Тимоглобулин при апластической анемии
КРОЛИЧИЙ ИММУНОГЛОБУЛИН ПРОТИВ ТИМОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА
СОСТАВ
| Лиофилизат: | |
| – Кроличий иммуноглобулин против тимоцитов человека | 25 мг |
| – Глицин | 50 мг |
| – Хлорид натрия | 10 мг |
| – Маннитол | 50 мг |
| Растворитель: | |
| – Вода для инъекций | 5 мл |
ФОРМА ВЫПУСКА
1 флакон лиофилизата, предназначенный для инфузионной инъекции после растворения с использованием 1 флакона с 5 мл растворителя. Лиофилизат представляет собой порошок белого или слегка желтоватого цвета. Растворение лиофилизата происходит в течение нескольких минут. Полученный раствор представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость, бесцветную или бледно-желтого цвета.
ВЛАДЕЛЕЦ ЛИЦЕНЗИИ НА ПРОДАЖУ ПРЕПАРАТА
ИМТИКС-САНГСТАТ
58, авеню Дебург, 69007 ЛИОН-ФРАНЦИЯ
ПОКАЗАНИЯ
Трансплантация органов
Профилактика и лечение реакций отторжения при трансплантации почек, сердца, поджелудочной железы или печени.
Гематология
Лечение апластической анемии.
Рекомендуется для лечения реакции «трансплантат-против-хозяина».
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
– Документированная аллергия на кроличий белок.
– Острые инфекционные заболевания вирусной или иной этиологии.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ
– Использование препарата во время беременности не рекомендуется.
– Развитие анафилактоидной реакции при использовании препарата является противопоказанием к его дальнейшему введению.
– Для того, чтобы оценить риск развития анафилактического шока, при первом введении в течение 1 часа можно вводить внутривенно тест-дозу препарата в объеме 1/10 флакона после разведения в 100 мл физиологического раствора (солевого или декстрозного). Этот тест должен проводиться под строгим медицинским наблюдением в условиях возможности немедленного проведения интенсивной терапии. В случае возникновения анафилактической реакции, немедленно прекратить инфузию и в дальнейшем ее не возобновлять.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ
– ТИМОГЛОБУЛИН следует применять только по предписанию врача. Препарат следует использовать для лечения пациентов, находящихся в стационаре и проходящих иммуносупрессивную терапию при трансплантации органа, или для лечения апластической анемии.
– Необходимо тщательно соблюдать условия введения препарата и наблюдения за пациентом:
– Одновременное применение ТИМОГЛОБУЛИНА и других иммуносупрессантов опасно из- за возможности развития слишком сильной иммуносупрессии.
– Живые аттенуированные вакцины: во время применения препарата ТИМОГЛОБУЛИН противопоказана иммунизация данными вакцинами в связи с риском развития генерализованных системных инфекций (с возможным летальным исходом).
Способ применения и дозы
ТИМОГЛОБУЛИН вводят в/в в крупную вену с большим кровотоком после растворения с использованием прилагаемого растворителя и последующего разведения в изотоническом солевом или декстрозном растворе (как правило, 50 мл на один флакон препарата).
Для профилактики анафилактоидной реакции за 1 час до первой инфузии в/в вводятся антигистаминные препараты, а также глюкокортикоиды.
Быстрая инфузия длительностью менее 4-х часов не допустима.
Профилактика реакций отторжения: от 1,25 до 2,5 мг/кг массы тела ежедневно в течение 1-3-х недель после трансплантации почки, поджелудочной железы или печени и в течение 3-10-и дней после трансплантации сердца.
Лечение может быть прервано без постепенного снижения суточной дозы.
Лечение реакций отторжения или острого синдрома «трансплантат-против-хозяина». 2,5-5 мг/кг массы тела в день до улучшения клинических и лабораторных признаков.
Апластическая анемия
2,5-5 мг/кг массы тела в день в течение 5-и дней. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
– Температурная реакция, озноб, кожная сыпь.
– Тромбоцитопения, нейтропения.
– К концу первой недели введения препарата может развиться сывороточная болезнь. Продолжение терапии зависит от степени ее выраженности.
– Во время или сразу после инфузии может развиться анафилактоидная реакция, сопровождающаяся падением артериального давления, дыхательными расстройствами, повышением температуры тела и крапивницей.
Появление этих симптомов требует введения глюкокортикоидов или корректировки проводящейся стероидной терапии. Данные симптомы наиболее часто отмечаются после первой инъекции и ослабевают при дальнейшем использовании препарата.
Развитие острой анафилактической реакции является строгим противопоказанием к дальнейшему введению препарата. СРОК ХРАНЕНИЯ
Не использовать после истечения срока действия, указанного на внешней упаковке.
Срок годности 36 мес. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ ПО ХРАНЕНИЮ
Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С (в холодильнике) в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Вскрытый флакон подлежит немедленному использованию.
