Схема распада гемоглобина картинка
За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов.
Эритроциты в норме живут 90-120 дней, после чего лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга.
Синтез билирубина
В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина. Высвобождаемое железо может либо запасаться в клетке в комплексе с ферритином, либо выделяться наружу и связываться с трансферрином.
Реакции распада гемоглобина и образования билирубина
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное разобщать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Строение билирубина
Выведение билирубина
Из клеток ретикуло-эндотелиальной системы билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (транспортный белок органических анионов) или по механизму флип-флоп. Далее при участии цитозольного связывающего белка лигандина (Y-протеин) билирубин транспортируется в ЭПР, где протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию конъюгации могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды.
Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
После образования билирубин-глюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно, даже в норме (особенно у взрослых), некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать из желчи в кровь по межклеточным щелям.
Таким образом, в плазме крови обычно присутствуют две формы билирубина: свободный (непрямой), попадающий сюда из клеток РЭС (80% и более всего количества), и связанный (прямой), попадающий из желчных протоков (в норме не более 20%).
Термины “связанный“, “конъюгированный“, “свободный“, “несвязанный” отражают взаимодействие билирубина и глюкуроновой кислоты (но не билирубина и альбумина!).
Термины “прямой” и “непрямой” введены, исходя из возможности химической реакции билирубина с диазореактивом Эрлиха. Связанный билирубин реагирует с реактивом напрямую, без добавления дополнительных реагентов, т.к. является водорастворимым. Несвязанный (жирорастворимый) билирубин требует добавочных реактивов, реагирует не прямо.
Превращение в кишечнике
В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть уробилиногена всасывается и с кровью портальной вены попадает в печень, где либо распадается до моно-, ди- и трипирролов, либо окисляется до билирубина и снова экскретируется. При этом при здоровой печени в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена. Далее
- малая часть стеркобилиногена может всасываться и катаболизировать в печени, подобно уробилиногену,
- незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и в мочу. После окисления на воздухе из стеркобилиногена образуется стеркобилин мочи,
- однако основное количество стеркобилиногена достигает нижних отделов толстого кишечника и выделяется. В прямой кишке и на воздухе стеркобилиноген окисляется в стеркобилин, окрашивая кал,
- аналогично уробилиноген, появляющийся в моче при патологии печени, окисляется в уробилин.
Очень часто стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, называют уробилиногеном. И в клинической практике обычно не проводят различий между стеркобилиногеном и уробилиногеном мочи, их рассматривают как один пигмент – урохромы (уробилиноиды), что может создавать некоторую путаницу при оценке результатов анализа.
Распад гемоглобина может влиять на функционирование печени человека. В чем же тут может быть опасность для пациента?
Организм человека – сложная саморегулирующаяся система, которая для достижения оптимальных условий работы и существования сама себе помогает.
Вся работа тканей и органов держится на активных обменных процессах, проходящих в них. Основной связывающей средой между ними является кровь. С ее помощью происходит насыщение тканей кислородом, поступающим от легких. Взамен кровь транспортирует от клеток продукты их жизнедеятельности и образованный углекислый газ.
Молекулы в организме человека
В крови содержится довольно много молекул, обеспечивающих подобный транспорт. Главной из них является молекула гемоглобина, основная функция которой – доставка кислорода и удаление СО2.
Гемоглобин – сложная молекула, состоящая из двух больших, двух малых белковых субъединиц и находящегося между ними и связывающего их в единую молекулу атома железа.
В огромном количестве гемоглобин находится в эритроцитах – красных кровяных клетках, отвечающих за транспортную функцию. Чем эритроцитов больше, тем обычно больше гемоглобина.
Как и любая структура организма, эритроциты не вечны. После образования их в костном мозгу, они покидают его, некоторое время циркулируют по кровотоку и спустя определенное время (средняя продолжительность жизни эритроцита составляет около 120 дней) они попадают в селезенку, где проходит утилизация изношенных или поврежденных эритроцитов с их последующим распадом.
Частичный распад эритроцитов происходит и в кровяном русле.
Расшифровка схемы
В результате, чтобы не терять имеющееся в организме железо, старые эритроциты расщепляются на более простые структуры, которые впоследствии принимают участие в образовании новых эритроцитов. Процесс их образования довольно сложен. Он включает в себя достаточно большое количество стадий и для его протекания необходимо очень много вспомогательных веществ.
