Ретикулоцитарный криз при лечении железодефицитной анемии возникает
Ретикулоциты – молодые эритроциты, образующиеся в костном мозге и в небольшом количестве находящиеся в крови. Они являются переходной формой между предшественниками эритроцитов в костном мозге и взрослыми эритроцитами, в большом количестве находящимися в кровяном русле.
Синонимы русские
Количество ретикулоцитов, подсчет количества ретикулоцитов, ретикулоцитарный индекс.
Синонимы английские
Retic count, reticulocyte index, corrected reticulocyte, reticulocyte count.
Метод исследования
Проточная цитофлуориметрия.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную, капиллярную кровь.
Единицы измерения
*10^9/л (10 в ст. 9/л), % (проценты).
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
- Не принимать пищу за 2-3 часа до исследования (можно пить чистую негазированную воду).
- Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
- Не курить за 30 минут до взятия крови.
Общая информация об исследовании
Ретикулоциты – молодые красные кровяные клетки (эритроциты). Они образуются в костном мозге, когда стволовые клетки дифференцируются и делятся, превращаясь во взрослые эритроциты через стадию ретикулоцитов, постепенно теряя ядро и уменьшаясь в размере.
У новорождённых ретикулоцитов больше, чем у взрослых.
Большинство эритроцитов уже полностью созревшие, когда они покидают костный мозг и выходят в кровяное русло, однако 0,5-2 % из всех циркулирующих в крови – это ретикулоциты, которые превращаются во взрослые эритроциты в течение двух дней. Данный анализ показывает число и процент ретикулоцитов в крови и выявляет адекватность производства эритроцитов костным мозгом и степень его активности.
Организм старается поддерживать примерно одинаковое число циркулирующих эритроцитов, в норме продолжительность жизни каждого из них – около 120 дней. При этом старые эритроциты уничтожаются в селезенке, а новые образуются в костном мозге. Этот процесс регулируется эритропоэтином – гормоном, который производится в почках. В ответ на снижение уровня кислорода в крови почкой вырабатывается эритропоэтин, который затем кровью доставляется в костный мозг, где стимулирует образование эритроцитов. Как только количество эритроцитов повышается, выработка эритропоэтина в почках снижается.
Если происходит разрушение эритроцитов (гемолиз) или нарушается их синтез в костном мозге, возникает анемия. Также ее развитию способствует потеря эритроцитов из-за кровотечения – тогда организм усиливает образование эритроцитов в костном мозге и количество ретикулоцитов в крови возрастает.
Поражение костного мозга (например, опухолью, химиопрепаратами или ионизирующим излучением) приводит к снижению производства эритроцитов и количества ретикулоцитов в костном мозге и периферической крови.
Недостаточное образование эритроцитов приводит к уменьшению их циркуляции в кровяном русле, количества гемоглобина и способности переносить кислород. Соответственно, образуется меньше ретикулоцитов.
В свою очередь, число ретикулоцитов и эритроцитов увеличивается при более активной работе костного мозга. К этому могут приводить разные причины, например увеличение продукции эритропоэтина, хронические расстройства, повышающие число эритроцитов (истинная полицитемия), или курение.
Для чего используется исследование?
- Для дифференциальной диагностики типов анемий, а также для определения активности процессов образования эритроцитов в костном мозге.
- Для определения тяжести анемии вместе с данным исследованием должен выполняться общий анализ крови, в рамках которого оценивается количество эритроцитов и эритроцитарные индексы, гематокрит и концентрация гемоглобина.
Когда назначается исследование?
- При снижении общего количества эритроцитов, гемоглобина и при других признаках анемии или угнетения функции костного мозга. Основными симптомами этого являются: бледность кожи, повышенная утомляемость, одышка, кровь в стуле (признак хронической кровопотери).
- Также анализ назначается для мониторинга лечения пациентов с железодефицитом, дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, почечной недостаточностью, онкологическими заболеваниями.