Использовать только в условиях стационара О всех случаях необычных реакций следует информировать Национальные органы контроля медицинских иммунобиологических препаратов (Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А.Тарасевича) и Представительство фирмы Авентис Пастер.
Международное наименование – Thymoglobuline
Состав и форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде кремово-белого порошка. В 1 фл. содержится: иммуноглобулин антитимоцитарный (кроличий) – 25 мг. Вспомогательные вещества: глицин – 50 мг, натрия хлорид – 10 мг, маннитол – 50 мг. Форма выпуска: флаконы стеклянные (1) – пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа
Антитимоцитарный иммуноглобулин
Фармако-терапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство – иммуноглобулин
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Показания к применению
- Противопоказания к применению
- Побочные эффекты
- Передозировка
- Условия и сроки хранения
Фармакологическое действие
Кроличий антитимоцитарный Ig человека представляет собой селективный иммуносупрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.
Механизм действия
Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является первичным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным Ig, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA I класса.
Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплементзависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.
Кроличий антитимоцитарный Ig, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.
In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом ИЛ-2 и интерферона-γ и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством СD2-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный Ig подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом посттранскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию ИЛ-2. In vitro препарат Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.
Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, может быть объяснен следующими причинами:
– отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;
– антипролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.
При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин, уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% но сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40% пациентов к концу 3-го мес наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50% от начального уровня, однако снижение количества CD4-лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 мес, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, СD9 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 нед лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85% для CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).
Фармакокинетика
После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего Ig в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (период полувыведения — 2–3 сут). К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего Ig постепенно увеличивается и достигает 20–170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого Ig в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий Ig может обнаруживаться в плазме крови даже спустя 2 мес после окончания терапии.
Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 сут после начала лечения препаратом Тимоглобулин происходит интенсивное образование антител к кроличьему Ig, что приводит к более быстрому снижению его минимальной концентрации в сыворотке крови.
Показания к применению Тимоглобулина
– профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата (в комбинации с другими иммунодепрессантами – метилпреднизолоном, преднизоном, азатиоприном, циклоспорином);
– профилактика и лечение острой и хронической реакции “трансплантат против хозяина” (резистентной к терапии ГКС) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
– лечение апластической анемии (если пересадка костного мозга не показана).
Противопоказания к применению
– острые или хронические инфекции;
– гиперчувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата;
– развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин.
С осторожностью:
– у пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.
Режим дозирования и способ применения Тимоглобулина
Способ применения
Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.
Приготовление инфузионного раствора
Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит. Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин.
После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную, таким образом суточную дозу препарата, разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).
Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.
Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.
Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-ый системный фильтр для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.
До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов.
Режим дозирования и способ применения
Дозы препарата Тимоглобулин зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.
Иммуносупрессия при трансплантации органов
– Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2 – 7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов.
– Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5-21 мг/кг.
Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»
После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5 – 10 мг/кг.
Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии глюкокортикостероидами
Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.
Лечение апластической анемии
2,5 – 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5 – 17,5 мг/кг.
Коррекция дозы
При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин, рекомендуется:
– уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм3 или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм3;
– приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50000 клеток/мм3) или лейкопении (<2000 клеток/мм3).
Побочное действие Тимоглобулина
Безопасность препарата Тимоглобулин изучена у 240 пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.
Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным действиям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин.
Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто: (>1/10), часто: (от > 1/100 до <1/10).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: диспноэ.
Нарушения со стороны ЖКТ
Часто: диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции
Часто; миалгия.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Часто: злокачественные опухоли.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гипотензия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: лихорадка.
Часто: озноб.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: сывороточная болезнь.
Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы
РИ могут возникнуть на введение препарата Тимоглобулин после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях, в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось об РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период пост-маркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардио-респираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть).
Пост-маркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин. Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением глюкокортикостероидов.
Также сообщалось о местных нежелательных реакциях, таких, как: боль в месте введения и периферический тромбофлебит.
Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией
Инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью (ПТЛБ), а также другими лимфомами и солидными опухолями.
Применение при беременности и кормлении грудью
Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.
Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин.
Особые указания при приеме
Тимоглобулин должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.
При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.
Подбор дозы для препарата Тимоглобулин, содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.
Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.
В ходе терапии препаратом Тимоглобулин и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин с другими иммунодепрессивными препаратами.
В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.
Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммуннодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин.
Специальные рекомендации для проведения инфузий препарата Тимоглобулин Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности
Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин, в частности – СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Передозировка
При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин с перечисленными ниже лекарственными препаратами.
• Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
• Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).
Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин, вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.
Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.
Несовместимости
Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин, гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением, указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия и сроки хранения
Хранить при температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.
Применение препарата Тимоглобулин только по назначению врача, инструкция дана для справки!
Смотрите также:
У нас также читают: