Серповидноклеточная анемия замена аминокислоты

Серповидноклеточная анемия Серповидноклеточная анемия — генетическое заболевание, обусловленное заменой одного нуклеотида в кодоне, который соответствует шес-

Аномальный гемоглобин в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией и является причиной этого очень серьезного заболевания. Экспериментально установлено, что у родителей человека, страдающего этой болезнью, в эритроцитах присутствует смесь 50% гемоглобина А и 50% гемоглобина S. В среднем четвертая часть потомства от таких браков будет гомозиготной по мутантному гену, определяющему синтез аномального гемоглобина (генотип SS), и будет страдать453

Расположение, или последовательность, аминокислот вдоль белковой цепи определяет первичную структуру белка. Первичная структура ответственна за неповторимую индивидуальность белка.

Замена хотя бы одной аминокислоты может привести к изменению биохимических свойств белка. Например, серповидноклеточная анемия представляет собой генетическое (наследственное) заболевание, вызываемое единственной ошибкой в построении белковой цепи гемоглобина.

Эта белковая цепь содержит аминокислот. Первые семь аминокислот в нормальной цепи-валин, гистидин, лейцин, треонин, пролин, глутаминовая кислота и снова глутаминовая кислота.

У человека, страдающего серповидноклеточной анемией, шестая аминокислота в этой цепи-валин, а не глутаминовая кислота. Замещение всего одной аминокислоты с кислотной функциональной группой в боковой цепи на аминокислоту с углеводородной боковой цепью настолько изменяет растворимость гемоглобина, что в итоге приводит к нарушению нормального кровообращения (см. также разд. 12.8, ч. 1).448

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ ИЗМЕНЕНИЕМ КОДОНА. Теперь мы можем перевести термин мутация на молекулярный язык. Любое изменение в кодоне приведет к мутации, причем многие мутации гибельны для организма. Идеальнее всего изучены мутации которые вызывают изменение структуры гемоглобина.489

Конечно, не могут быть нейтральными мутации, резко изменяющие характер остатка, скажем, замена кислотного остатка 6 Глу на нейтральный Вал в -цепи человеческого гемоглобина, что приводит к серповидноклеточной анемии.560

Вернемся снова к серповидноклеточной анемии. В крови гомозигот SS имеется только HbS. Поскольку эритроциты, содержащие HbS, менее стабильны, чем эритроциты с НЬА, у таких гомозигот скорость разрушения эритроцитов больше, и наступает анемия.

Серповидноклеточная анемия проявляется в общей слабости, отставании развития, желтухе больные обычно умирают в раннем детском возрасте. Как такой вредный для отдельных индивидов аллель сохраняется в популяции, не элиминируется отбором Дело в том, что для популяции в целом его нельзя назвать вредным. Гетерозиготы AS имеют в эритроцитах и НЬА, и HbS они практически здоровы или у них обнаруживаются слабые признаки болезни. С другой стороны, в эритроцитах гетерозигот хуже развивается малярийный
Чем объясняется на молекулярном уровне серповидноклеточная анемия Откуда происходит название этой болезни 495

Различия в структуре белков обусловливают не только лишь видовые особенности индивидуумы, относящиеся к одному и тому же виду, также могут быть неодинаковыми тут. Тяжелые наследственные болезни (например, серповидноклеточная анемия) возникают иногда из-за замены в определенном белке только одной аминокислоты.12

В чем причина высокой частоты встречаемости серповидноклеточного гена (известно, что его носителями являются примерно 3 млн. американцев) Тот факт, что этот ген выжил и встречается в большинстве случаев среди африканского населения, можно объяснить, по-видимому, тем, что вместе с вредным воздействием он оказывал также и определенное положительное влияние. Дело в том, что возбудитель малярии, являвшийся во все времена причиной высокой смертности людей, часть своего жизненного цикла проводит в эритроцитах (рис. 1-7). Прп этом оказалось, что в эритроцитах, которые вместе с гемоглобином А содержали гемоглобин S, условия для роста возбудителя малярии менее благоприятны, чем в клетках, содержащих только гемоглобин А. Благодаря этому гетерозиготные носители гена серповидноклеточности выживали при эпидемиях малярии, однако давалось это дорогой ценой — одна четверть их потомства погибала от серповидноклеточной анемии.315

Точковые мутации в экзонах глобиновых генов могут вести к появлению мутантных Г. с единичной аминокислотной заменой. Это м. б. причиной молекулярных болезней — наследств, гемоглобинопатий.