- Если количество эритроцитов повышено (для оценки функции костного мозга).
Что означают результаты?
Референсные значения
- Ретикулоциты, % (RET %)
Пол | Возраст | Референсные значения |
Женский | Меньше 2 недель | 0,15 – 1,5 % |
2 недели – 1 месяц | 0,45 – 1,4 % | |
1-2 месяца | 0,45 – 2,1 % | |
2-6 месяцев | 0,25 – 0,9 % | |
6 месяцев – 2 года | 0,2 – 1 % | |
2-6 лет | 0,2 – 0,7 % | |
6-12 лет | 0,2 – 1,3 % | |
12-18 лет | 0,12 – 2,05 % | |
Больше 18 лет | 0,59 – 2,07 % | |
Мужской | Меньше 2 недель | 0,15 – 1,5 % |
2 недели – 1 месяц | 0,45 – 1,4 % | |
1-2 месяца | 0,45 – 2,1 % | |
2-6 месяцев | 0,25 – 0,9 % | |
6 месяцев – 2 года | 0,2 – 1 % | |
2-6 лет | 0,2 – 0,7 % | |
6-12 лет | 0,2 – 1,3 % | |
12-18 лет | 0,24 – 1,7 % | |
Больше 18 лет | 0,67 – 1,92 % |
- Ретикулоциты (абсолютное количество, RET#)
Пол | Референсные значения |
Женский | 17 – 63,8 *109/л |
Мужской | 23 – 70 *109/л |
- Фракция незрелых ретикулоцитов (IRF)
Пол | Референсные значения |
Женский | 3 – 15,9 % |
Мужской | 2,3 – 13,4 % |
- Фракция ретикулоцитов низкой флюоресценции (LFR): 83 – 97 %.
- Фракция ретикулоцитов средней флюоресценции (MFR): 2,9 – 15,9 %.
- Фракция ретикулоцитов высокой флюоресценции (HFR): 0 – 1,7 %.
У здорового человека количество ретикулоцитов в целом стабильно. Когда количество эритроцитов или гематокрит уменьшаются, процент ретикулоцитов может быть повышенным относительно общего числа эритроцитов – это искусственное завышение числа ретикулоцитов. Так что для более точной оценки тяжести анемии в таких случаях лучше использовать ретикулоцитарный индекс – определение абсолютного количества ретикулоцитов. При этом гематокрит пациента сравнивается с нормальным уровнем гематокрита.
Ретикулоцитарный индекс рассчитывается по формуле: процент ретикулоцитов х гематокрит (показатель, характеризующий степень разжижения крови) / 45 х 1,85. При этом индекс менее 2 будет говорить о снижении активности производства эритроцитов, а больше 2-3 – напротив, о повышении.
Необходимо помнить, что уровень ретикулоцитов отражает недавнюю активность костного мозга.
Причины повышения уровня ретикулоцитов
- Кровотечение. Если произошло кровотечение, уровень ретикулоцитов повысится через 3-4 дня, что будет характеризовать попытку костного мозга увеличить продукцию эритроцитов для того, чтобы возместить их потери. При хронической кровопотере уровень ретикулоцитов будет стойко повышен.
- Гемолиз (показатель может повышаться до 300 % от нормы) – разрушение эритроцитов внутри организма. Он может происходить по разным причинам: из-за наследственного дефекта эритроцитов, в результате появления антител к собственным эритроцитам или токсического действия при малярии.
- Результат лечения анемии. Повышение ретикулоцитов может использоваться как критерий эффективности лечения анемии, а также адекватности подбора дозировки препарата железа при железодефицитной анемии (повышение ретикулоцитов происходит на 8-12-й день). При лечении B12-дефицитной анемии на 5-8-й день наступает так называемый ретикулоцитарный криз, что говорит об адекватности назначенного лечения.
- Воспалительные процессы.
- Онкологические заболевания костного мозга или метастазы других опухолей в костный мозг.
- Полицитемия (повышение количества гемоглобина и эритроцитов) любого происхождения.
- Восстановление работы костного мозга после химио- или лучевой терапии.
- Прием эритропоэтина.
- Если костный мозг не в состоянии обеспечивать адекватную продукцию эритроцитов в ответ на возрастающую потребность, то их количество может быть в норме или слегка пониженным, хотя в конечном итоге все равно будет снижаться.
- Если у пациента анемия, а количество ретикулоцитов не повышается, это означает, что в той или иной мере присутствует нарушение работы костного мозга и/или дефицит эритропоэтина.
Причины понижения уровня ретикулоцитов
- Железодефицитная анемия.
- В12-дефицитная анемия или фолиеводефицитная анемия.
- Алкоголизм.
- Микседема – снижение функции щитовидной железы.
- Апластическая анемия (постоянно сниженный уровень ретикулоцитов – плохой прогноз).
- Заболевания почек.
- Опухолевое поражение костного мозга или метастазы других опухолей в костный мозг.
- Химио- или лучевая терапия.
- Хронические инфекции.
- Уремия.
- Прием карбамазепина или хлорамфеникола.
Что может влиять на результат?
- У лиц, поднимающихся на большую высоту, концентрация ретикулоцитов увеличивается, так как их организм адаптируется к пониженной концентрации кислорода.
- У курильщиков и у беременных уровень ретикулоцитов может быть повышен.
- Жаропонижающие, леводопа повышают уровень ретикулоцитов, а азатиоприн, хлорамфеникол, метотрексат, сульфаниламидные препараты – напротив, понижают.
Важные замечания
- Уровень ретикулоцитов позволяет более верно предположить, что именно происходит, однако сам по себе не дает основания поставить ни одного диагноза. Зато он может помочь с определением дальнейших обследований или использоваться для контроля терапии.
- Ранее подсчет количества ретикулоцитов проводился вручную под микроскопом. Этот метод до сих пор иногда используется, однако автоматический подсчет обеспечивает гораздо более точные результаты.
Также рекомендуется
- Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)
- Лейкоцитарная формула
- Ферритин
- Железо в сыворотке
- Трансферрин
- Эритропоэтин
- Билирубин непрямой
Кто назначает исследование?
Терапевт, гематолог, педиатр, инфекционист, хирург, гинеколог.
После остановки кровотечения и нормализации гемодинамических показателей необходимо одновременно с лечением основного заболевания проведение адекватной полноценной терапии железодефицитной анемии с восстановлением не только уровня гемоглобина крови, но и создания необходимых запасов железа в организме. При некоторых хронических кровотечениях, например, у больных язвенным колитом такая терапия продолжается годами.
В лечении железодефицитной анемии обращают внимание на употребление продуктов, богатых жeлезом. В пище железо содержится в двух видах гемовое и негемовое. Гемовое железо содержится в продуктах животного происхождения. Оно связанно с порфириновым кольцом (гемоглобин, миоглобин) или с белковыми комплексами (ферритин, гемосидерин) или входит в состав специфических белков (лактоферрин молока, овотрансферрин белка и фосфовитин желтка яйца).
Негемовое железо содержится в растительных продуктах в виде солей фитоферритина и комплексов с органическими кислотами. Около 40% жeлеза из мяса, рыбы, птиц является гемовым, остальное представлено негемовой формой. Усвояемость гемового железа в 5-30 раз превосходит усвояемость негемового.
В продуктах питания наибольшее количество железа (>5мг%) содержат язык, печень, фасоль, горох, земляника, а умеренное (1 -5 мг%) – говядина, яйцо куриное, хлеб ржаной, крупы (овсяная, гречневая, пшеничная). Бедные железом
(<1мг%) – молочные продукты, рис, картофель, капуста, цитрусовые. Лучше всего всасывается гемовое железо (25-30%) в то время как негемовое усваивается всего на 3-5%. Способствует всасыванию железа в кишечнике соляная, аскорбиновая, яблочная, лимонная и янтарная кислоты, витамины группы В, аминокислоты, препараты цинка и меди, фруктоза, цитрусовые, персики.
Наоборот, тормозят всасывание:
1. Хлебные злаки, отруби, соя, кукуруза, рис
2. Продукты, содержащие фитаты, танин, фосфат, оксалаты, пектины, лектины.
3. Продукты и лечебные средства содержащие:
– Ca,Mg,Bi,Al (образуют с железом нерастворимые комплексы)
– Mo,Co,Cn,Ca,Se,Mn (обладают компетитивным антагонизмом, т.е. всасываются вместо Fe)
4. Минеральная и питьевая вода, содержащая карбонат, гидрокарбонат, фосфат;
5. Красное вино (содержит полифенолы)
6. Молоко (кальций)
7. Чай (танин)
8. Кофе (полифенолы)
Таким образом, препараты железа не рекомендуется совмещать с указанными продуктами, назначают их за 1 час до или через 1 час после приема пищи. Однако, при кровотечениях массивных и средней тяжести, а также когда хронические потери железа значительны, содержание его в организме не может компенсироваться только за счет пищи, богатой жeлезом, так как из продуктов питания оно всасывается не более 2,5 мг в сутки. Поступление в организм железа 20 мг и больше возможно только за счет фармацевтических препаратов.
В настоящее время имеется достаточное количество препаратов железа, который можно разделить на 6 групп (табл.37)
Наиболее ранние препараты содержащие неорганические соли железа (сульфаты, гидроокиси) не потеряли значение в лечении железодефицитной анемии и в настоящее время, хорошо сорбируются из кишечника, проявляют достаточно высокую клиническую эффективность, однако они дают высокую частоту нежелательных побочных реакций со стороны ЖКТ, достигающих 15+20%. Это связано с их раздражающим действием на слизистую оболочку прежде всего желудка, что проявляется болью в эпигастральной области, тошнотой, рвотой, метеоризмом, диареей или запором. К тому же они в большей степени депонируются в жировой ткани.
Табл.37 Клиническая классификация препаратов железа (Доценко Н.Я. с соавт.,2004)
С целью предупреждения побочного действия препаратов железа разработаны хелатные формы, т.е. его органические соли. Они менее токсичны, лучше переносяться больными, дают побочные эффекты всего в 0,5-1% пациентов. Железо в хелатной форме лучше сохраняется в организме, хорошо транспортируется кровью и включается в состав гемоглобина.
При возникновении нежелательных побочных эффектов с целью минимизации раздражающего действия железа на слизистую ЖКТ высокой концентрацией в результате быстрого разложения в желудке его таблеточной или капсульной формы лучше назначить препараты, у которых железо высвобождается постепенно на протяжении всего ЖКТ, не создавая высоких концентраций, например: сорбифер дурулес, ранферон-12, тардиферон и т.п.
При заболеваниях ЖКТ и необходимости введения больших доз железа используют препараты 4 ой группы, включающие дополнительные ингредиенты для повышения всасывания железа. Это позволяет снизить общую дозу принимаемого железа.
Эффективность лечения постгеморрагической анемии необходимо контролировать согласно алгоритма (рис. 13).
Рис. 13 Алгоритм лечения железодефицитной анемии
Начальная доза железа устанавливается в зависимости от тяжести анемии: от 60мг/сутки при легкой степени до 200 мг/сутки при сверхтяжелой железодефицитной анемии. Обычно в первые 2 суток назначается половинная доза от установленной с целью выявления возможной неблагоприятной реакции со стороны ЖКТ.
На 7-9 сутки производится развернутый общий анализ крови. При увеличении содержания ретикулоцитов до 10-12% («ретикулярный криз») и приросте гемоглобина на 1 г/л в сутки считают, что процесс образования гемоглобина и лечение анемии протекают нормально, а доза железа подобрана правильно. Если же прирост ретикулоцитов не превышает 2% и темп увеличения гемоглобина не составляет менее 1г/л сутки необходимо суточную дозу железа увеличить в 2 раза или заменить препарат железа на другой, содержащий дополнительные инградиенты, улучшающие всасывание железа и участие его в обменных процессах. Такое лечение продолжается до достижения уровня гемоглобина у мужчин 130 г/л, у женщин – 125 г/л.
Однако, нормализация уровня гемоглобина в крови не является основанием для прекращения лечения анемии, доза железа снижается до 60 мг/сутки. Лечение продолжается 2-3 месяца и контролируется анализом крови на содержание железа в сыворотке крови. Когда уровень сывороточного железа достигается 140 ммоль/л. дальнейшее насыщение запасов железа в организме продолжается в дозе 40-50 мг/сутки на протяжении 2-4 месяцев.
Клиническим показателем завершения восстановления запасов железа является исчезновение сидеропенического синдрома, а также показатель уровня ферритина в крови (60-150 мкг/л) и повышения выделения железа с мочой, которое согласно дисфералового теста должно составлять 0,8-1,3 мкг/л.
Следует также учитывать, что процесс усвоения железа и повышения эффективности кроветворения зависит от синергического взаимодействия железа с другими микроэлементами (талб.38). Поэтому при назначении диеты необходимо учитывать не только содержание Fe в пищевых продуктах, но и тех микроэлементов, которые способствуют его поступлению в организм и улучшают его участие в обменных процессах.
Таб.38 Микроэлементы, улучшающие кроветворение (Перцева.Т.А.,Конопкина Л.И.. Кирова Т.А., 2002)
Имеются также доказательства [Davis C., Yreger J.S., 1992; А. Фабье, 2004], свидетельствующие о пользе применения комбинации железа с микроэлементами, которые с одной стороны выступают синергистами, а с другой – антагонистами, уравновешивая, таким образом, функции железа в организме. Например, медь и марганец участвуют в трансформации железа и образовании гемоглобина, а с другой стороны недостаток содержания меди в организме вызывает недостаток железа и трансформацию в железодефицитную анемию при одновременной перегрузке организма железом. В свою очередь поступления избытка Мп уменьшает тканевую концентрацию железа, но в тоже время увеличивает концентрацию сывороточного ферритина.
Таким образом, поступление железа одновременно лучше обнаруживает потребность организма в этих элементах, чем поступление одного из них в отдельности. С учетом этого принципа создан препарат Тотема, содержащий железо, медь и марганец. Из этого вытекает, что в лечении железодефицитной анемии наряду с препаратами железа необходимо назначать комплексы, состоящие из микроэлементов и витаминов в сбалансированном составе.
При большой кровопотере, дающей тяжелую и сверхтяжелую железодефицитную анемию, а также при любой степени анемии, если она сочетается с синдромом мальабсорбции или другими поражениями ЖКТ, сопровождающимися нарушением всасывания железа или его плохой переносимостью, препараты железа вводят в/венно. При этом в последнее время уделяют внимание применению железа с эритропоэтином, особенно если кровопотеря составляет более 25% ОЦК.
Для расчета количества железа вводимого в/венно применяется следующая формула:
Дефицит железа (мг)=масса тела больного (кг) х (150 – уровень гемоглобина пациента+500 г(общий уровень депонированного Fe). Если, например, дефицит железа составляет 1700 мг, его делят на содержание железа в одной ампуле препарата (100мг)= получают общее количество препарата (17 ампул), которые необходимо вводить больному.
Применяется по 1 ампуле ежедневно на протяжении 17 дней. Суточная доза вводимого в/венно железа не должна превышать 100 мг, т.к. она полностью обеспечивает полное насыщение трансферина. Для предупреждения анафилактических реакций используют сахарат железа (феррум Лек, ферковен, ферлецит, ферролек). Необходимо учитывать, что даже медленное внутривенное введение не обеспечивает полного связывания железа.
Поэтому часть препарата железа распространяется в крови в несвязанном виде может оказать токсическое действие на печень, поджелудочную железу, гонады и т.п., а также частично поглощается фагоцитирующими макрофагами.
Парантеральное введение железа может вызвать флебиты, абсцессы, аллергические реакции (анафилактический шок, ознобы, артралгию, крапивницу), стенокардию, гипотонию, а передозировка препарата – гемосидероз с поражением печени, миокарда, почек, надпочечников, поджелудочной железы и др. Поэтому парентеральное введение железа производится тогда, когда невозможно провести полноценную пероральную терапию или анемия проявляется с уровнем гемоглобина в крови 50 г/л и ниже.
В последние годы в связи с появлением препаратов эритропоэтина опасность осложнений при парентеральном введении препаратов железа удается заметно уменьшить, а также ускорить процесс образования эритроцитов в костном мозге [Atabek U., Gaudiani Y.A., Mason H.D., 1991].
Эритропоэтин относится к семейству цитокинов. Образуясь в основном в почках (90%) он действует на клетки-предшественники эритропоэза, находящиеся в костном мозге. Наиболее выраженное действие препарат оказывает на самые начальные эритроидные клетки-предшественники, менее выраженное – на их потомков, т.е. на морфологически идентефицируемые молодые эритроидные элементы (проэритробласты, базофильные эритробласты и нормобласты), вызывая их созревание и дифференцировку. Кроме того эритропоэтин предотвращает апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами. На зрелые эритроциты эритропоэтин не действует.
В лечении используются рекомбинантные препараты: альфа-рч-ЭПО (прекрит, эпрекс) и бета-рч-ЭПО (рекормон, неокормон).Эффект после первой инъекции рекормона наблюдается через 3-4 недели. При железодефицитной постгеморагической анемии применение рекормона рекомендуется проводить при уровне гемоглобина в крови <100г/л или гематокрита ниже 30% в дозе 125 МЕ подкожно 1 раз в неделю в течении 4 недель.
При постгеморрагической анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью начальная доза рекормона составляет 20 МЕ 3 раза в неделю или 60 МЕ/кг 1 раз в неделю, при отсутствии эффекта дозу постепенно повышают до получения эффекта (рис.14), но не более 720 МЕ/кг в неделю [Европейские рекомендации, 1999].
Рис.14 Европейские рекомендации по дозированию Рекормона при подкожном введении (1999)
Включение эритропоэтина в терапию анемии позволяет ежедневно увеличить производство гемоглобина до 2 г/л и более, что приводит соответственно к более высокому расходу железа, дефициту фолиевой кислоты, витамина В12. Это отражается на уровне сывороточного ферритина и уменьшает сатурацию трансферрина. Поэтому лечение должно контролироваться определением уровня сывороточного ферритина и насыщения железом трансферрина. При снижении ферритина менее 100 мкг/мл, а трансферрина менее 20% необходимо пероральный прием железа увеличить в дозе до 200-300 мг/сутки или вводить внутривенно по 100 мг/сутки.
Критериями эффективности лечения анемии является: исчезновение сидеропенического синдрома, достижение уровня гемоглобина крови у мужчин >130 г/л, у женщин >120 г/л, содержания железа в сыворотке крови >140 ммоль/л, ферритина >60 мкг/л, выделения с мочой 0,8-1,3 мкг/л.
Таким образом, лечение постгеморрагической анемии должно быть комплексным, полноценным с учетом не только тяжести анемии, но и состония кроветворных органов, с проведением соответствующей коррекции.
Степанов Ю.В., Залевский В.И., Косинский А.В.
Опубликовал Константин Моканов