Серповидноклеточная анемия у детей педиатрия

Это наследственная гемолитическая анемия, обусловленная качественными нарушениями синтеза цепей гемоглобина. Эритроциты больных с СКА содержат гемоглобин S (HbS), отличающийся по электрофоретической подвижности и качественному составу от гемоглобина здорового человека. При СКА в 6-й позиции p-цепи гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин.

Это заболевание известно с 1910 г., когда Herrick впервые сообщил о гемолитической анемии в сочетании с появлением в крови эритроцитов удлиненной серповидной формы у студента-медика, выходца с Ямайки.

Серповидноклеточная анемия — одна из наиболее тяжелых форм наследственных гемоглобинопатий и занимает важное место среди причин смерти лиц негроидной популяции. СКА распространена в Центральной Африке, встречается в Закавказье. В США заболевание зарегистрировано у 0,15% больных детей негроидной популяции. Высокая частота заболевания у африканцев обусловлена тем, что наличие HbS способствует более легкому течению малярии.

Патогенез. Эритроциты, содержащие №S, меняют в условиях гипоксии (в венозной крови) нормальную форму двояковогнутого диска на удлиненную путем специфической полимеризации гемоглобина. Они становятся похожими на полумесяц, поэтому их и называют серповидными. Кроме HbS, при СКА эритроциты содержат НЬЕ Однако он распределен неравномерно, составляя в отдельных клетках от 2 до 20% общего количества гемоглобина. НЬЕ ингибирует полимеризацию HbS. В результате эритроциты, богатые НЬЕ, оказываются защищенными от серповидной трансформации. Напротив, клетки с малым количеством НЬЕ в первую очередь подвергаются необратимым изменениям.

На процесс серповидной полимеризации гемоглобина оказывают влияние гипоксия, повышение MCHC эритроцитов, удлинение времени капиллярного кровотока эритроцитов, а также повышение количества лейкоцитов, гиперкоагуляционный профиль и наличие эндотелиальной дисфункции.

Зависимый от кислорода процесс полимеризации гемоглобина и образования эритроцитов серповидной формы, как правило, обратим. В артериальной крови, где рО2 составляет 95 мм рт.ст. и 90% гемоглобина насыщено О2, только 10% эритроцитов имеют серповидную форму. В венозной крови при рО2 40 мм рт.ст. приблизительно 60% гемоглобина насыщено кислородом и уже 70% эритроцитов являются серповидными. Системная гипоксия вследствие дыхательной недостаточности, общего наркоза увеличивает число серповидных клеток. Почечный, селезеночный, ретинальный, костномозговой кровоток харак-

теризуется более выраженными гипоксией и ацидозом, что приводит к большей серповидной полимеризации гемоглобина и является объяснением, почему именно в этих органах наиболее часто развиваются патологические изменения при СКА.

Повышение средней корпускулярной концентрации гемоглобина (MCHC) укорачивает время до начала серповидной полимеризации деоксигенированного гемоглобина.

В процессе многократных обратимых серповидных трансформаций мембрана гомозиготных SS эритроцитов может быть серьезно повреждена. В этих случаях клетки теряют ионы калия и воду и приобретают необратимую серповидную форму. Серповидный эритроцит не обладает достаточной деформабельностью и может закупорить капилляр. Обструкция кровотока приводит к локальной гипоксии, что способствует прогрессированию образования серповидных эритроцитов с развитием сосудистых окклюзий и ишемии органа («болевые» кризы).

Эритроциты с необратимой серповидноклеточной трансформацией имеют повышенную механическую ломкость, приводящую к укорочению продолжительности их жизни (гемолиз). В ответ на это усиливается эритропоэз, который может компенсировать укорочение продолжительности жизни эритроцитов без развития анемии или с возможной анемией.

Любые факторы, способствующие локальной (травмы, воспалительные заболевания) или центральной гипоксии (наркоз), способны вызвать обострение заболевания.