Наиб, известный пример мутантного Г,- HbS, в к-ром шестой от N-конца р-глобино-вой цепи остаток глутаминовой к-ты заменен на остаток валина. Такой Г. содержится в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией. Точечная мутация, делеция (выпадение участка ДНК) или другой дефект глобннового гена,516

В 2 г. английский врач А. Е. Гаррод (7—6) исследовал вольных, у каких моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2,5-диоксифенилуксусной кислоты. Он описал это явление как врожденную ошибку обмена веществ . Позднее было установлено, что это результат генетической мутации фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью.

В 9 г. была открыта причина другой генетической болезни— серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В -цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд.

15.6. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 9 г. обнаружены сотни молекулярных болезней.

Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания.467

2, разд. 3.2, рис. 4-20) и применил его для исследования гемоглобина. Он расщепил молекулу гемоглобина трипсином на 15 пептидов и разделил полученную смесь при помощи электрофореза и хроматографии.

Ему удалось показать, что аномалия, характерная для серповидноклеточного гемоглобина (гемоглобина 5), локализована в Р-цепи (в шестом положении) (рис. 4-17). Глутаминовая кислота, находящаяся в этом положении в нормальном гемоглобине, оказалась замещенной в гемоглобине 5 на валин. Это314

Отличие в единственном основании в молекуле ДНК или единичная ошибка в считывании кода вызывает изменение в последовательности аминокислотных остатков. Тот микроскопический дефект в молекуле гемоглобина, который является причиной серповидноклеточной анемии (стр. 5), был прослежен до единичного гена — участка цепи ДНК, в каком, по-видимому, произошла замена кодона ТЦА на АЦА. Имеются данные в пользу того, что антибиотики способны, изменяя рибосому, вызывать ошибки в считывании кода, которые могут привести к гибели организма.5

Кратко опишите, как при помощи ПЦР можно выявить изменения в гене р-глобина человека, приводящие к серповидноклеточной анемии.

Серповидноклеточная анемия Хроническая анемия, системное поражение органов, селезенки, сердца, почек, печени, мозга у гетерозиготных носителей наблюдается мягкая форма болезни485

Взаимосвязь между генами и молекулами белка можно проследить на примере разных форм гемоглобина, обнаруженных в эритроцитах человека. В 9 г. было установлено, что у некоторых людей, страдающих серповидноклеточной анемией, эритроцит содержит форму гемоглобина (гемоглобин S), которая отличается от гемоглобина эритроцитов большинства людей (гемоглобин А). Различие этих форм невелико две а-цепи молекулы гемоглобина S идентичны а-цепям молекулы гемоглобина А, а -цепи различаются одним аминокислотным остатком. -Цепь гемоглобина А имеет в шестом положении, считая от ЫНа-конца полипептидной цепи, остаток глутаминовой кислоты, в то время как -цепь гемоглобина S имеет в этом положении остаток валина все другие остатки аминокислот те же, что и в гемоглобине А.453

Серповидноклеточная анемия, т. 1, стр. 314 Наследственные болезни болезнь Рефсама, т. 2, стр. 379

Простагландины контролируют не только лишь процессы рождаемости. Они играют, по-видимому, какую-то роль в воспалительных процессах, свертывании крови, п пертонической болезни, регуляции менструальных циклов, астме и образовании язвы желудка.

Человеческий организм содержит больше всего простагландинов в сперме по-видимому, ПГ необходимы для эрекции и эйякуляции у мужских особей. (Один из видов бесплодия может быть вызван отсутствием простагландинов Ё.) Установлено, что кризы серповидноклеточной анемии (периоды, сопровождающиеся острой болью) обусловлены нростаглаидинами. Даже действие аспирина, столь широко распространенного лекарственного препарата, может быть связано с его влиянием на содержание простагландинов в организме.