Соответственно, если разрушается эритроцит, то происходит и распад содержащегося в нем гемоглобина. Схема распада данного белка следующая:
- Под воздействием кислорода и молекулы, осуществляющей транспортировку протонов водорода, происходит превращение гемоглобина в вердоглобин (если изучать данный процесс под контролем зрения, можно заметить, что происходит смена цвета (гемоглобин дает красную окраску, в то время как вердоглобин окрашивает все в зеленый цвет)).
- В последующих реакциях происходит отщепление атома двухвалентного железа, которое после используется для синтеза нового гема, и белковых субъединиц, которые последовательно распадаются до аминокислот и в дальнейшем используются для синтеза новых белков. В результате от молекулы гемоглобина остается только одно вещество – биливердин. Гем при помощи белка-трансферрина переносится в печень, где находится депо железа. Оно используется в дальнейшем как для повторного синтеза молекулы гемоглобина, так и новых молекул.
- Воздействуя на биливердин специальным ферментом – редуктазой, происходит превращение его в новую молекулу – билирубин, который, в свою очередь, дает оранжевую окраску.
Данное вещество является достаточно токсичным и при большом количестве его в кровотоке приводит к развитию различных состояний, таких как желтуха. В тяжелых случаях может приводить к поражению нервной системы и развитию печеночной комы.
Оно используется в основном для синтеза желчных кислот в печени, поэтому после его образования дальнейшая схема утилизации гемоглобина может идти в двух направлениях.
Первое из них основывается на реакции конъюгации.
В крови билирубин может содержаться в трех формах – чистый билирубин, не связанный ни с одной молекулой, свободный, связанный преимущественно с альбуминами крови, и несвободный, или конъюгированный, составляющий комплекс билирубина с глюкуроновой кислотой.
Реакция конъюгации билирубина происходит преимущественно в печени.
Оттуда связанный с глюкуроновой кислотой билирубин попадает по системе желчных протоков в кишечник, где происходит дальнейшее превращение данной молекулы.
Некоторая часть уробилиногена всасывается в кровь и транспортируется с ее током в печень, где происходит образование сложных спиртов, необходимых для некоторых реакций метаболизма.
Большая же часть оставшегося в кишечнике уробилиногена под действием ферментов и пигментных молекул микроорганизмов окисляется до стеркобилиногена, придающего окраску калу и выводящегося с ним.
Малая часть стеркобилиногена по системе вен прямой кишки (кровоток от которой осуществляется по широко развитой системе геморроидальных вен) всасывается в кровь и транспортируется к почкам. В них происходит выделение стеркобилиногена с током мочи. Во внешней среде, за счет реакции с атомами кислорода, стеркобилиноген превращается в уробилин и стеркобилин, которые придают моче характерный цвет.
Таким образом выглядит схема реакции распада молекулы гемоглобина.
Искусственный метод распада гемоглобина
Все данные реакции протекают в крови под воздействием эндогенных ферментов. Подобную схему распада гемоглобина можно спроектировать и в лабораторных условиях, чтобы получить более наглядное представление о протекании данной реакции.
Как было сказано выше, эритроциты подвергаются разрушению с целью их повторного использования в дальнейшем. Данный механизм осуществляется по принципу физиологической смерти клеток, однако есть еще один механизм, вызывающий распад эритроцитов и образование желчных пигментов.
Данный механизм носит название апоптоза и активируется обычно в случае несостоятельности эритроцитов или ошибок во время их синтеза.
Схема распада эритроцита и гемоглобина, если имеет место нарушение синтеза, ничем не отличается от таковой как при физиологической утилизации. Единственным нюансом является то, что часть клеток распадается непосредственно в селезенке, а другая – в кровяном русле. Существенным изменениям молекула билирубина не подвергается, однако за счет наличия в крови огромного количества ионов, иных молекул и клеток системы крови реакция расщепления может пойти несколько непредсказуемо.
Если иммунная система организма в норме, подобный внутрисосудистый распад гемоглобина обычно никак не сказывается на состоянии здоровья человека. Если же имеются и какие-либо нарушения в работе системы иммунитета, то реакция может пойти несколько непредсказуемо, и сложно предугадать ее последствия.
Для чего же следует знать схему распада молекулы гемоглобина
Дело в том, что в норме в крови содержится определенное количество желчных пигментов. При развитии того или иного патологического процесса, который может проходить как в печени, так и селезенке, показатели билирубина могут значительно меняться и изменяться. При увеличении их количества судят о либо повышенной активности клеток крови и селезенки, либо же о значительных проблемах с печенью. Если такое поражение пустить на самотек и своевременно не обратиться к врачу, состояние может привести к летальному исходу или развитию печеночной комы.
Увеличение количества непрямого билирубина обычно является провоцирующим фактором развития желчнокаменной болезни, которая чаще всего приводит к нарушению работы пищеварительной системы, но может проявить себя и в виде ургентного состояния (печеночная колика).
Снижение же продуктов распада гемоглобина в крови говорит о нарушении работы транспортных систем организма или же о несостоятельности костного мозга, что может говорить за развитие онкологического процесса.
Любое увеличение количества билирубина чаще всего проявляется в виде желтухи, поэтому уже на стадии осмотра пациента можно заподозрить имеющиеся метаболические нарушения.
Именно поэтому крайне важно знать о возможных изменениях количества гемоглобина в крови и уметь правильно распознать имеющуюся патологию.
https://www.youtube.com/watch?v=Kr_vZTauVlc
Для определения количества данных веществ назначается специальный анализ – биохимия крови. Исследование количества гемоглобина и билирубина проводится в лабораториях специально обученным персоналом. На основании полученных ими данных удается сделать вывод об имеющихся нарушениях и предпринять соответствующие меры.
ЛЕКЦИЯ «Распад гема» Желтухи
Распад гема – многостадийный процесс За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов. Эритроциты живут 90 -120 дней, после чего лизируются в кровеносном русле или в селезенке.
4 основные этапа распада гема: I этап- внутри эритроцита старый гемоглобин подвергается частичной денатурации. II этап- катаболизм гема, освобождённого из любых гемовых белков, осуществляется в микросомальной фракции ретикуло – эндотелиальных клеток системой гемоксигеназы. III этап – превращения билирубина в печени : поглощение билирубина паренхиматозными клетками печени, коньюгация и секреция билирубина в желчь IV этап – метаболизм билирубина в кишечнике.
При разрушении эритроцитов в кровяном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция α 2 -глобулинов крови) и переносится в клетки ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) селезенки (главным образом), печени и костного мозга.
Синтез билирубина В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1 -м и 2 -м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина.
Билирубин – токсичное, жирорастворимое вещество, способное нарушать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Выведение билирубина Из клеток РЭС билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в комплексе с альбумином плазмы, в гораздо меньшем количестве – в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов не позволяет выделяться билирубину с мочой. Билирубин в комплексе с альбумином называется свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин.
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белкапереносчика (лигандина). В клетке протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, при этом образуются моно- и диглюкурониды. Кроме глюкуроновой кислоты, в реакцию могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды. Билирубин-глюкуронид получил название связанный (конъюгированный) или прямой билирубин.
Реакции синтеза билирубин-диглюкуронида
После образования билирубинглюкурониды АТФ-зависимым переносчиком секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной β-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин.
• Одновременно некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать (особенно у взрослых) из желчи в кровь по межклеточным щелям. • Таким образом, в крови в норме одновременно существуют две формы билирубина: свободный, попадающий сюда из клеток РЭС (около 80% всего количества), и связанный, попадающий из желчных протоков (до 20%).
Превращение в кишечнике В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть последних всасывается и с током крови вновь попадает в печень, где окисляется до ди- и трипирролов. При этом в здоровом организме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами.
Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена и выделяется из организма, окрашивая кал. Незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и выделяется с мочой. На воздухе стеркобилиноген и уробилиноген превращаются, соответственно, в стеркобилин и уробилин.
Этапы метаболизма билирубина в организме
Диагностическое значение определения билирубина плазмы крови Общий билирубин 1, 7 – 17 мкмоль/л 75% от общего билирубина непрямой билирубин (неконъюгированный) 25% – прямой, холебилирубин
В клинике конъюгированный билирубин называют прямым, аом что он потому водорастворим и может быстро взаимодействовать с диазореагентом, образуя соединение розового цвета, – это прямая реакция Ван дер Берга. Неконъюгированный билирубингидрофобен, поэтому в плазме содержится в комплексе с альбумином и не реагирует с диазореактивом до тех пор, пока не добавлен органический растворитель, н-р этанол, который осаждает альбумин.
Причины гипербилирубинемии : 1. Увеличение образования билирубина (гемолитическая желтуха) 2. Повреждение печени – угнетение конъюгационных или выделительных механизмов печени (паренхиматозная желтуха) 3. Нарушение нормального пассажа желчи (механическая желтуха)
Причины основных нарушений обмена билирубина
Накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. Так как свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани.
Гемолитическая или надпеченочная желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза.
