Уровень цитокинов в крови в норме

Цитокины – это обширное семействе биологически активных пептидов, которые обладают гормоноподобным действием и обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, эндокринной и нервной систем.

В зависимос­ти от клеток-продуцентов различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Совокупность цитокинов иммунной системы образует «каскад цитокинов». Анти­генная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первого поколения» — фак­тора некроза опухоли α, интерлейкинов -1 β и — δ, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона (цитокинов второго поколения). В свою очередь цитокины второго поколения влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет вовлекать в реакцию все возрастающее число клеток.

Основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперы и макрофаги.

В процессе роста и дифференцировки клеток крови, а также развития им­мунною ответа происходит модуляция (индукция, усиление, ослабление) экс­прессии рецепторов, в результате чего меняется способность той или иной клетки отвечать на определенный цитокин. Модуляторами экспрессии рецеп­торов нередко служат цитокины, причем в некоторых случаях цитокин спосо­бен изменять экспрессию собственного рецептора.

Основные свойства цитокинов:

• синтезируются в процессе иммунного ответа;
• регулируют процесс иммунною ответа;
• проявляют активность при очень низких концентрациях;
• являются факторами роста и дифференцировки клеток;
• способны выполнять несколько функций в широком круге тканей и кле­ток (плейотропный эффект);
• способны оказывать сходные биологические эффекты (феномен дубли­рования);
• могут продуцироваться самыми разнообразными клетками.

К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИФН, ФНО-α, а к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Сегодня выделяют такие классы цитокинов:

• интерлейкины (выполняющие многочисленные функции);
• интерфероны (ограничивают распространение внутриклеточных инфек­ций и оказывают иммунорегуляторный эффект);
• колониестимулирующие факторы (регулируют дифференцировку и деле­ние предшественников лейкоцитов);
• хемокины (репетируют миграцию клеток в очаг воспаления);
• факторы некроза опухоли (оказывают провоспалительный эффект и опо­средуют индукцию апоптоза скомпрометированных клеток);
• факторы роста (регулируют пролиферацию разнообразных клеток, что способствует заживлению ран и восполнению дефектов, причиненных воспалением).

см. Интерлейкины

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α (GM-CSF-α) наряду с ИЛ-3 относится к ранним полипотентным гемопоэтическим факторам. Под­держивает клональный рост костномозговых предшественников гранулоцитов-макрофагов. Клетками-мишенями GM-CSF служат также зрелые гранулоциты, моноциты, эозинофилы. Он стимулирует антимикробную и противоопухолевую активность нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, индуцирует биосинтез ими некоторых цитокинов (ФНО- α, ИЛ-1, M-CSF). GM-CSF ингибирует ми­грацию нейтрофилов, способствуя их накоплению в зоне воспаления. Проду­центами GM-CSF являются стимулированные Т-лимфоциты, моноциты, фибро­бласты, эндотелиальные клетки.

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) является более поздним гемопоэтическим фактором, чем GM-CSF. Стимулирует рост колоний почти исключительно гранулоцитов и активирует зрелые нейтрофилы. Секретируется макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия и стромы костного мозга. Клиническое применение G-CSF направлено на восстановление числа нейтрофилов в крови при лейкопении.

Макрофаг-колониестимулирующий фактор

Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF) стимулирует роет макро­фагальных колоний из костномозговых предшественников. Вызывает проли­ферацию и активирует зрелые макрофаги, индуцируя биосинтез ими ИЛ-1β, G-CSF, интерферонов, простагландинов, усиливая их цитотоксичность по от­ношению к инфицированным и опухолевым клеткам. Продуцентами цитоки­на являются фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты.

Эритропоэтин

Эритропоэтин является основным цитокином, регулирующим образование эритроцитов из незрелых костномозговых предшественников Основным орга­ном, в котором происходит образование эритропоэтина в процессе неонаталь­ного развития, является печень. В постнатальном периоде он продуцируется прежде всего ночками.

Хемокины — специализированные цитокины, вызывающие направленное движение лейкоцитов. У человека описано более 30 различных хемокинов.

Хемокины вырабатываются лейкоцитами, тромбоцитами, клетками эндоте­лия, эпителия, фибробластами и некоторыми другими клетками. Регуляцию продукции хемокинов осуществляют про- и противовоспалительные цитоки­ны. Хемокины классифицируют в зависимости от местоположения в молекуле первых двух цистеиновых остатков. При этом различают следующие разновид­ности молекул:

• α -хемокины — хемоаттрактанты нейтрофилов (ИЛ-8, ИЛ-10 и др.);
• β -хемокины — принимают участие в развитии затяжного воспаления (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
• γ -хемокины — хемоаттрактанты CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров (лимфотактин);
• фракталкин — специфический для Т-лимфоцитов хемокин;
• хемокины липидной природы (в частности, тромбоцитактивирующий фактор).

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) является одним из центральных регу­ляторов врожденного иммунитета (наряду с ИЛ-1β, α/ β-ИФН). Проявляет множество биологических активностей, значительная часть которых анало­гична ИЛ-1β. Длительное пребывание ФНО-α в кровотоке приводит к исто­щению мышечной и жировой ткани (кахексии) и супрессии кроветворения. Многие биологические эффекты ФНО-α потенцируются γ-ИФН. Основны­ми клетками-продуцентами цитокина являются макрофаги, секретирующие его при стимуляции бактериальными продуктами, а также естественные кил­леры (ЕК).

Лимфотоксин

Лимфотоксин (ЛТ, ФНО-β) является одним из первых описанных цито­кинов. Спектры биологической активности ЛТ и ФНО-α идентичны. Цито­кин может играть роль в противоопухолевом, противовирусном иммунитете и иммунорегуляции. Клетками-продуцентами ЛТ являются активированные Т-лимфоциты. Материал с сайта https://wiki-med.com

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) является полифункциональным цитокином, секретируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях акти­вации и оказывает супрессирующее действие на пролиферацию Т- и В-клеток. Может продуцироваться также макрофагами, тромбоцитами, клетками почек и плаценты. Ингибирует образование цитотоксических Т-лимфоцитов и активацию макрофагов. В отношении полиморфноядерных лейкоцитов он выступает как антагонист провоспалительных цитокинов. Таким образом, он является элементом отрицательной обратной регуляции иммунного ответа и прежде всего воспалительной реакции. В то же время он важен для разви­тия гуморального ответа, а именно — для переключения биосинтеза иммуно­глобулинов на IgA. Также этот цитокин вызывает рост сосудов (стимулирует процесс ангиогенеза). Попытки терапевтического применения ТФР-β связаны в первую очередь с его способностью ускорять заживление ран.

Цитокины и воспаление

см. Цитокины и воспаление

Цитокины рассматриваются как перспективные терапевтические препара­ты. Многие из них успешно прошли клинические испытания в качестве про­тивоопухолевых средств (ИЛ-2), стимуляторов гемопоэза (GM-CSF), средств для лечения атопических заболеваний (γ -ИФН).

Противовоспалительный цитокин. Цитокины – это небольшие белково-пептидные информационные молекулы.

Интерлейкин 10 (ИЛ-10) – противовоспалительный цитокинин с молекулярной массой 17 – 21 кДа. Он обладает многими противововоспалительными свойствами, включая способность подавлять лихорадку. Продуцируется Т-клетками (Th2) и может рассматриваться как антагонист ряда других цитокинов. Он подавляет продукцию всех провоспалительных цитокинов, интерферона, пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены, а также подавляет секрецию активированными моноцитами IL-1 b, TNF (фактор некроза опухоли) и IL-6. Но одновременно ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE. В результате он способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма.