Механизм действия простагландинов еще далеко не выяснен. Есть основания считать, что эти соединения играют важную роль в поддержании гормональной активности. Активность самих простагландинов поистине удивительна растворы, содер>кащие всего

У человека было обнаружено свыше 50 аномальных разновидностей гемоглобина. В какой-то из них остаток глутаминовой кислоты в каждой из р-цепей замеш ен остатком валина.

Столь ничтожное, казалось бы, изменение снижает ионный заряд молекулы и степень диссоциации между гемом и глобином. Пониженная полярность облегчает, по-видимому, кристаллизацию несимметричных молекул гемоглобина, не содержащих кислород, заставляя эритроциты принимать несвойственную им форму. Такие эритроциты быстро разрушаются селезенкой, что приводит к гемолитической анемии. Эта молекулярная болезнь (термин введен Л. Полингом) известна под названием серповидноклеточной анемии.493

Гемоглобин человека, страдающего серповидноклеточной анемией val-his-leu-thгeo-pГo-l aZ-glu-lys494

Чел1у равно наименьшее число нуклеотидов, которые должны быть изменены или неправильно считаны для того, чтобы вместо обычного гемоглобина (НЬА) образовался глобин, характерный для серповидноклеточной анемии (НЬЗ) 495

Различают нарушения О.в., вызываемые прямым влиянием на него неблагоприятных факторов (недостаток юш несбалансированность орг. и минер, субстратов О.в., избыточности или недостатка внеш. физ. воздействий-т-ры, света, звука и др.), и нарушения, вызываемые изменениями в наследств, аппарате организма. В соответствии с этим заболевания О.в. у людей подразделяют на болезни недостаточности и врожденные болезни.

Напр., к болезням недостаточности относятся алиментарная дистрофия при голодании или недостатке в пище незаменимых аминокислот, авитаминозы (цинга-при недостатке аскорбиновой к-ты, рахит-при недостатке витамина В). К болезням недостаточности более чувствительны организмы в стадш роста и развития. Примеры врожденных болезней-алкаптонурия, связанная с недостаточной активностью ферментов, расщепляющих гомогентезиновую к-ту, и серповидноклеточная анемия (см. Гемоглобин).318

Гемоглобин — основной компонент эритроцитов (красных кровяных шариков)—представляет собой белок молекулярного веса около 68 ООО. На примере гемоглобина легко проиллюстрировать важную роль состава и структуры белка для его функции. Так, при незначительном изменении аминокислотного состава гемоглобина (замещение глутаминовой кислоты на валин) свойства этого белка резко нарушаются такой аномальный гемоглобин обусловливает развитие тяжелого наследственного заболевания—серповидноклеточной анемии.483

РИС. 4-19 В. Карта электронной плотности дезоксигемоглобина человека, построенная по рентгеноструктурным данным разрешение 0,35 нм. Контурные линии указывают области высокой электронной плотности в отдельных участках молекулы гемоглобина.

На этой карте показано сечение, сделанное в основном по Р-субъединицам перпендикулярно оси симметрии 2-го порядка на уровне остатка глутаминовой кислоты в 6-м положении, т. е. в Месте, по которому происходит замещение в молекуле гемоглобина при серповидноклеточной анемии. Видны части спиралей А, Е и Р, а также остатки УаМ, С1и-6, Ьу8-82 и Н15-. Максимум, обозначенный через Х , соответствует неорганическому аииону, вероятно сульфату310

ЧТО замена того же остатка глутаминовой кислоты на остаток лизина дает гемоглобин С, наличие которого не связано с такими серьезными патологическими нарушениями, как при серповидноклеточной анемии. Ряд других замен, которые удалось выявить и идентифицировать, приведен на рис. 4-17.317

Около 90% ГЛЮКОЗЫ, усваиваемой эритроцитами, превращается в процессе гликолиза в лактат, но — 10% окисляется (через образование глюкозо-6-фосфата) в 6-фосфоглюконат. Это окисление (реакция а) катализируется глюкозо-6-фос-фат — дегидрогеназой уравнение (8-42) с участием NADP+.

Именно эта реакция в основном обеспечивает эритроциты необходимым количеством NADPH, используемым для восстановления глутатиона (дополнение 7-Ж) в ходе реакции б. Глюкозо-6-фосфат—дегидрогеназа имеет очень важное значение, и все же свыше 100 млн. человек, особенно в тропических и средиземноморских странах, имеют наследственный недостаток этого фермента. Как оказалось, генетически эти нарушения весьма разнородны — обнаружено уже само мало 22 типа такого рода нарушений. Установлено, что отсутствие этого фермента приводит к весьма серьезным последствиям при некоторых заболеваниях, а также в ответ на введение определенных лекарственных препаратов наблюдается разрушение большого количества эритроцитов. Выживаемость дефектных генов, как и в случае серповидноклеточной анемии (дополнение 4-Г), по-видимому, обусловлена повышенной сопротивляемооью людей, имеющих такие гены, к малярии.371

Боковые группы влияют на свойства белков не только вследствие их кислых или основных свойств большую роль играют также другие свойства этих групп, а также размер и форма. Например, постоянная волнистость волос зависит от изменений в дисульфидных (—8- —)поперечных связях из-за наличия цистеиновых боковых цепей основное различие между шелком и шерстью обусловлено различием в небольших боковых группах (в фиброине шелка преобладают Н- и СНд-группы) прочность сухожилия связана с плоским строением пирролидинового цикла и способностью ОН-группы оксипро-лина к образованию водородных связей. Замена одной глутаминовой боковой цепи в молекуле гемоглобина (всего содержится боковых цепочек) на цепь, валина является, по-видимому, причиной заболевания серповидноклеточной анемией, приводящей к смертельным исходам.5

Известен ряд наследственных заболеваний крови — анемий. При так называемой серповидноклеточной анемии, распространенной в некоторых районах Африки, Юго-Восточной Азии, Средиземноморья, эритроциты имеют форму серпов.

В данном случае гемоглобин (5-гемоглобин, в отличие от нормального А-гемогло-бина) имеет кристаллоподобную структуру, эритроциты слипаются и подвергаются гемолизу — распаду. Тяжелые нарушения кровообращения, вызванные этим заболеванием, зачастую приводят к смерти в раннем возрасте.

Средиземноморская анемия (Т-гемоглобин) выражается в распаде эритроцитов, малокровии, компенсаторном разрастании кроветворной ткани костного мозга, вызывающем скелетные деформации, в увеличении печени и селезенки. Другие анемии также весьма опасны.

Эти заболевания наследуются рецессивно в соответствии с законом Менделя. Иными словами, анемия резко проявляется у гомозиготных, но неу гетерозиготных особей.

Поддержание высокого уровня 5А-гетерозигот в названных районах оказалось связанным с распространением в них малярии. Малярия является в этих районах одной из главных причин смертности. 5А-гетерозиготы76

B. Электрофоретическое разделение фрагментов, полученных при обработке ПЦР-амплифициро-ванной (З-глобиновой ДНК с помощью vnl. АА — гомозиготность по нормальному З-глобиновому гену, AS — гетерозиютность, SS — гомозиготность по гену серповидноклеточной анемии.

Мы рассмотрели самосборку вирусов, где жизненно важным является объединение белковых субъединиц в надмолекулярную структуру (икосаэдр, спираль). Интересно упомянуть о ситуации, когда самосборка белковых единиц в подобную структуру оказывается опасной для жизни.

Таким случаем является известная наследственная болезнь — серповидно клеточная анемия, встречающаяся примерно в одном случае на 1(К)00 человек. Гемоглобин в здоровой клетке существует в виде тетрамеров, состоящих из двух идентичных а-цепей и двух идентичных 3-цецей.

У больных серповидноклеточной анемией гемоглобин (называемый гемоглобином S в отличие от обычного гемоглобина А) отличается от нормального гемоглобина единственным аминокислотным остатком а-цепи этих двух гемоглобинов одинаковы, а в )3 цепи в гемоглобине S нормальный шестой (начиная с А -конца) аминокислотный остаток — глютаминовая кислота — замещен валином. В отличие от глютаминовой кислоты, в которой имеется кислая A-rpynna A-группа валина является нейтральной. В текущее время считается, что валин95

>

серповидноклеточная анемия

Похожие статьи

• Глутаминовая кислота

• Также по названиям аминокислот

• Днб-аминокислотные природные

Обратите внимание: