Ремиссия при апластической анемии

Формула изобретения

Способ индукции ремиссии у больных приобретенной апластической анемией путем комбинированной иммунодепрессивной терапии, включающий введение циклоспорина (ЦС), метилпреднизолона (МП) и иммуносупрессора, отличающийся тем, что в качестве иммуносупрессора используют циклофосфамид, а также осуществляют спленэктомию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, и может быть использовано для лечения больных приобретенной апластической анемией.

Приобретенная апластическая анемия (ПАА) – редкое заболевание системы крови, возникающее вследствие развития недостаточности костномозгового кроветворения, диагностическими критериями которого являются гипоклеточность или «жировое состояние» костного мозга и панцитопения. Причиной данного заболевания могут быть лекарственные препараты, контакт с некоторыми химическими веществами, вирусные и бактериальные инфекции. Определенное значение имеет генетическая предрасположенность (Neal S. Young et al. Carrent consepts in the pathophisiology and treatment of aplastic anemia / Blood-2006 108: 2509-2519).

Основным патогенетическим механизмом ПАА несмотря на несколько возможных этиологических факторов, считается аутоиммунный. Реализация патологического процесса осуществляется через активацию Т-клеток, которые с помощью цитокинов (фактор некроза опухолей, интерферон-гамма) или посредством прямых клеточных взаимодействий активируют апоптоз стволовых клеток, гемопоэтических предшественников и кроветворного микроокружения (Neal S. Young et al. Carrent consepts in the pathophisiology and treatment of aplastic anemia / Blood-2006 108: 2509-2519).

Исходя из аплазии кроветворения и аутоиммунного характера ПАА применяют два основных метода лечения больных – аллогенную трансплантацию костного мозга (АТКМ) и комбинированную иммунодепрессивную терапию (КИДТ). Следует отметить, что АТКМ возможна только у 5-10% пациентов в силу определенных объективных причин – отсутствие гистосовместимого донора и ограниченное время на его поиск. Кроме того, отдаленные результаты трансплантаций оказались неутешительными. Десятилетняя выживаемость не превышает 65%. Примерно у половины выживших пациентов развивается хроническая реакция трансплантата против хозяина (РТПХ), для лечения которой необходим постоянный прием специальных дорогостоящих медикаментов. Серьезную проблему представляют вторичные злокачественные новообразования, остеонекроз, поздние бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, возникающие в 10.9%, 19.6%, 43.9%, 28.5%, 6.7% случаев соответственно (Lionel Ades et al. Long-term outcome after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia /Blood-2004 103: 2490-2497).

Поэтому для лечения большинства больных ПАА применяют КИДТ (Neal S. Young et al. Carrent consepts in the pathophisiology and treatment of aplastic anemia / Blood-2006 108: 2509-2519).

Единственным методом КИДТ, применяемым в течение последних 20 лет, является протокол (выбранный в качестве прототипа), который включает антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), циклоспорин (ЦС), метилпреднизолон (МП) и колониестимулирующие факторы (КСФ) (Bacigalupo A. et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine, prednisolone and granulosyte colony-stimulating factor for severe aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMT study on 100 patients / Blood-2000 95: 1931-1934). Основным иммунодепрессантом в данной схеме, определяющим конечную эффективность терапии ПАА, считается АЛГ. По данным различных авторов положительный эффект после применения данного протокола наблюдается у 61-85% пациентов в зависимости от тяжести заболевания. Однако имеет место ряд состояний, которые снижают выживаемость и качество жизни больных. Например, в среднем у 38% успешно леченых пациентов возникают рецидивы ПАА, у 26% наблюдается зависимость от ЦА, а в 5-10% случаев развиваются поздние клональные заболевания, такие как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС), острый лейкоз (ОЛ). Кроме того, применение АЛГ может сопровождаться анафилактическими реакциями и сывороточной болезнью. Таким образом, безсобытийная пятилетняя выживаемость больных ПАА не превышает 55% (Stephen Rosenfeld et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia association between hematologic response and long-term outcome / JAMA-2003; 289(9): 1130-1135; Neal S. Young et al. Carrent consepts in the pathophisiology and treatment of aplastic anemia /Blood-2006 108: 2509-2519). Следует отметить высокую стоимость данной схемы КИДТ, в первую очередь, за счет АЛГ и КСФ.

