Умерла от апластическая анемия

Апластическая анемия – это крайне неприятное заболевание, способное кроме проблем со здоровьем устроить и финансовые проблемы (лечение очень дорогое). Суть заболевания сводится к нарушению производства крови. На языке медицины – нарушается гемопоэз (кроветворение). Точнее – форменные элементы крови (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты) либо производятся в недостаточном количестве, либо их производство прекращается вовсе.

Болезнь достаточно редкая. Сложность лечения связана с тем, что самым простым разделом кроме лекарственной является заместительная трансфузионная терапия эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы. Для сложных случаев остается только пересадка костного мозга – дорогая, с целым рядом осложнений операция.

По статистике в зоне риска апластической анемии молодые люди до 20 лет (преобладает вирусная природа патологии), а также люди старше 65-ти лет (накопленные возрастные сбои биохимических процессов как причина).

Внимание. Болезнь имеет высокую летальность – превышает 80%.

Статистику можно посмотреть в видео в конце статьи.

Что такое апластическая анемия

Справочно. Апластическая анемия – это опасное заболевание, при котором нарушается образование клеток крови на уровне костного мозга.

В зависимости от степени выраженности угнетения кроветворения различают две формы:

гипопластическая анемия (при этой форме функция кроветворения сохранена, но значительно снижена),
апластическая анемия (полное угнетение кроветворения).

По сути они являются одним и тем же заболеванием разной степени выраженности. Нарушается продукция эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Клинические проявления могут быть разнообразными и на первых этапах напоминать общее недомогание за счет снижения эритроцитов – возникают слабость, головокружения, могут появиться обмороки.

За счет нехватки тромбоцитов развиваются кровотечения, кожные геморрагические высыпания.

Внимание. Сниженное содержание лейкоцитов в крови сказывается на развитии воспалительных процессов, включая гнойные.

Апластическая анемия – причины

Выделить единственную причину невозможно, так как вызвать апластическую анемию могут различные факторы. Они разительно отличаются друг от друга, но могут приводить к одинаково тяжелым последствиям.

Справочно. Выделяют два основных типа заболевания – врожденный и приобретенный. В первом случае ребенок первоначально содержит генную мутацию, которая приводит к нарушению кроветворной функции. Во втором варианте нарушение выработки клеток крови происходят под влиянием внутренних (эндогенных) или внешних (экзогенных) факторов.

Клиническая картина этих вариантов отличается. Во-первых, врожденные формы часто проявляются на ранних сроках жизни. Во-вторых, они могут сочетаться с аномалиями развития различных органов.

Внимание. В зависимости от вида хромосомной мутации, может наблюдаться снижение производства лишь одного вида кровяных клеток.

При манифестации во взрослом возрасте первыми симптомами могут быть общее недомогание и головокружение, которые являются неспецифичным и возникают при многих заболеваниях. Скорость прогрессирования апластической анемии зависит от выраженности нарушения кроветворной функции.

Апластическая анемия у детей (врожденная)

Врожденные формы включают в себя следующие варианты:

Синдром Даймонда-Блекфена. При данной патологии происходит нарушение на уровне клеток-предшественников эритроцитов. Фенотипическим симптомом является бледная кожа. Увеличение печени и селезенки не характерно, но может развиваться с течением времени.
Анемия Фанкони. Наследственное заболевание, которое проявляется на пятом десятке жизни. Возникает острый лейкоз и апластическая анемия. Для данной генной мутации характерны аномалии развития, которые проявляются уже на ранних сроках жизни. В основном это аномалии костной системы (низкий рост, маленький череп, недоразвитие первого пальца верхних конечностей, лучевой кости, тяжелая дисплазия бедра, дополнительное ребро) и неврологический дефицит (аномалии глазных яблок, косоглазие, птоз, нарушение слуха, умственные нарушения развития).
Синдром Эстрена-Дамешека. Помимо нарушения кроветворения для данных детей характерна определенная внешность – светлые волосы, широко расставленные глаза, курносый нос. Апластическую анемию в этом варианте сопровождает увеличение печени и селезенки.

Приобретенная апластическая анемия

Приобретенные формы различают по факторам, которые вызывают апластическую анемию.

Внешние (экзогенные) факторы:
- Медикаментозное влияние – прием сульфаниламидов, антибактериальных средств (тетрациклин, левомицитин, стрептомицин), средств для лечения туберкулеза (изониазид, ПАСК), анальгина, цитостатиков.
- Воздействие химических агентов – наиболее опасны нефтепродукты, бензольные производные, ртуть.
- Радиоактивное воздействие.
- Инфекции. Наиболее опасными являются вирус, вызывающий гепатит С, цитомегаловирус, герпес-вирус. Чаще всего они оказывают выраженное повреждающее действие лишь при активно перенесенном заболевании.
Внутренние (эндогенные) факторы:
- Аутоиммунное поражение костного мозга. Чаще наблюдается в пожилом возрасте.
- Эндокринное влияние. Выявлена связь с нарушением функции щитовидной железы, и с заболеваниями яичников у женщин.

Внимание. Данное разделение условное, так как даже экзогенные факторы могут влиять на костный мозг опосредованно через запуск аутоиммунной агрессии.

Апластическая анемия – механизм развития

В настоящее время существует три теории, объясняющих механизм развития апластической анемии. Каждая из них получила подтверждение в ходе исследований.

Внимание. В некоторых случаях ни одна из имеющихся теорий не может объяснить возникновение заболевания. При таком варианте используют название «идиопатическая апластическая анемия».

Поэтому официально теории приняты, но изучение механизмов возникновения апластической анемии продолжается.

Теории патогенеза (возникновения) апластической анемии:

аутоиммунная;
стромальная;
преждевременный апоптоз.

Аутоиммунная теория

Справочно. В аутоиммунной теории за основу берется развитие иммунного ответа к клеткам костного мозга.

Возникла она в результате исследования материала биоптата костного мозга после развития апластической анемии.

В большом количестве случаев ученые увидели присутствие клеточного иммунитета (моноциты, Т-киллеры), а также факторов воспаления – фактор некроза опухолей, интенферон альфа и гамма.

После более детального изучения стало понятно, что скапливаются они из-за генной мутации. В результате нарушения работы гена PIG-A возникает дефицит специального гликопротеина, который необходим для того, чтобы снижать активность системы комплемента, входящей в состав иммунной системы.

В результате этой поломки защита собственных клеток костного мозга слабеет, они начинают восприниматься, как чужеродные и развивается аутоиммунная реакция. В зависимости от количества поврежденных клеток степень выраженности симптомов разнится.

Важно. Чем больше вовлечено ткани, тем более агрессивная анемия наблюдается у пациента.

Стромальная теория

Нормальное функционирование механизма кроветворения во многом зависит от стромы, то есть специального соединительнотканного основания, в котором находятся клетки костного мозга.

Строма отвечает за выработку специальных веществ (интерлейкины и факторы стволовых клеток), которые необходимы для направления недифференцированных молодых клеток по пути образования эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов.

Стимулируется эта выработка эритропоэтином.

В случае нарушения выделения факторов роста на уровне стромы возникают низкодифференцированные клетки, которые не могут выполнять свои функции. Они не достигают дифференцировки, достаточной для определения в крови при анализе.

Справочно. Подтверждается данная теория при биопсии костного мозга – определяются предшественники клеток в большом количестве. А также определяется повышенный уровень эритропоэтина в крови. Такие изменения характерны не более чем для 20% случаев.

Теория преждевременного апоптоза

Термином апоптоз в медицине обозначают естественный процесс гибели клетки, когда она в полном объеме выполнила свою функцию. Происходит это во всех тканях организма. После определенного времени клетки подвергаются мутации, начинают восприниматься организмом, как старые, и удаляются.

