Строение глобина в гемоглобине

Видовые различия гемоглобина обусловлены химическим составом и строением глобина. Гемоглобины представляют собой тетрамерные белки, молекулы которых образованы различными типами полипептидных цепей, Глобин состоит из 4 полипептидных цепей. На сегодняшний день известно 5 полипептидных цепей, формирующих молекулу гемоглобина (альфа, бетта, гамма, дельта, эпсилон) при скрещении цепей образуются различные физиологические гемоглобины.

Общая формула глобина X2Y2, где Х – альфа цепь,Y одна из оставшихся 4 – х.

В состав молекулы входят по 2 полипептидные цепи двух разных типов, каждая из которых оборачивает 1 гем гемоглобина. Гемоглобины различных видов различаются вторичной, третичной и четвертичной структурами, и индивидуальные свойства гемоглобинов неразрывно связаны с их структурами. Известно, что гемоглобин человека состоит из двух равных половин, каждая из которых образована двумя одинаковыми полипептидными цепями. У человека обнаружены гемоглобины различных типов, которые отличаются по химическому строению. отличающийся от HbA вторичной, третичной и четвертичной структурами, что обусловливает их различия: по спектральным характеристикам, электрофоретической подвижности, устойчивости к тепловой денатурации и др. В крови новорожденного ребенка содержится ~ 80% HbF, который к концу первого года жизни почти целиком заменяется на HbA (в крови взрослого человека содержится до ~ 1,5% HbF от общего количества гемоглобина).

Физиологические гемоглобины:

Первый гемоглобин – зародышевый в 3 месяца сменяется на плодный или фетальный гемоглобин НвF (он состоит из альфа2 + гамма2 цепей – a2g2), который присутствует в период эмбриогенеза, и полностью замещается гемоглобином взрослого к концу 1 – го года жизни. Гемоглобин взрослого – А1 и А2, начинают синтезироваться в плодный период и после 1- го года жизни процент HbА1 составляет 97 – 98% – основной компонент эритроцитов взрослого, он состоит из альфа2 + бетта2 цепей (a2b2 ).

2-3% – гемоглобин А2, процент НвF к концу 1-го года – не более 1%.

Фетальный гемоглобин по сравнению с гемоглобином взрослого обладает более высоким сродством к кислороду, т.к. фетальный гемоглобин связывает 2,3-дифосфоглицерат труднее, чем НвА.

Растворы гемоглобина окрашены в темно-красный цвет и имеют характерные спектры поглощения в ультрафиолетовой и видимой областях спектра. Изоэлектрическая точка гемоглобина ~ 7. В кислой и щелочной среде гемоглобин легко денатурируется, скорость денатурации различна у различных видов гемоглобинов.

Синтез гемоглобина

Функция гемоглобина требует наличия обоих компонентов гема и глобина. Синтез гемоглобина осуществляется 2 путями – синтез гема и глобина. Затем эти составные объединяются и составляют молекулу гемоглобина. Синтез гемоглобина начинается в митохондриях с конденсации молекул: глицина и сукцинил – КоА, конечным продуктом конденсации этих молекул является дельта – аминолевулиновая кислота, далее конденсация 2- х молекул аминолевулиновой кислоты образует пироловое кольцо, которое подвергаясь действию аминолевулинатдегидрогеназы переходит в порфобилиноген, конденсация 4 – х колец которого даёт образование уропорфириногена, эта реакция катализируется комплексом 2 – х ферментов. Уропорфириногенсинтетаза –I катализирует конденсацию и дезаминирование порфобилиногена в уропорфириноген I, эта реакция активна при некоторых видах порфирий. В нормальных условиях работает, почти исключительно, уропорфириноген-III-косинтетаза при этом образуется уропорфириноген III, который при декарбоксилировании образует копропорфириноген. Копропорфириноген подвергаясь процессам декарбосилирования превращается в протопорфириноген III, далее под воздействием оксидазы образуется протопорфирин 9. Завершающей стадией является включение в протопорфирин 2 – х валентного железа, эта реакция катализируется митохондриальным ферментом гем – синтетаза или ферро-хелатаза (однако эта реакция хорошо идёт и без ферментов). Биосинтез гемма идёт в большинстве тканей млекопитающих, за исключением зрелых эритроцитов, которые не содержат митохондрий. Преимущественныи местом синтеза является печень, т.к. именно в печени протекает основной метаболизм порфиринов. Все порфобилиногены бесцветны, тогда как порфирины – имеют окраску.