В определенных случаях (отсутствие эффекта, рецидивы, высокая зависимость от гемотрансфузий, непереносимость препаратов) клиницисты применяют спленэктомию (СЭ). Необходимость СЭ при ПАА до сих пор обсуждается. Доказано, что удаление селезенки у больных ПАА сопровождается повышением показателей периферической крови и снижает зависимость от гемотрансфузий (Speck В., et al. Splenectomy as an adjuvant measure in treatment of severe aplastic anemia / Br J Haematol-1996 Mar; 92(3): 758-765).

Учитывая вышеизложенное, необходимость разработки альтернативных методов КИДТ больных ПАА, которые не уступают по своей эффективность общепринятому способу лечения и снижают экономические затраты, не вызывает сомнений. Созданию такого протокола посвящены последние 20 лет работы научных сотрудников гематологической клиники нашего института.

Цель изобретения – повышение клинической и экономической эффективности лечения больных приобретенной апластической анемией.

Поставленная цель достигается применением для лечения больных приобретенной апластической анемией комбинированной иммунодепрссивной терапии, в которой в качестве основного иммунодепрессанта используется циклофосфамид и предусматривается обязательное проведение спленэктомии.

Способ осуществляют следующим образом

После того как у больного установлен диагноз ПАА на основании общепринятых международных критериев (Camitta B.M. et al. A prospective study of androgens and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anemia/Blood-1979 53: 504-514), назначается следующее лечение.

МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН: взрослым больным назначают 500-250 мг внутривенно капельно с первого по седьмой день, далее 36 мг в сутки per os с последующей постепенной полной отменой в течение 1,5 месяцев. Детская суточная доза препарата составляет 1.0-0.5 мг/кг в сутки.

СПЛЕНЭКТОМИЯ: операцию удаления селезенки проводят на 4-7 сутки от начала терапии глюкокортикоидами.

ЦКЛОСПОРИН-А: 5 мг/кг в сутки per os ежедневно в два приема с первого дня протокола в течение трех месяцев. Доза препарата может быть снижена при возникновении побочных реакций.

ЦИКЛОФОСФАМИД: взрослым больным назначают 200 мг в/в капельно ежедневно № 5, начиная с 4-10 дня после СЭ (в зависимости от течения послеоперационного периода), далее 200 мг в/в капельно через день № 5, затем 200 мг в/в капельно два раза в неделю до достижения состояния независимости от гемотрансфузий, но общая доза препарата не должна превышать 4.0 грамма. Детям – не более 3 мг/кг в сутки.

Компоненты крови и сопроводительное лечение применяют по общепринятым правилам.

Состояние ремиссии устанавливают при достижении независимости от компонентов крови по дате последней гемотрансфузий.

Пример 1. Больной Б.А., 17 лет, поступил в гематологическую клинику 04.07.2005 года с жалобами на слабость, одышку, спонтанные геморрагии на коже. Состояние средней степени тяжести. Бледность кожи и слизистых, петехиальные высыпания. В анализе крови – Нв – 67 г/л, Эр. – 1,83×10 12/л, Лейк. – 1,5×109%, с/я – 32%, мон – 11%, лимф. – 57%, Тромб. – 15×109%, СОЭ – 35 мм/ч. В миелограмме – костный мозг сниженной клеточности, полиморфный, представлены все ростки кроветворения. Трепанобиопсия – клеточность костного мозга крайне низкая, преобладает жировая ткань, выявлены единичные очаги кроветворения; заключение – гистологическая картина соответствует апластической анемии. Установлен диагноз: приобретенная апластическая анемия, тяжелая форма.

С 08.07.2005 г. пациенту проведена КИДТ согласно прототипу (МП+АЛГ+ЦС), перелито 106 единиц компонентов крови. Состояние ремиссии достигнуто через 2,5 месяца от начала лечения (последняя гемотрансфузия 23.09.05). Нормализация основных показателей периферической крови – через два года, однако до настоящего времени сохраняется умеренная тромбоцитопения (<100×109/л).

Пример 2. Больной Т.А., 20 лет, поступил в гематологическую клинику 17.10.2007 года с жалобами на слабость, гипертермию, спонтанные геморрагии на коже. Состояние средней степени тяжести. Бледность кожи и слизистых, петехиальные высыпания. В анализе крови – Нв-101 г/л, Эр. – 3,4×1012/л, Лейк. – 0,9×10 9/л, п/я – 3%, с/я – 6%, мон – 1%, лимф. – 90%, Тромб. – единичные, СОЭ – 56 мм/ч. В миелограмме – костный мозг сниженной клеточности, полиморфный, отмечается лимфоцитарная реакция, мегакариоцитов не обнаружено. Трепанобиопсия – клеточность костного мозга крайне низкая, преобладает жировая ткань; заключение – гистологическая картина соответствует апластической анемии. Установлен диагноз: приобретенная апластическая анемия, сверхтяжелая форма.