Клинические проявления. Гетерозиготная форма серповидноклеточной анемии (HbAS) обычно бессимптомна. Гомозиготная анемия (HbS а2 p2s) имеет вариабельное клиническое течение — от минимальных признаков заболевания до тяжелой инвалидизирующей симптоматики. На клиническое течение гомозиготной СКА оказывает влияние содержание HbF, климат и социально-экономические факторы, в частности доступность и своевременность лечения инфекционных заболеваний у детей.

Клиническая картина СКА

обычно дебютирует через 6 месяцев после рождения, когда в норме большая часть №F замещается №A. У больных СКА в результате нарушения синтеза цепей гемоглобина появляется и нарастает HbS.

Клинические проявления СКА включают:

1. Конституциональные проявления — отставание роста и развития, полового созревания.

2. Повышенную склонность к тяжелым инфекциям, особенно пневмококковым, объясняемую нарушением функции селезенки по очищению крови от циркулирующих бактерий вследствие повторных инфарктов и замещения нормальных тканей органа фиброзной тканью.

3. Анемические проявления.

Гемолитическая анемия. При гомозиготной форме типична выраженная анемия, гематокрит 18-30%. В среднем продолжительность жизни эритроцитов составляет всего 10-15 дней. Гаптоглобин в плазме либо отсутствует, либо его концентрация уменьшена, а концентрация свободного гемоглобина умеренно увеличена. Повышен непрямой билирубин. Имеет место образование билирубиновых камней желчного пузыря. Селезенка может быть увеличена в раннем детстве, у взрослых пальпируется редко.

Мегалобластные кризы. При ограниченном поступлении с пищей фолиевой кислоты развивается мегалобластический эритропоэз, а также гиперкоагуляционное состояние из-за го-моцистеинемии в результате дефицита фолатов.

более 10 г/л могут привести к смерти. В связи с этим родителей обучают навыку пальпации селезенки у новорожденных и незамедлительному обращению к врачу при обнаружении ее увеличения. Причиной острого гиперспленизма считают вирусные инфекции. У некоторых детей хронический гиперспленизм вызывает панцитопению.

Гипергемолиз. Типичные гемолитические кризы с повышением ретикулоцитов и падением гемоглобина.

4. Феномен окклюзии сосудов с болевыми кризами.

Рецидивирующие тромбозы определяют в основном болезненность и смертность пациентов при СКА. На протяжении всей жизни у больных с гомозиготной формой СКА рецидивируют болевые кризы. Они могут начинаться внезапно. При этом боль локализуется в области живота, грудной клетки. Появляются боли в суставах. Примерно в 1/3 случаев болевому кризу предшествует вирусная или бактериальная инфекция.

Бескризовый период на протяжении нескольких месяцев или даже лет может смениться целым рядом следующих один за другим болевых приступов. У некоторых больных приступы чаще возникают при наступлении холодов, вероятно, в связи с рефлекторным сосудистым спазмом. У других, напротив, болевые кризы учащаются в теплое время года, т.е. тогда, когда создаются благоприятные условия для обезвоживания организма.

Весьма трудно дифференцировать болевые кризы при СКА с болями в животе при печеночной колике, аппендиците или прободении полого органа. Следует помнить, что при кризах обычно не удается обнаружить конкретных признаков патологии органов брюшной полости.

Приступы плевральных болей сопровождаются обычно лихорадкой. В начальном периоде болей при рентгеноскопии органов грудной клетки патологических изменений выявить не удается, позднее можно обнаружить инфильтративные изменения (инфаркт легкого). Инфаркт легкого скорее связан с тромбозом сосудов in situ, чем с тромбоэмболией. В некоторых случаях очаги инфаркта подвергаются вторичному инфицированию.

Боли, локализующиеся в конечностях, могут имитировать остеомиелит или ревматоидный или подагрический артрит. Мо-

Апластические кризы. Пациенты с СКА подвержены инфекциям и воспалительным процессам, подавляющим эритропоэз. Типичным примером является инфекция парвовирусом В19, вызывающая гипоплазию или аплазию кроветворения у больного СКА. На мембране эритроидных предшественников обнаружены рецепторы для вируса. У инфицированного пациента быстро падает количество ретикулоцитов и гемоглобина на 10 г/л в день. При отсутствии немедленной терапии развивается застойная сердечная недостаточность и последствия ее могут быть смертельны. Восстановление эритропоэза наблюдается обычно через 7 дней.