Регуляция синтеза гема

Скорость – лимитирующей реакцией синтеза гема является конденсация сукцинил-КоА и глицина, приводящая к образованию амино – левуленовой кислоты. Т.О. основным регуляторным ферментом является АЛК – синтетаза.

1. Гем является аллостерическим ингибитором АЛК – синтетазы, по принципу обратной связи.

2. Гем является корепрессором синтеза самого фермента АЛК – синтетазы.

3. Железо регулирует синтез этого фермента на этапе трансляции.

Механизм: На матричной РНК, кодирующей АЛК – синтетазу имеется определённая последовательность нуклеотидов, которая называется железо – чувствительным элементом. Этот участок связывается с регуляторным железо-связывающим белком, который ингибирует процесс трансляции. При высоких концентрациях железа в клетках, оно образует комплекс с регуляторным железосвязывающим белком и снижает сродство этого белка к железочувствительному элементу мРНК, тем самым, активируя трансляцию АЛК – синтетазы. При низких концентрациях железо не связывается с регуляторным белком и трансляция тормозится.

На индукцию АЛК – синтетазы в печени оказывают действие и другие факторы: при приёме лекарственных средств, метаболизм которых происходит в печени при участии цитохрома Р450, возрастает потребность в геме за счёт повышенного расхода, соответственно активируется АЛК – синтетаза. Глюкоза может тормозить индукцию АЛК – синтетазы. Гипоксия способствует повышению активности АЛК – синтетазы в клетках костного мозга, а в печени не изменяет активность этого фермента.

Дата добавления: 2016-10-23; просмотров: 1290 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов

Гемоглобин. Типы ( виды ) гемоглобина. Синтез гемоглобина. Функция гемоглобина. Строение гемоглобина.

Гемоглобин — это гемопротеин, с молекулярной массой около 60 тыс., окрашивающий эритроцит в красный цвет после связывания молекулы O2 с ионом железа (Fe++). У мужчин в 1 л крови содержится 157 (140—175) г гемоглобина, у женщин — 138 (123—153) г. Молекула гемоглобина состоит из четырех субъединиц гема, связанных с белковой частью молекулы — глобином, сформированной из полипептидных цепей.

Гемоглобин. Типы ( виды ) гемоглобина. Синтез гемоглобина. Строение гемоглобина.

Синтез гема протекает в митохондриях эритробластов. Синтез цепей глобина осуществляется на полирибосомах и контролируется генами 11-й и 16-й хромосом. Схема синтеза гемоглобина у человека представлена на рис. 7.2.

Гемоглобин, содержащий две а- и две В-цепи, называется А-тип (от adult — взрослый). 1 г гемоглобина А-типа связывает 1,34 мл O2. В первые три месяца жизни плода человека в крови содержатся эмбриональные гемоглобины типа Gower I (4 эпсилон цепи) и Gower II (2а и 25 цепи). Затем формируется гемоглобин F (от faetus — плод). Его глобин представлен двумя цепями а и двумя В. Гемоглобин F обладает на 20—30 % большим сродством к O2, чем гемоглобин А, что способствует лучшему снабжению плода кислородом. При рождении ребенка до 50—80 % гемоглобина у него представлены гемоглобином F и 15—40 % — типом А, а к 3 годам уровень гемоглобина F снижается до 2 %.

Соединение гемоглобина с молекулой 02 называется оксигемоглобином. Сродство гемоглобина к кислороду и диссоциация оксигемоглобина (отсоединения молекул кислорода от оксигемоглобина) зависят от напряжения кислорода (Р02), углекислого газа (РС02) в крови, рН крови, ее температуры и концентрации 2,3-ДФГ в эритроцитах. Так, сродство повышают увеличение Р02 или снижение РС02 в крови, нарушение образования 2,3-ДФГ в эритроцитах. Напротив, повышение концентрации 2,3-ДФГ, снижение Р02 крови, сдвиг рН в кислую сторону, повышение РС02 и температуры крови — уменьшают сродство гемоглобина к кислороду, тем самым облегчая ее отдачу тканям. 2,3-ДФГ связывается с р-цепями гемоглобина, облегчая отсоединение 02 от молекулы гемоглобина.

