организма и не причиняет особого вреда. Билирубин же непрямого вида является весьма токсичным, он был недавно образован из гемоглобина и не связан ферментами печени.
Норма билирубина в крови
Для взрослого человека возрастом до 60 лет нормальным результатом анализа на билирубин будет:
- 5,1-17 ммоль/л – общий билирубин;
- 3,4-12 ммоль/л – непрямой;
- 1,7-5,1 ммоль/л – прямой.
Таблицы нормы уровня билирубина в крови для обоих полов почти не отличается. Однако, учеными доказано, что у мужчин в 10 раз чаще встречается синдром Жильбера, чем у женщин.
Билирубин общий повышен — что это значит у взрослого?
По каким причинам у взрослых количество общего билирубина в крови повышается, и что это значит? Какие факторы способствуют этому?
У взрослых выделяют ряд основных причин:
- ускоренный распад эритроцитов;
- первичный билиарный цирроз;
- желчнокаменная болезнь;
- другие состояния, вызывающие нарушения оттока желчи;
- гельминтозы и паразиты в организме;
- внутрипечёночный холестаз;
- желтуха беременных;
- опухоли печени;
- нарушения выработки ферментов, отвечающих за образование прямого билирубина;
- вирусные, бактериальные, токсические, лекарственные, аутоиммунные и хронические гепатиты – при этом печень становится неспособной выводить билирубин.
В зависимости от того, какой именно процесс нарушен, в крови может наблюдаться повышение одной из фракций билирубина. Если обнаружено повышение общего билирубина с равномерным распределением фракций, то это больше всего характерно для заболеваний печени.
Причины повышенного прямого билирубина
Уровень прямого билирубина в крови повышается из-за нарушения оттока желчи. Вследствие этого желчь направляется в кровь, а не в желудок. Причинами этого чаще всего являются следующие патологии:
- гепатиты вирусной этиологии в острой форме (гепатиты А, В, при инфекционном мононуклеозе);
- гепатиты бактериальной этиологии (лептоспирозный, бруцеллезный);
- хронические гепатиты;
- аутоимунные гепатиты;
- медикаментозные гепатиты (в результате терапии гормональными препаратами, нестероидными противовоспалительными средствами, противоопухолевыми и противотуберкулезными препаратами);
- токсические гепатиты (отравление грибными ядами, промышленными токсическими веществами);
- рак желчного пузыря, печени или поджелудочной железы;
- желчнокаменная болезнь;
- билиарный цирроз;
- синдромы Ротора, Дабина-Джонсона.
Преимущественное повышение показателей прямого билирубина. В основе лежит нарушение оттока желчи.
Причины повышенного непрямого билирубина
Заболевания, при которых повышается непрямой билирубин:
- Синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Люси-Дрискола.
- Инфекционные заболевания — брюшной тиф, сепсис, малярия.
- Врожденные гемолитические анемии — сфероцитарная, несфероцитарная, серповидно-клеточная, талласемия, болезнь Маркьяфавы-Микеле.
- Токсические гемолитические анемии — отравление ядами, укусы насекомых, змей, отравление грибами, свинец, мышьяк, соли меди (медный купорос). Лекарственные гемолитические анемии — провоцируются приемом цефалоспоринов, инсулина, аспирина, НПВС, левомицетина, пенициллина, левофлоксацина и пр.
- Приобретенные гемолитические анемии аутоиммунные — развиваются на фоне системной красной волчанки (симптомы, лечение), ревматоидного артрита, лимфолейкоза, лимфагранулематоза (симптомы, лечение) и пр.
Преимущественное повышение показателей непрямого билирубина. В основе лежит избыточное разрушение эритроцитарных клеток.
Проблемы с печенью
Печень имеет самое важное значение в процессах продуцирования билирубина. При патологиях этого органа нормальный процесс обезвреживания свободного билирубина и перехода его в прямое состояние становится невозможным. Среди болезней печени, при которых нарушается метаболизм билирурина, присутствует цирроз, гепатиты А, В, С, В и Е, алкогольные и медикаментозные гепатиты, рак печени.
Уровень обеих типов билирубина возрастает, что проявляется такими симптомами:
- дискомфорт и тяжесть в правом боку из-за увеличения печени;
- блёклый цвет кала и тёмный — мочи;
- дурнота, отрыжка после еды, особенно сильный дискомфорт от жирной и тяжёлой пищи;
- упадок сил, головокружения, апатия;
- повышение температуры тела (при гепатитах вирусной природы).
Может выявить и другие причины повышения уровня билирубина. К ним относится наследственный недостаток ферментов печени, эта патология носит название синдрома Жильбера. У больных уровень билирубина в крови существенно повышен, поэтому кожа и глазные склеры часто имеют желтый оттенок.
Нарушение оттока желчи
При заболеваниях желчевыводящей системы, например, желчнокаменной болезни, у больного обычно выявляются следующие симптомы:
- желтушность кожных покровов и склер;
- боли в правом подреберье (при печеночной колике очень интенсивные);
- вздутие живота, нарушение стула (диарея или запор);
- обесцвечивание кала и потемнение мочи;
- кожный зуд.
В отличие от заболеваний крови и печени, в данной ситуации повышается количество прямого (связанного) билирубина, который уже обезврежен печенью.
Надпеченочные причины
Развитие надпеченочной желтухи обусловлено усиленным разрушением эритроцитов. При этом повышается преимущественно свободная фракция. Среди заболеваний выделяют:
- гемолитические и В12-дефицитные анемии;
- обширные гематомы;
- воздействие токсических веществ на клетки крови;
- реакция на переливание чужеродной крови или пересадку органов;
- талассемии.
Симптомы
При нарушении метаболизма билирубина его количественные показатели в кровяном русле могут становиться большими. Выражается это желтухой, или окрашиванием слизистых оболочек и кожных покровов в желтый цвет.
- Если концентрация желчного пигмента в сыворотке крови достигает отметки 85 мкмоль/л, то говорят о легкой форме повышения.
- Среднетяжелой считается желтуха с показателями 86-169 мкмоль/л, тяжелой – с цифрами выше 170 мкмоль/л.
В зависимости от вида желтухи ее проявления носят разный характер. Кожа может приобретать ярко-желтый, зеленый или шафраново-желтый оттенок. Кроме того, при повышенном билирубине отмечается потемнение мочи (она становится цвета темного пива), сильный зуд кожи.
Прочие признаки могут включать в себя:
- горечь во рту;
- потемнение мочи;
- белый цвет каловых масс;
- общая слабость;
- нарушение памяти и интеллектуальных способностей;
- увеличение печени в размерах и тяжесть в правом подреберье.
Как лечить повышенный билирубин в крови
Снизить билирубин можно только после установления причины вызвавшей его повышение. Это значит, что придется сдать анализы на вирусные гепатиты, печеночные пробы (определение активности аст алт, щелочной фосфатазы и т.д.), пройти УЗИ печени и более специфические исследования.
При этом лечение у взрослых в основном этиотропное, то есть воздействует на ведущее заболевание. Например, при нарушении проходимости желчевыводящих путей необходимо выполнить удаление камней или опухоли, в некоторых случаях эффективным оказывается стентирование протоков.
При сильно повышенном билирубине вследствие выраженного гемолиза эритроцитов показана инфузионная терапия с введением глюкозы, альбумина, а также проведение плазмафереза. При желтухе новорожденных весьма эффективна фототерапия, при которой ультрафиолетовое облучение кожи способствует превращению свободного токсичного билирубина в связанный, легко выводимый из организма.