С 24.10.2007 года пациенту проведена КИДТ согласно прототипу (МП+АЛГ+ЦС+КСФ) перелито 86 единиц компонентов крови. Состояние ремиссии достигнуто через 2 месяца от начала лечения (последняя гемотрансфузия 24.12.07). Нормализация основных показателей периферической крови при сохраняющейся тромбоцитопении (60×109 /л) – через год.

Пример 3. Больной К.А., 19 лет, поступил в гематологическую клинику 11.01.1997 года с жалобами на слабость, десневые кровотечения, геморрагии в местах инъекций, сухой кашель. Состояние средней степени тяжести, обусловлено панцитопенией, геморрагическим синдромом. В анализе крови – Нв – 80 г/л, Эр. – 2,4×1012/л, Лейк. – 1,1×10 9/л, п/я – 4%, с/я – 12%, лимф. – 84%, Тромб. – единичные, СОЭ-23 мм/ч. В миелограмме – костный мозг низкой клеточности отмечается лимфо-плазмоцитарная реакция, мегакариоцитов не обнаружено. Трепанобиопсия – костный мозг с неравномерной, резко сниженной клеточностью представлена клетками стромы, в единичных полях встречаются мелкие клеточные участки; заключение – гистологическая картина соответствует апластической анемии. Установлен диагноз: приобретенная апластическая анемия, сверхтяжелая форма.

С 04.02.1997 года больной получил лечение по предлагаемому способу. Доза циклофосфамида составила 3,6 грамма, СЭ – без осложнений, перелито 56 единиц компонентов крови. Состояние ремиссии достигнуто через 2 месяца от начала лечения (последняя гемотрансфузия 01.04.97). Нормализация показателей периферической крови – через 6 месяцев.

Пример 4. Больная Д.С., 39 лет, поступила в гематологическую клинику 10.02.2006 года с жалобами на слабость, кровоточивость десен. Состояние средней степени тяжести – бледность кожи и слизистых, единичные петехии и экхимозы на нижних конечностях. В анализе крови – Нв – 52 г/л, Эр. – 1,5×1012/л, Лейк. – 161×109/л, п/я – 1%, с/я – 8%, зоэ. – 1%, мон. – 4%, лимф. – 86%, Тромб. – 6×109/л, СОЭ – 72 мм/ч. В миелограмме – костный мозг сниженной клеточности отмечается лимфоцитарная реакция, мегакариоцитов не обнаружено. Трепанобиопсия – клеточность костного мозга низкая, жировая ткань распределена равномерно, встречаются единичные очаги кроветворения, состоящие из эритроидных, нейтрофильных и лимфоидных клеточных элементов. Мегакариоциты не обнаружены; заключение – гистологическая картина соответствует апластической анемии. Установлен диагноз: приобретенная апластическая анемия, тяжелая форма.

С 10.02.2006 года проведено лечение по предлагаемому способу. Доза циклофосфамида составила 3,0 грамма, СЭ – без осложнений, перелито 38 единиц компонентов крови. Состояние ремиссии достигнуто через 2 месяца от начала лечения (последняя гемотрансфузия 12.04.06). Нормализация показателей периферической крови – через 7 месяцев.

Согласно прототипу лечение получили 15 больных в возрасте от 3 до 34 лет (8 – лица мужского пола и 7 – женского). Нетяжелая форма заболевания установлена в 4-х, тяжелая – 8-ми, сверхтяжелая – 3-х случаях. Ремиссия достигнута у 7 пациентов, 5 больных умерли в период первичной терапии, у 3-х наблюдалось клинико-гематологическое улучшение.

Предлагаемый протокол КИДТ применен у 13 пациентов в возрасте от 13 до 42 лет (7 – лица мужского пола и 6 – женского). Нетяжелая форма заболевания установлена в 2-х, тяжелая – 8-ми, сверхтяжелая – 3-х случаях. Ремиссия получена у 11 больных, в 2 случаях наступил летальный исход.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что предлагаемый способ индукции ремиссии у больных ПАА не уступает по своей эффективности прототипу (Р=0,055 по точному критерию Фишера), а также снижает потребность в компонентах крови и сокращает сроки нормализации показателей гемограммы. Таким образом, данный протокол может быть применен не только в качестве терапии первой линии, но и в тех ситуациях, когда эффект лечения по прототипу отсутствует, имеют место рецидивы заболевания или непереносимость АЛГ. Все это и обусловливает повышение клинической эффективности терапии пациентов с ПАА.