Увеличение концентрации 2,3-ДФГ наблюдается у людей, тренированных к длительной физической работе, адаптированных к длительному пребыванию в горах. Оксигемоглобин, отдавший кислород, называется восстановленным, или дезоксигемоглобином. В состоянии физиологического покоя у человека гемоглобин в артериальной крови на 97 % насыщен кислородом, в венозной — на 70 %. Чем выраженней потребление кислорода тканями, тем ниже насыщение венозной крови кислородом. Например, при интенсивной физической работе потребление кислорода мышечной тканью увеличивается в несколько десятков раз и насыщение кислородом оттекающей от мышц венозной крови снижается до 15 %. Содержание гемоглобина в отдельном эритроците составляет 27,5—33,2 пикограмма. Снижение этой величины свидетельствует о гипохромном (т. е. пониженном), увеличение — о гиперхромном (т. е. повышенном) содержании гемоглобина в эритроцитах. Этот показатель имеет диагностическое значение. Например, гиперхромия эритроцитов характерна для В|2-дефицитной анемии, гипохромия — для железодефицитной анемии.

– Также рекомендуем “Старение эритроцитов. Разрушение эритроцитов. Длительность жизни эритроцита. Эхиноцит. Эхиноциты.”

Источник

Гемоглобин (НЬ) – сложный олигомерный белок, состоящий из 4 протомеров двух типов (2α и 2β), включающих 574 аминокислотных остатка. Содержится в эритроцитах, на его долю приходится до 90% массы белков клетки. Гемоглобин обеспечивает перенос кислорода из легких в ткани и удаление диоксида углерода из тканей.

В мышцах внутриклеточный транспорт и кратковременное депонирование кислорода осуществляет другой белок – миоглобин (Mb). Он не является олигомером, так как состоит только из одной полипептидной цепи, конформация которой очень похожа на пространственную структуру β-цепи гемоглобина (рис. 1.20). Большую часть молекулы

Рис. 1.20. Структура миоглобина иβ-цепи гемоглобина

А– миоглобин; Б– β-цепь гемоглобина

Mb и протомеров Hb составляют 8 α-спиральных участков, образующих глобулу с гидрофобным углублением, в котором находится центр связывания с кислородом (активный центр).При этом полипептидные цепи миоглобина и протомеров гемоглобина идентичны всего на 20%.

Оба белка являются холопротеинами, простетическая группа – гем, который находится в активном центре и участвует во взаимодействии с кислородом (рис. 1.21). Гем (ферропротопорфирин) представляет собой органическое соединение с плоской молекулой, включающей 4 пиррольных цикла и ион железа Fe2+. Он является окрашенным соединением и придает красный цвет гемоглобину, эритроцитам (красные кровяные тельца) и крови.

Гем присоединяется к неполярным радикалам активного центра своими пиррольными циклами, а также к радикалу гистидина с помощью атома Fe. Пиррольные кольца гема расположены в одной плоскости, а ион Fe2+ в неоксигенированом состоянии Hb выступает над плоскостью на 0,6 А. При присоединении кислорода ион железа погружается в плоскость колец гема (рис. 1.22). В результате сдвигается и участок полипептидной цепи, нарушаются слабые связи в молекуле Hb и изменяется конформация всей глобулы. Таким образом, присоединение кислорода вызывает изменение пространственной структуры молекулы миоглобина или протомеров гемоглобина.

Рис. 1.21. Строение гемоглобина и гема

А– гемоглобин– сложный белок, олигомер, состоит из 2 α- и 2 β-субъединиц глобина, каждая имеет центр связывания, где располагается небелковая часть молекулы – гем. Он участвует в присоединении молекулы кислорода. Между протомерами образуется аллостерический центр для присоединения регуляторного лиганда гемоглобина 2,3-бисфосфоглицерата;

Б– гем– простетическая группа гемоглобина, миоглобина и других гемопротеинов. Связывается с глобином гидрофобными связями между пиррольными циклами и гидрофобными радикалами аминокислот. В центре молеку-

лы расположен ион железа (Fe ), который образует 6 координационных связей: 4 – с атомами азота пиррольных колец гема, 1 – с азотом радикала гистидина цепей глобина, 1 – с молекулой кислорода. В присоединении О2к гему участвует еще один радикал гистидина цепи глобина

Рис. 1.22. Взаимодействие кислорода с гемом в миоглобине и гемоглобине

Молекула миоглобина может присоединять только 1 молекулу кислорода в свой активный центр:

Гемоглобин является олигомерным белком и имеет ряд особенностей функционирования, характерных для всех олигомерных белков. Молекула гемоглобина состоит из 4 протомеров и имеет 4 центра связывания О2 (активные центры). Гемоглобин может существовать как в свободной (дезоксигемоглобин), так и в оксигенированной форме, присоединяя до 4 молекул кислорода. Взаимодействие с кислородом 1-го протомера вызывает изменение его конформации, а также кооперативные конформационные изменения остальных протомеров (рис. 1.23, А). Сродство к кислороду возрастает, и присоединение О2 к активному центру 2-го протомера происходит легче, вызывая дальнейшую конформационную перестройку всей молекулы. В результате еще сильнее изменяется структура оставшихся протомеров и их активных центров, взаимодействие с О2 еще больше облегчается. В итоге 4-я молекула кислорода присоединяется к Hb примерно в 300 раз легче, чем 1-я (рис. 1.23, Б). Так происходит в легких при высоком парциальном давлении кислорода. В тканях, где содержание кислорода

ниже, наоборот, отщепление каждой молекулы О2 облегчает освобождение последующих.

Таким образом, взаимодействие олигомерного белка гемоглобина с лигандом (О2) в одном центре связывания приводит к изменению конформации всей молекулы и других, пространственно удаленных центров, расположенных на других субъединицах (принцип «домино»). Подобные взаимосвязанные изменения структуры белка называют кооперативными конформационными изменениями. Они характерны для всех олигомерных белков и используются для регуляции их активности.

Взаимодействие обоих белков (Mb и Hb) с кислородом зависит от его парциального давления в тканях. Эта зависимость имеет разный характер, что связано с их особенностями структуры и функционирования (рис. 1.24).

Гемоглобин имеет S-образную кривую насыщения, которая показывает, что субъединицы белка работают кооперативно, и чем больше кислорода они отдают, тем легче идет освобождение остальных молекул О2. Этот процесс зависит от изменения парциального давления кислорода в тканях.

График насыщения миоглобина кислородом имеет характер простой гиперболы, т.е. насыщение Mb кислородом происходит быстро и отражает его функцию – обратимое связывание с

Рис. 1.23. Кооперативные изменения конформации молекулы гемоглобина при взаимодействии с кислородом

А– при взаимодействии молекулы дезоксигемоглобина НЬ с О2 происходят кооперативные конформационные изменения, которые сопровождают присоединение каждой последующей молекулы кислорода; Б– в результате изменения конформации активного центра возрастает сродство НЬ к кислороду, 4-я молекула кислорода присоединяется к оксигенированному гемоглобину [НЬ(О2)3] в 300 раз легче, чем 1-я

Рис. 1.24. Кривые насыщения миоглобина и гемоглобина кислородом

кислородом, высвобождаемым гемоглобином, и освобождение в случае интенсивной физической нагрузки.

Изменение сродства гемоглобина к О2 обеспечивает быстрое насыщение крови кислородом в легких, а также освобождение и передачу его в ткани. Миоглобин обладает более высоким сродством к О2, поэтому связывает и передает в митохондрии клеток кислород, транспортируемый НЬ в мышцы.

Гемоглобин доставляет в сутки до 600 л (850 г) О2 в ткани и способствует удалению из них ~ 500 л (1000 г) СО2. Движущей силой этих потоков является градиент концентраций О2 между альвеолярным воздухом и межклеточной жидкостью. Парциальное давление О2 в альвеолярном воздухе составляет 100 мм рт.ст. Парциальное давление О2

в тканях намного ниже (~ 40 мм рт.ст.), что обусловлено поступлением и использованием кислорода митохондриями клеток, где он превращается в Н2О. Таким образом О2 поглощается клетками.

Обмен О2 и СО2 происходит в капиллярах: в легких О2 переходит из альвеолярного воздуха в эритроциты, а СО2 – в обратном направлении; в капиллярах тканей О2 из эритроцитов перемещается в клетки тканей, а СО2 – в обратном направлении (рис. 1.25).

Изменение функциональной активности белка при взаимодействии с другими лигандами вследствие конформационных изменений называется аллостерической регуляцией, а соединения-регуляторы – аллостерическими лигандами. Способность к аллостерической регуляции характерна, как правило, для олигомерных белков, т.е. для проявления аллостерического эффекта необходимо взаимодействие протомеров. При воздействии аллостерических лигандов белки меняют свою конформацию (в том числе и активного центра) и функцию.

Молекула гемоглобина способна связываться с несколькими лигандами: О2, Н+, СО2, 2,3-бис- фосфоглицератом (БФГ). Н+, СО2 и БФГ являются аллостерическими регуляторами активности гемоглобина и присоединяются к участкам (аллостерическим центрам), пространственно удаленным от активного центра.

Концентрация аллостерических лигандов снижает сродство гемоглобина к кислороду, а миоглобин и отдельные субъединицы гемоглобина нечувствительны к изменениям концентрации Н+, СО2 и БФГ, т.е. аллостерические свойства гемоглобина возникают только в результате взаимодействия субъединиц.

Рис. 1.25. Перенос кислорода и диоксида углерода гемоглобином. Эффект Бора

БФГ образуется из глюкозы в эритроцитах и является одним из регуляторов работы гемоглобина. Его молярная концентрация в крови близка к молярной концентрации НЬ. В центре молекулы гемоглобина полипептидные цепи 4 протомеров образуют полость (аллостерический центр), причем величина ее увеличивается в дезоксигемоглобине и уменьшается в оксигемоглобине. БФГ поступает в полость дезоксигемоглобина, связываясь с положительно заряженными группами на β-протомере (рис. 1.26). При этом его сродство к О2 снижается в 26 раз. В результате происходит высвобождение кислорода в капиллярах ткани при низком парциальном давлении О2.

Рис. 1.26. Связывание БФГ с дезоксигемоглобином

Центр связывания БФГ находится в положительно заряженной полости между 4 протомерами гемоглобина. Взаимодействие БФГ с центром связывания изменяет конформацию α- и β-протомеров НЬ и их активных центров. Сродство НЬ к молекулам О2 снижается и кислород высвобождается в ткани. В легких при высоком парциальном давлении О2 активные центры гемоглобина насыщаются за счет изменения конформации и БФГ вытесняется из аллостерического центра

В легких высокое парциальное давление О2, наоборот, приводит к оксигенированию НЬ и освобождению БФГ.

Содержание БФГ в крови человека соответствует содержанию гемоглобина и повышается при понижении содержания кислорода в воздухе (гипоксии) или затруднении дыхания при заболеваниях легких. Понижение его концентрации ухудшает снабжение тканей кислородом.

Это важно учитывать при переливании крови и сохранять необходимую концентрацию БФГ при консервации. Переливание донорской крови с пониженным содержанием БФГ может привести к гипоксии и гибели больных.

В регуляции работы гемоглобина основная роль принадлежит протонам Н+. • В ткани НЬ поступает преимущественно в виде НЬ(О2)4. Но при низком парциальном давлении О2 происходит отщепление части кислорода. Увеличение содержания не полностью оксигенированных форм НЬ облегчает высвобождение О2.

В мышцах образуется много СО2, который под действием карбоангидразы превращается в угольную кислоту Н2СО3, диссоциирующую на Н+ и бикарбонат-ион:

СО2 + Н2О → Н2СО3 → Н+ + НСО3-

Повышение концентрации Н+ вызывает протонирование ионогенных групп НЬ, что приводит к снижению его сродства к О2:

Н+ + НЬ О2 → Н+ НЬ + О2

Далее с дезоксигемоглобином взаимодействует

БФГ:

В легкие поступает кровь с высоким содержанием дезоксигемоглобина, протонированного, связанного с БФГ или СО2. В такой форме гемоглобин имеет пониженное сродство к О2.

Из капилляров диффундирует СО2, освобождающийся в результате реакции:

Н+ + НСО-3 → Н2СО3 → СО2 + Н2О

Это стимулирует депротонирование гемоглобина:

Н+ НЬ → Н+ + НЬ

Высокое парциальное давление О2 приводит к оксигенированию НЬ, при этом вытесняется БФГ:

НЬ БФГ → НЬ + БФГ

Частичное оксигенирование гемоглобина повышает его сродство к кислороду, все реакции, приведенные выше, происходят в обратном порядке.

Зависимость сродства гемоглобина к кислороду от концентрации ионов водорода (Н+) получила название эффекта Бора по имени датского физиолога, изучавшего функционирование гемоглобина (см. рис. 1.25).

Таким образом, количество транспортируемого гемоглобином в ткани кислорода регулируется и повышается при увеличении содержания СО2 и Н+ в крови (например, при интенсивной физической работе); при сдвиге рН крови в щелочную сторону (алкалозе) доставка кислорода в ткани понижается.

Источник