К данному типу желтух относятся гемолитические анемии различного происхождения: – врожденный сфероцитоз, – серповидно-клеточная анемия, – дефицит глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы, отравление сульфаниламидами, – талассемии, сепсис, лучевая болезнь, – несовместимость крови. В данном случае гипербилирубинемия развивается за счет фракции непрямого билирубина.
• Гепатоциты усиленно переводят непрямой билирубин в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая. В моче возрастает содержание уробилина, билирубин отсутствует. • У новорожденных гемолитическая желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного.
Один из главных признаков гемолитической желтухи – повышение в крови непрямого билирубина, который токсичен, легко растворяется в липидах мембраны и проникает вследствие этого в митохондрии, разобщая в них дыхание и окислительное фосфорилирование, нарушает синтез белков, поток ионов калия через мембрану клетки и органелл. Это отрицательно влияет на ЦНС.
Механическая или подпеченочная желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока – желчные камни, новообразования поджелудочной железы, гельминтозы.
В результате застоя желчи происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок. Не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, в результате развивается гипербилирубинемия. Т. к. билирубин в кишечник не попадает, продуктов его катаболизма уроблиногенов в моче и кале нет. Кал обесцвечен.
• В тяжелых случаях, вследствие переполнения гепатоцитов прямым билирубином, реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой может нарушаться, присоединяется печеночноклеточная желтуха. В результате в крови увеличивается концентрация непрямого билирубина. • В моче резко увеличен уровень билирубина (цвет темного пива) и снижено количество уробилина, практически отсутствует стеркобилин кала (сероватобелое окрашивание).
Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени: извлечение билирубина из крови печеночными клетками, его конъюгирование и секреция в желчь. Наблюдается при вирусных и других формах гепатитов, циррозе и опухолях печени, жировой дистрофии печени, при отравлении токсическими гепатотропными веществами, при врожденных патологиях.
Так как нарушаются все процессы превращения билирубина в печени, гипербилирубинемия развивается за счет обеих фракций, преимущественно прямого билирубина. Концентрация его возрастает из-за нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени. Количество непрямого билирубина возрастает за счет функциональной недостаточности гепатоцитов и/или снижения их количества.
В моче определяется билирубин (цвет крепкого черного чая), умеренно увеличена концентрация уробилина, уровень стеркобилина кала в норме или снижен.
У детей вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологическая желтуха новорожденных и недоношенных, желтуха, вызываемая молоком матери. Наследственными формами паренхиматозной желтухи являются синдромы : Ø Жильбера-Мейленграхта, Ø Дубина-Джонсона, Ø Криглера-Найяра.
Желтухи часто встречаются у новорожденных Гемолитическая болезнь новорожденного Причины: Несовместимость крови матери и плода по группе или по резус-фактору. Накопление гидрофобной формы билирубина в подкожном жире обуславливает желтушность кожи. Однако реальную опасность представляет накопление билирубина в сером веществе нервной ткани и ядрах ствола с развитием “ядерной желтухи” (билирубиновая энцефалопатия).
Лабораторная диагностика: В крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитоз, эритро- и нормобластоз. Гипербилирубинемия за счет непрямой фракции от 100 до 342 мкмоль/л, в дальнейшем присоединяется и прямая фракция. Уровень билирубина в крови быстро нарастает и к 3 -5 дню жизни достигает максимума.
Физиологическая (транзиторная) желтуха новорожденных Причины • относительное снижение активности УДФглюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина, • абсолютное снижение активности УДФглюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, • дефицит лигандина, • слабая активность желчевыводящих путей.
Симптомы исчезают спустя 1 -2 недели после рождения. Лабораторная диагностика: Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке до 140 -240 мкмоль/л.
Желтуха недоношенных Причины • относительное снижение активности УДФглюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина, • абсолютное снижение активности УДФглюкуронилтрансферазы в первые дни жизни, • дефицит лигандина, • слабая активность желчевыводящих путей.
Исчезает спустя 3 -4 недели после рождения. Лабораторная диагностика: Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке до максимума на 5 -6 дни после рождения, более выражено по сравнению с физиологической желтухой.
Негемолитическая гипербилирубинемия новорожденных, вызываемая молоком матери Встречается у 1% вскармливаемых грудью новорожденных. Причины • Подавление активности УДФглюкуронилтрансферазы, предположительно, эстрогенами материнского молока. Проявляется желтухой, иногда с явлениями поражения ЦНС. Лабораторная диагностика • Увеличение концентрации свободног?