В норме процесс представляет собой защитный механизм, который способствует обновлению тканей. Мутировавшие клетки могут переродиться в опухолевый процесс, и функция апоптоза – не допустить этого. Однако, если этот процесс начинает происходить раньше времени, возможно чрезмерное удаление клеток ткани. При недостаточном синтезе новых клеток этот процесс приводит к нарушению функции.

Справочно. Причиной слишком раннего удаления здоровых и молодых клеток является мутация гена, отвечающего за выработку протеина Р-450.

Изучение механизмов развития апластической анемии до сих пор является зоной научных интересов исследователей всего мира. Однако это может внести вклад в лечение заболевания в будущем, но никак не сказывается на современных пациентах.

Дело в том, что на сегодняшний момент самым эффективным методом лечения апластической анемии остается пересадка костного мозга. Для замедления процесса используют стероидные гормоны.

Внимание. Ни один из методов лечения не учитывает патогенез процесса.

Апластическая анемия – симптомы

Учитывая угнетение выработки кровяных телец, выделяют следующие синдромы апластической анемии:

Анемический (возникает за счет недостаточности эритроцитов и, соответственно, гемоглобина);
Геморрагический (возникает в результате нехватки тромбоцитов, которые в норме останавливают кровотечение, образовывая тромботические массы);
Токсико-инфекционный (недостаточность лейкоцитов – клеток иммунитета, в результате чего даже незначительная инфекция может развиться до гнойного процесса).

Клиническая картина каждого синдрома отличается. Может наблюдаться как сочетание всех синдромов, так и превалирование одного.

При анемическом синдроме преобладают:
- повышенная утомляемость;
- головокружение;
- тошнота;
- одышка даже при минимальной нагрузке;
- тахикардия;
- потемнение в глазах.
При геморрагическом:
- Множественные, легко образующиеся синяки;
- Излишне замедленная остановка любого кровотечения;
- Возникновение носовых кровотечений;
- Обильные месячные;
- Кровоточивость из десен;
- Возникновение специфических высыпаний – тромбоцитопеническая пурпура (является по факту пропитыванием кожи кровью).
При токсико-инфекционном:
- Тяжелое течение легких инфекционных заболеваний;
- Медленное заживление ран, часто с нагноением.

Эти признаки более характеры для развития апластической анемии во взрослом возрасте. Эти пациенты могут анализировать свое состояние и предъявлять жалобы на приеме у врача.

Апластическая анемия у детей имеет свои особенности. При возникновении заболевания в совсем раннем возрасте они не могут объяснить свои ощущения, но существуют так называемые стигмы (или особенности), которые позволяют заподозрить различные наследственные формы анемии и провести генетическое тестирование.

Обычно у детей при наличии апластической анемии отмечаются следующие особенности:

маленькая голова,
укорочение первого пальца верхних конечностей,
дисплазия тазобедренного сустава при синдроме Фанконе,
специфический фенотип (светлые волосы, курносый нос, широко поставленные глаза при синдроме Эстрена-Дамешека),
гепато- и спленомегалия.

Апластическая анемия – диагностика

Сбор жалоб и осмотр пациента является первым звеном в постановке диагноза и дает врачу первоначальный вектор для дальнейшего

подтверждения диагноза.

Самым важным этапом является инструментальная и лабораторная диагностика, которая включает в себя:

Стернальную пункцию костного мозга;
Трепанобиопсию;
биохимический анализ крови;
общий анализ крови.

Справочно. Стернальная пункция представляет собой забор материала из грудины с помощью специальной иглы. Элементы костного мозга помещают на стекла и изготавливают миелограмму, по которой могут сказать, какие клетки содержит костный мозг, соответствует ли их количественный и качественный состав норме.

С помощью трепанобиопсии производят забор костного мозга из крыла подвздошной кости. Данный метод помогает помимо анализа клеток (цитологического) провести гистологический анализ. Это помогает получить информацию о строме, ее представленности, а также соотношении желтого (неактивного) и красного костного мозга.

Биохимический анализ позволяет получить информацию о:

содержании сывороточного железа (необходимо для подтверждения анемии),
эритропоэтина (повышается при недостаточной выработке факторов роста стромой), – антителах к вирусам (которые могут быть причиной заболевания),
С-реактивного белка (высокоспецифичный показатель воспалительного процесса).

Общий анализ крови показывает количественное содержание клеток крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты), а также оценивает качественные характеристики клеток.

Апластическая анемия – лечение

На первых этапах апластическую анемию стараются лечить глюкокортикоидами и цитостатиками. Выбран данный метод в связи с преобладанием аутоиммунной агрессии по отношению к костному мозгу. Данный подход приносит положительные результаты, однако часто они являются временными.

Для симптоматического лечения синдромов могу применяться антибиотики, препараты для коррекции артериального давления, ферментные препараты.

Иммуносупрессивную терапию в качестве единственного лечения применяют лишь в начале апластической анемии. Далее стараются комбинировать с цитостатиками и препаратами для симптоматического лечения в зависимости от преобладания синдромов.

Справочно. На данный момент наиболее эффективным лечением апластической анемии является пересадка (трансплантация) костного мозга.

К сожалению, она не всегда проходит гладко. Выделяют несколько наиболее частых осложнений процедуры.

Осложнения пересадки костного мозга

К основным осложнениям относят следующие:

инфекционные осложнения. Как и при любом оперативном вмешательстве существует риск нагноения места пункции. У пациентов с апластической анемией снижен иммунитет, поэтому даже при должном соблюдении правил асептики и антисептики не исключено появление данного осложнения.
Отторжение трансплантата. Любой пересаженный орган воспринимается иммунными клетками организма, как чужеродный. Возникает иммунная реакция с попыткой уничтожить инородную ткань.
Реакция трансплантата против организма пациента. При пересадке стволовых клеток возникает образование клеточного иммунитета донора. Новые клетки начинают агрессивно себя вести по отношению к лимфоцитам пациента. Этот процесс приводит к образованию высыпаний, нарушениями работы сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.
отказ работы жизненно важных органов. Возникает из-за массивного стресса, оказываемого на организм процессом пересадки костного мозга, а также приемом большого количества препаратов.

Несмотря на возможность тяжелых осложнений, трансплантация костного мозга остается самым эффективным методом лечением апластической анемии.

Справочно. Для минимизации рисков осложнений используются различные препараты до и после процедуры.

Апластическая анемия – прогноз

Врожденные формы часто сложнее поддаются лечению, так как костный мозг первоначально генетически не полноценен. Так, при анемии Фалкони, медикаментозное лечение протекает крайне сложно, а пересадка костного мозга может иметь противопоказания из-за аномалий развития.

Справочно. Приобретенные виды анемии легче поддаются лечению, особенно в случае устранения повреждающего фактора, если он был определен. Успех лечения во многом зависит и от времени выявления. Ранняя диагностика существенно повышает шансы на излечение.

Кроме того, выраженность симптомов может варьировать в зависимости от выраженности повреждения костного мозга. При медленно текущем процессе с минимальными повреждениями, даже медикаментозное лечение протекает легче и приносит существенное облегчение.

Источник

Апластическая анемия (АА) — это заболевание, характеризующееся панцитопенией, гипоклеточностью костного мозга при отсутствии аномальных клеток или фиброза костного мозга. Первое описание апластической анемии было получено в 1888 году Паулем Эрлихом — это была молодая беременная женщина, умершая от тяжелой анемии и нейтропении, на аутопсии было выявлено замещение межтрабекулярных пространств костного мозга жировой тканью, т. е. отсутствие гемопоэза. Термин «апластическая анемия» был введен французским гематологом А. М. Шоффаром в 1904 году и применен стохастически. Хоть АА и не является распространенным заболеванием, трагичность каждого отдельного случая и фатальные последствия вызывают к ней значительный интерес [1, 3, 4].

АА может носить как наследственный, так и приобретенный характер. Несколько редких врожденных заболеваний, включая анемию Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда, врожденный дискератоз, первично характеризуются апластическим типом гемопоэза [2].