Значение ИЛ-10 очень важно в геронтологии: болезни, связанные с возрастом, возникают или ухудшаются при системном воспалении, а варианты, определяющие повышение продукции противовоспалительных цитокинов, оказались тесно связаны с благоприятным старением. У больных с хронической почечной недостаточностью продукция ИЛ-10 выше, чем в группе здоровых лиц. Если после пересадки почки в послетрансплантационном периоде уровень ИЛ-10 оказывается низким, это является фактором развития реакции отторжения, а при его высокой продукции отмечается толерантность к трансплантированному органу. У больных с некупируемым кризом отторжения отмечалось снижение способности лимфоцитов продуцировать ИЛ-10.

ИЛ-10 обнаружен в материнском молоке. Он способен защитить новорожденных от синдромов воспаления кишечника, часто поражающих недоношенных и искусственно вскармливаемых детей. Противовоспалительные цитокины играют существенную роль в поддержании баланса про- и противовоспалительных факторов. Тем самым, они влияют на течение ишемической болезни сердца и её осложнения. ИЛ-10 является одним из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов, подавляет активность макрофагов и избыточный рост эндотелия.

Имеются данные, что ИЛ-10 защищает мозг от ишемических повреждений, и что его определение должно быть включено в оценку больных инсультом, а низкий уровень ИЛ-10 является показанием для проведения цитопротективной терапии.

Переливание крови увеличивает производство ИЛ-10 и ИЛ-4. При лечении гепатита С интерфероном высокий уровень ИЛ-10, наряду с низким исходным уровнем ГГТ (гамма-глютаматтранспептидаза) и нормальным уровнем железа, рассматривают, как один из основных критериев благоприятного терапевтического прогноза. Низкие уровни этого интрлейкина ассоциируются с метаболическим синдромом у тучных женщин. Вместе с тем, при различных опухолях отмечено повышение уровня ИЛ-10, что считается плохим прогностическим признаком и сочетается с выраженным усилением роста опухоли.

Литература

По словам медиков, больных коронавирусной пневмонией убивает именно этот синдром.

Кто такие цитокины и почему нам нужно это знать

С цитокинами стоит познакомиться, потому что из-за них можно умереть. В целом это такие “сигнальные” молекулы, которые в случае опасности для организма начинают бить тревогу и таким образом мобилизуют войска нашего иммунитета на борьбу с угрозой. Начинается то, что мы наблюдаем как воспаление. Но иногда цитокины объявляют чрезвычайное положение настолько громко, что всеобщая мобилизация превращается в хаос. Защитные клетки при этом атакуют не врагов, а своих же соотечественников, то есть разрушают здоровые ткани важнейших для нашей жизни органов. Возникает риск умереть от отёка лёгких, от сердечной недостаточности, могут отказать почки или печень. Это называется “полиорганным” поражением.

В первую очередь опасная для жизни ситуация складывается в дыхательной системе. Поэтому такую ситуацию в медицине именуют острым респираторным дистресс-синдромом. ОРДС. По милости неконтролируемого наплыва цитокинов происходит примерно следующее. Кислород из наших лёгких в кровь попадает через специальные пузырьки — альвеолы. Так вот, чрезмерное воспаление приводит к тому, что эти пузырьки наполняются отёчной жидкостью и разными клетками, которые там совершенно не нужны. В итоге — сами понимаете. Человек может погибнуть от нехватки кислорода.

На видеоролике внизу главный пульмонолог Забайкальского края Сергей Лукьянов показывает лёгкие умершей пациентки. Белые пятна на чёрном фоне — поражённые участки.

По данным медиков, цитокиновый шторм бывает в среднем у 75 человек на каждые 100 тысяч населения. И это считается довольно высоким показателем для такого опасного синдрома. При этом летальный исход по статистике — в 40–60%, то есть в половине случаев.

Когда бывает цитокиновый шторм

Список того, что может спровоцировать такую неконтролируемую реакцию иммунитета, довольно обширен. На первом месте в нём, конечно же, инфекции. И вирусные, и бактериальные. Кстати, известно, что вирусные часто сопровождаются бактериальными. Кроме того, цитокины могут сойти с ума в результате черепно-мозговой или какой-то другой серьёзной травмы, шокового состояния.

На сегодняшний день самый первый важный вопрос — как выявить этот дистресс-синдром до того, как он достигнет угрожающих масштабов. То есть на ранних стадиях. К примеру, на рентгеновских снимках не всегда видны его первые “значки”. Симптомы ОРДС такие: одышка, частота дыхания от 20 дыхательных движений в минуту, пульс от 90 ударов в минуту, повышенная или, наоборот, пониженная температура. Считается, что если есть хотя бы два из этих признаков, можно уже подозревать надвигающийся цитокиновый шторм. Только это уже не ранняя стадия.

Как рассказал в своей лекции профессор МГМСУ им. А.И. Евдокимова Андрей Малявин, лучший способ вовремя заметить неадекватное поведение цитокинов — регулярно измерять уровень насыщения крови кислородом. Для этого есть специальный прибор — пульсоксиметр. По словам учёного, если аппарат показывает меньше 95% — это основание для госпитализации.

Чем лечат цитокиновый шторм

Далее — вентиляция лёгких. При этом учёный подчеркнул, что выступает за неинвазивную вентиляцию, то есть за мобильные аппараты для поддержки дыхания. Он считает, что прибегать к помощи аппаратов ИВЛ нужно только в самом крайнем случае.

Надо сказать, что метилпреднизолон часто назначают при артритах. И всё больше медиков склоняются к тому, что именно такие лекарства могут оказаться полезными для борьбы с CoViD-19. Глава Минздрава Михаил Мурашко в эфире Первого канала упомянул, что в России зарегистрировали и начали применять новый отечественный препарат для профилактики цитокинового шторма. Правда, какой именно — не уточняется.

Однако ранее российская биотехнологическая компания “Биокад” сообщила, что министерство дало разрешение на клинические испытания “Левилимаба” — препарата, изначально разработанного для лечения ревматоидного артрита.

Между тем в Институте молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН рассказали о работе над комплексной терапией цитокинового шторма. Учёные намерены испытать её на генно-модифицированных (“гуманизированных”) лабораторных мышах — некоторые их гены заменены на человеческие. По словам учёных, с помощью грызунов они пытаются найти эффективный способ блокировать действие интерлейкина-6 — это один из главных цитокинов.

Вышеупомянутый тоцилизумаб — это иммунодепрессант, который тоже назначают при артритах. Сейчас его по всему миру исследуют как лекарство от цитокинового шторма на фоне коронавируса.

У микробиологов есть и другие предложения. К примеру, в Университете Джонса Хопкинса заинтересовались празозином — это препарат для лечения сердечной недостаточности, он расширяет кровеносные сосуды. Учёные заявили, что в эксперименте на мышах средство показало эффективность в предотвращении чрезмерного воспаления и, как следствие, цитокинового шторма.

Тем временем команда учёных из Франции и Бразилии попыталась остановить цитокины с помощью сочетания наночастиц природного антиоксиданта альфа-токоферола, иммуномодулятора и ещё одного натурального соединения — сквалена. А их китайские коллеги обратили внимание, что у большинства больных CoViD-19 снижено количество Т-лимфоцитов — это иммунные клетки. Причём чем хуже состояние пациента, тем их меньше. Исследователи надеются найти способ наладить их выработку. То есть, с одной стороны, мы имеем дело с избыточной защитной реакцией организма, а с другой — должны позаботиться о клетках, которые отвечают за иммунитет.

Японские исследователи в свою очередь заявили, что поняли механизм цитокиновой стихии при коронавирусе: по их словам, проникновение SARS-CoV-2 в клетку организма заражённого вызывает повышенную выработку особого гормона, который и вызывает воспаление в кровеносных сосудах и других тканях. Так что они призывают создать лекарство против этого гормона. Однако все эти варианты, к сожалению, пока существуют лишь гипотетически.