Острый гиперспленизм характерен для новорожденных и детей раннего возраста. В течение нескольких часов селезенка увеличивается и секвестрирует большинство циркулирующих эритроцитов. Массивная спленомегалия и падение гемоглобина

жет быть острый синовит с образованием выпота в суставную полость. При этом сам выпот прозрачен, желтого цвета, а число лейкоцитов в нем невелико, кристаллы и бактерии в выпоте не определяются. В биоптатах синовиальных оболочек выявляют серповидно измененные эритроциты, локализующиеся в просвете мелких сосудов.

5. Хронические органные нарушения. К зрелому возрасту у пациентов в результате кумулятивного эффекта повторных окклюзий сосудов накапливаются объективные признаки анатомического и функционального повреждения разных органов и тканей. В процесс могут вовлекаться практически все органы.

Сердце. Хроническая анемия и гипоксемия крайне неблагоприятно воздействуют на сердечную мышцу, приводят к развитию застойной недостаточности кровообращения, хотя инфаркты миокарда происходят редко.

Печень. Имеет место склонность к образованию желчных камней. Кроме того, при СКА возможно развитие инфаркта печени, который иногда инфицируется с формированием абсцессов.

Почки. Вследствие повторных микроинфарктов почек практически у всех больных возникает изостенурия. Может быть выраженная гематурия. У небольшого числа больных развивается нефротический синдром, почечная недостаточность. У мужчин как пре-, так и постпубертатного возраста возможен приапизм (спонтанная и болезненная эрекция полового члена). После острого приступа может наступить импотенция.

Костная ткань. «Hand-Foot» синдром — типичное проявление СКА у детей с приступом болей в области пальцев ног или рук, длительностью 1-2 недели, с отеком, лихорадкой, лейкоцитозом. Последствием дактилита становится эпифи-зальное повреждение с укорочением фаланги. Кроме того, при СКА, как и при других наследственных гемолитических анемиях, в костях рентгенологически выявляется ряд изменений, связанных с экспансией эритроидного ростка костного мозга. Патогномоничным признаком инфарктов костей служит дво-яковогнутость тел позвонков или их форма в виде рта рыбы. В результате инфарктов костей увеличивается число костных

перекладин, развивается остеосклероз. Нередок асептический некроз головки бедренной кости, вследствие чего больной становится глубоким инвалидом. Вероятность инфицирования инфарктов костей, как и инфарктов других органов, высока. Часто инфицирование инфарктов с развитием остеомиелита бывает обусловлено сальмонеллами.

Глазные яблоки. У больных с гомозиготной формой СКА нарушается острота зрения вследствие самых разных повреждений глазного яблока: инфаркта сетчатки, развития артериовенозных анастомозов, кровоизлияний в стекловидное тело, пролиферативного ретинита, отслойки сетчатки. При осмотре с использованием бинокулярной лупы с сильным увеличением можно увидеть извитость сосудов конъюнктивы глазного яблока.

Кожа. К частым осложнениям СКА относят хронические язвы дистальных отделов нижних конечностей. Изъязвления кожи более типичны для больных с тяжелой формой анемии, причем чаще ими страдают лица, проживающие в условиях тропиков.

Нервная система. СКА может сопровождаться разнообразными осложнениями со стороны нервной системы. Наиболее характерны тромбозы сосудов мозга, хотя не исключается и повышенный риск субарахноидальных кровоизлияний. Вероятность развития каких-либо неврологических осложнений на протяжении всей жизни больного составляет 25%. Чаще всего внезапно наступает гемиплегия, реже кома, судороги, нарушения остроты зрения. В большинстве случаев неврологический статус полностью нормализуется, особенно после первого приступа нарушения мозгового кровообращения.

Осложнения беременности. Материнская смертность составляет 1% у женщин с СКА. Наиболее частая причина летальных исходов — легочные осложнения. Возможны спонтанные выкидыши, гипоплазия плода.

Критерии диагноза. Серповидноклеточную анемию всегда следует подозревать при выявлении гемолитической анемии у представителей негроидной популяции.

1. Изменения со стороны анализа крови: макроцитоз эритро-

цитов (MCV >100), ретикулоцитоз (>100,0х109/л), лейкоцитоз с нейтрофилезом и незначительным левым сдвигом, тромбоци-тоз. В мазке периферической крови: серповидные эритроциты, полихроматофильный макроцитоз эритроцитов, наличие эритроцитов с тельцами Жолли (функциональная аспления).

2. Электрофорез гемоглобина с количественным определением гемоглобина А, S, А2, F.

Лечение.

Радикальная терапия СКА не разработана. Важную роль играет генетическое консультирование. Диагностика серповидноклеточной анемии возможна во II триместре беременности при анализе ДНК клеток плода, содержащихся в амниотической жидкости. Если в результате анализа будет установлено, что плод гомозиготен по гену, детерминирующему синтез HbS, то родители могут по своему желанию прервать беременность.

В комплексном симптоматическом лечении СКА за последние 30 лет достигнуты значительные успехи. Все больше пациентов доживают до вполне зрелого возраста и даже имеют детей. Лечение СКА представляет многокомпонентную систему мероприятий профилактической направленности и лечения клинических проявлений и осложнений заболевания.

1. Мероприятия, направленные на поддержание здоровья в целом. Рекомендуемые условия для жизни: высота над уровнем моря до 1500 м, отсутствие холодных и крайне жарких температур. Стиль жизни: достаточный прием жидкости, отказ от алкогольных напитков, активного или пассивного курения, употребления наркотических средств, тяжелых физических нагрузок. Питание: сапплементация фолиевой кислотой 5 мг в день, 10 дней в месяц, цинк 10 мг в день (1-2 месяца в году) до половой зрелости. Образовательные программы для родителей и родственников с доступностью анальгезии в домашних условиях. Социально-психологическая помощь, избежание стрессовых ситуаций. Профессиональная ориентация с исключением тяжелого физического труда и труда, связанного с переохлаждением.

2. Профилактика инфекций: с 2 месяцев до 5 лет жизни — прием пенициллина внутрь; использование антибиотиков, ак-

тивных против пневмококков при бактериальных инфекциях; лечение очаговых воспалительных процессов: санация полости рта, лечение синуситов, тонзиллита, холецистита, мочевой инфекции; иммунизация против Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenza, Meningococcus, Salmonella typhi; профилактика малярии.

3. Лечение анемии и трансфузионная терапия ЭМ. При лечении анемии необходимо идентифицировать основную причину ее развития (повышенная секвестрация эритроцитов в селезенке, печени, апластический, мегалобластный криз, аутоиммунный гемолиз, отсроченная гемолитическая трансфузи-онная реакция, острый эпизод малярии, острая кровопотеря, хроническое воспаление, В12-дефицитная анемия, почечная недостаточность, хронический гиперспленизм). При острой анемии трансфузии ЭМ осуществляют в объеме 7 мл ЭМ на 1 кг во избежание гипервискозного состояния. С целью профилактики или лечения вазоокклюзионных осложнений у детей и взрослых (подготовка к хирургическим вмешательствам с наркозом, родам, при мозговых васкулопатиях, остром грудном синдроме) применяют заменные трансфузии эритроцитов.

4. Лечение болевого или вазоокклюзионного криза включает: гидратационную терапию (100-200 мл в час), кислородотерапию (3-4 л в минуту) и обезболивание (внутривенные опиаты, с последующим переводом на прием внутрь), с возможным подключением антибиотиков широкого спектра.

5. Новые подходы к лечению. Использование лекарственных средств, способствующих повышению концентрации HbF: гидроксиуреа, 5-азацитидин, а также рекомбинантных эритропоэтинов.