В большом количестве литературных источников начиная с XX века описаны различные химические и лекарственные соединения, вызывающие это заболевание; широко известно влияние на показатели крови бензола, а также случаи апластической анемии после введения хлорамфеникола. Хлорамфеникол является широко известным лекарством, документально зарегистрированным как фактор развития апластической анемии. Хотя этот препарат при очень высокой дозе оказывает непосредственно миелосупрессивное действие из-за его влияния на митохондриальную ДНК, возникновение апластической анемии носит идиосинкразический характер, предположительно связанный с унаследованной чувствительностью к нитрозосодержащим токсичным промежуточным продуктам. Риск развития апластической анемии у пациентов, получавших хлорамфеникол, составляет примерно 1 на 20 000, то есть в 25 раз больше, чем в общей популяции. Хотя в индустриальных странах его использование в качестве антибиотика прекращено, до сих пор появляются сообщения о фатальной апластической анемии при его топическом или системном использовании.

Известно, что некоторые препараты также могут вызывать селективные цитопении и агранулоцитоз, которые обычно обратимы и проходят после прекращения воздействия агента. Эти обратимые реакции не коррелируют с риском апластической анемии, ставя под сомнение эффективность рутинного мониторинга клинического анализа крови в качестве метода диагностики апластической анемии [1].

Исследования in vitro и данные клинических наблюдений привели к выводу, что основой для большинства случаев приобретенной апластической анемии служит атака цитотоксическими Т-лимфоцитами CD34+ клеток и стволовых клеток крови (СКК). Иммунное повреждение клеток костного мозга после лекарственной, вирусной или токсической аплазии костного мозга может быть результатом индукции неоантигенов, провоцирующих вторичную Т-опосредованную атаку на кроветворные клетки. Спонтанное или митоген-индуцированное увеличение продукции мононуклеарами интерферона-γ, IL-2 и фактора некроза опухолей-α (TNF-α) ингибирует дифференцировку гемопоэтических клеток [1]. Секреция интерферона-γ является результатом повышения регуляции транскрипционного фактора T-bet и апоптоза CD34+ клеток, частично опосредованного FAS-зависимым путем [3].

В ранних лабораторных экспериментах удаление лимфоцитов из апластического костного мозга увеличивало число колоний клеток в культуре тканей, а их внедрение в нормальный костный мозг подавляло гематопоэз in vitro. Эффекторные клетки были идентифицированы при помощи иммунофенотипирования активированных цитотоксических CD8+ Т-клеток, экспрессирующих Th1-цитокины, в частности γ-интерферон. CD8 клетки могут определяться непосредственно в крови при помощи:

проточной цитометрии T-клеточного рецептора (TCR);
спектрального анализа комплемент-определяющего региона (CDR2);
секвенирование области CDR3 для установления молекулярного клона.

Также снижение количества регуляторных Т-клеток (CD4+, CD25+, FoxP3+) способствует увеличению аутореактивной популяции CD8+ CD28– Т-клеток, которая индуцирует апоптоз аутологичных гемопоэтических клеток. Т-регуляторные клетки являются компонентами иммунной системы, подавляющими иммунные реакции других клеток, а также играющими роль в предотвращении аутоиммунных реакций [2].

АА может возникать из-за метаболической или иммунологической предрасположенности (полиморфизма генов) у восприимчивых лиц. В случае фенилбутазон-ассоциированной аплазии костного мозга происходит замедление процессов окисления и клиренса соответствующего соединения, ацетанилида, по сравнению с нормальной контрольной группой, что предполагает избыточное накопление лекарственного средства как потенциального пускового механизма развития аплазии.

Для пациентов как с приобретенной, так и с наследственной апластической анемией (Фанкони, врожденный дискератоз) характерно наличие дефекта теломераз и восстановления теломер. Одной из характерных черт лейкоцитов при апластической анемии является укорочение теломер, причиной чему предполагали деплеции стволовых клеток. Однако анализ наследования в больших родословных продемонстрировал, что X-связанная форма врожденного дискератоза была вызвана мутациями в DKC1 (dyskeratosis congenita 1), идентификация мутаций в TERC (Telomerase RNA Component) у пациентов с аутосомно-доминантным наследованием помогла выявить генетическую основу укорочения теломер [3].

Центральную роль в восстановлении структуры РНК играет шаблон РНК, кодируемый TERC, при этом теломераза, представляющая собой обратную транскриптазу, кодируемую TERT (Telomerase Reverse Transcriptase), удлиняет нуклеотидную последовательность; другие белки, включая дискерин, кодируемый DKC1, связаны с восстановлением теломер. Систематические исследования ДНК выявили мутации TERC и TERT у некоторых пациентов с приобретенной апластической анемией. У членов семей, имеющих данную мутацию, несмотря на нормальные или почти нормальные показатели крови, выявили уменьшенное количество CD34-клеток, плохую скорость образования гемопоэтических колоний, повышенный уровень гемопоэтического фактора роста, гипоцеллюлярные участки в костном мозге, и, конечно, короткие теломеры. Клиническое проявление этих аномалий проявлялось позже, чем при типичном дискератозе, и не вызывало характерных физических отклонений. Некоторые из пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда (Shwachman-Bodian-Diamond) также имеют мутации гена SBDS.

АА может сосуществовать или, по-видимому, эволюционировать вместе с другими гематологическими заболеваниями, характеризующимися пролиферацией специфических клонов клеток, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) или миелодиспластический синдром (МДС). Наличие небольшого количества клонов также создает проблемы при постановке диагноза апластической анемии даже при использовании таких высокочувствительных методов диагностики, как фенотипический (проточная цитометрия для ПНГ) или цитогенетический (флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) для MDS) анализ [1, 2].

Более пятидесяти процентов пациентов с АА имеют клон ПНГ-клеток, которые обнаруживаются проточной цитометрией по отсутствию мембранных белков, связанных с якорным гликозилфосфатидилинозитолом. Мутация в гене PIG-A в стволовой клетке нарушает синтез гликозилфосфоинозитола (GPI) и, следовательно, вызывает отсутствие экспрессии GPI-связанных белков на поверхности эритроцитов потомства, лейкоцитов и тромбоцитов (CD14, CD16 и CD24 для лейкоцитов, CD55 и CD59 для эритроцитов). Большинство колоний клонов этих клеток небольшие и не приводят к клиническим проявлениям гемолиза или тромбоза, но при ПНГ может преобладать разрушение костного мозга («апластическая анемия/синдром ПНГ»). Было высказано предположение о том, что при ПНГ значительное уменьшение количества белков на клеточной поверхности позволяет «избежать» атаки и выжить существующему мутантному клону. Ассоциация клона ПНГ с HLA-DR29, по-видимому, также позволяет им избежать иммунной атаки и служит предиктором отсутствия реакции на иммуносупрессивную терапию. Тем не менее существует мало конкретных экспериментальных доказательств различия в дифференцировке типов иммунных реакций или восприимчивости клонов ПНГ по сравнению с фенотипически нормальными популяциями клеток-мишеней.

Конечным результатом иммуноопосредованного повреждения костного мозга является уменьшение образования клеток крови в костном мозге. Количество CD34+ клеток и их производных у пациентов с апластической анемией заметно снижено [2].

Клинически AA не сопровождается увеличением лимфатических узлов, печени или селезенки. Основным проявлением заболевания является панцитопения: для клинического анализа крови характерно уменьшение содержания всех форменных элементов. На ранних стадиях можно наблюдать изолированную цитопению, чаще тромбоцитопению. Может присутствовать моноцитопения, что требует дифференциального диагноза с волосатоклеточным лейкозом. АА сопровождается снижением ретикулоцитарного индекса, относительное число ретикулоцитов обычно меньше 1 % и может быть равно нулю, абсолютное число ретикулоцитов — менее 40 000 в мкл (40×10^9/л), несмотря на высокие уровни эритропоэтина; анизоцитоз и пойкилоцитоз отсутствуют. Эти изменения в периферической крови сопровождаются гипоклеточностью костного мозга без аномальных или злокачественных клеток или фиброза. Необходимо тщательное исследование мазков крови для исключения наличия диспластических клеток.При АА может быть увеличено содержание фетального Hb: у детей это требует проведения дифференциального диагноза с миелопролиферативными миелодиспластическими синдромами, такими как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз или другие подтипы МДС [3, 4].

Критерии диагностики АА:

— концентрация гемоглобина (Hb) < 100 г/л;

— количество тромбоцитов < 50 × 10^9/л;

— количество нейтрофилов < 1–5×10^9/л;

— содержание ретикулоцитов < 60 × 10^9/л;

— фрагменты костного мозга в аспирате — гипоцеллюлярные с жировым замещением;

— отсутствие диспластических мегакариоцитов и бластных форм; их присутствие указывает на гипопластическую МДС либо эволюцию лейкемии.

АА подразделяется на:

Нетяжелую: отсутствие признаков тяжелой АА [4].
Тяжелую: клеточность костного мозга < 25 % (или 25–50 % с < 30 % остаточных гемопоэтических клеток) + по меньшей мере 2 критерия из 3:
— количество нейтрофилов < 0–5×10^9/л;
— число тромбоцитов < 20×10^9/л;
— количество ретикулоцитов < 20×10^9/л.
Очень тяжелую: те же признаки, что и при тяжелой, но количество нейтрофилов < 0–2×10^9/л;

Основным методом диагностики является проведение трепанобиопсии. Аспират костного мозга при АА обычно содержит трабекулы с пустыми, заполненными жиром межтрабекулярными пространствами и малым количеством гемопоэтических клеток. Могут присутствовать единичные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги и тучные клетки [1].

Слева — апластическая анемия, справа — норма.

При выполнении цитогенетического анализа могут возникнуть трудности из-за низкой клеточности материала: для получения достаточного количества клеток может потребоваться несколько аспираций. Обнаружение клональных цитогенетических аномалий при апластической анемии является признаком наличия миелоидного заболевания. Переход к более новым методам, таким как сравнительная геномная гибридизация (CGH), позволяет обнаруживать анеуплоидии, делеции, дублирование и/или амплификации любого локуса.

Лучшим доказательством ключевой роли иммуноопосредованного механизма в патофизиологии АА является положительный ответ на иммуносупрессивную терапию у больных с апластической анемией: большинство пациентов демонстрируют гематологическое улучшение после транзиторного разрушения Т-клеток антитимоцитарным глобулином (ATGs), в случае рецидива ответ на ATG также сохраняется. По мере усиления иммуносупрессивной терапии, начиная с ранних попыток лечения при помощи кортикостероидов до использования агрессивных препаратов, таких как циклофосфамид в высоких дозах, увеличилось число сообщений о благоприятных результатах лечения, и иммунный механизм стал рассматриваться как ведущий. Влияние различных генетических факторов, микроокружения и индивидуальных характеристик иммунного статуса больного, вероятно, объясняет вариабельность клинической картины и реакций на проводимое лечение [1].

Терапия проводится при помощи следующих препаратов и методов:

Антитимоцитарный глобулин (antithymocyte globulin, ATG), получаемый путем иммунизации животных (лошади или кролика) человеческими лимфоцитами; при монотерапии ATG клиническое улучшение наблюдается в 50–60 % случаев. Обычно для улучшения результата его назначают в комбинации с циклоспорином. Также на короткий срок назначаются кортикостероиды для снижения вероятности аллергической реакции и развития сывороточной болезни (лихорадка, сыпь и суставные боли), что может произойти приблизительно через 7 дней после введения ATG.

Количество тромбоцитов должно поддерживаться на уровне выше 10×10^9/л (по возможности — выше 20–30×10^9/л). При отсутствии ответа на ATG через 4 месяца может быть начат второй курс того же или другого препарата. В целом на комбинацию ATG и циклоспорина положительно реагирует до 80 % пациентов;

Циклоспорин показывает высокую эффективность в сочетании с ALG, но у пожилых людей иногда может использоваться и в виде монотерапии;
Алемтузумаб (антитело против антигена CD52 лимфоцитов) показал эффективность примерно у 50 % пациентов (в небольших исследованиях), и обычно используется только при неэффективности ATG;
Элтромбопаг (Eltrombopag) стимулирует образование тромбоцитов, а также может привести к увеличению количества эритроцитов и нейтрофилов;
Трансплантация стволовых клеток (ТСК). Проведение аллогенной ТСК у отдельных пациентов подразумевает возможность полного выздоровления. Кондиционирование проводится с циклофосфамидом без облучения, для снижения риска неприживления трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» используется циклоспорин. Сравнительный анализ эффектов ТСК и иммуносупрессивной терапии у лиц с апластической анемией до сих пор остается предметом дискуссий. Как правило, ТСК применяется у пациентов с тяжелой апластической анемией в возрасте менее 35 лет и имеющимся HLA-совместимым донором. У отдельных пациентов в возрасте старше 40 лет возможно применение ТСК с использованием немиелоаблативных режимов, но в основном у пациентов старшего возраста и лиц с меньшей тяжестью заболевания в первую очередь проводится иммуносупрессия;
Гемопоэтические факторы роста. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) может вызывать незначительный ответ, но обычно не приводит к стойкому улучшению. Другие факторы роста не показали свою эффективность [2, 3, 4].

Иммуносупрессивная терапия 1 линии — это сочетание лошадиного ATG и циклоспорина для пациентов с нетяжелой АА, тяжелых или очень тяжелых пациентов с АА, у которых отсутствует подходящий родственный донор, а также тяжелых или очень тяжелых пациентов с АА старше 35–50 лет. Второй курс ATG может быть проведен после отсутствия ответа на первый курс или после рецидива после первого курса. При отсутствии ответа на второй курс АА считается рефрактерной и проводится альтернативная терапия при помощи алемтузумаба, элтромбопага или ТСК.

Также необходима поддерживающая терапия при помощи гемотрансфузии. Единого целевого значения концентрации гемоглобина не существует, и оно должно быть установлен индивидуально. Для снижения риска иммунизации следует учитывать фенотип Rh и Kell. Пациентам с АА, получающим активное лечение и находящимся в стабильном состоянии, следует назначать профилактические переливания тромбоцитов, пороговая концентрация тромбоцитов составляет 10×10^9/л. У пациентов, имеющих факторы риска кровотечения, число тромбоцитов должно составлять 20×10^9/л. Регулярные профилактические переливания тромбоцитов не рекомендуются для стабильных пациентов с АА, не находящихся на активном лечении в данный момент. У пациентов с апластической анемией при регулярной поддержке переливания РБК будет развиваться перегрузка тканевого железа. Сывороточный ферритин остается наиболее широко используемым показателем для оценки перегрузки железом. Магнитно-резонансная томография может определять содержание железа количественно и является хорошим дополнением к лабораторным методам мониторинга [4].

Источники:

Harrison’s Hematology and Oncology, 3rd Edition logy and Oncology, 3rd Edition. P.135-140
Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Neal S. Young, Rodrigo T. Calado, Phillip Scheinberg. Blood Oct 2006, 108 (8) 2509-2519; DOI: 10.1182/blood-2006-03-01077
Burkhardt R. et al. Changes in trabecular bone, hematopoiesis and bone marrow vessels in aplastic anemia, primary osteoporosis, and old age: a comparative histomorphometric study //Bone. – 1987. – Т. 8. – №. 3. – С. 157-164.
Killick, S. B., Bown, N., Cavenagh, J., Dokal, I., Foukaneli, T., Hill, A., Hillmen, P., Ireland, R., Kulasekararaj, A., Mufti, G., Snowden, J. A., Samarasinghe, S., Wood, A., Marsh, J. C. W. and the British Society for Standards in Haematology (2016), Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol, 172: 187–2016

Источник