Анемии с нарушением ферментов эритроцитов
Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (эритроцитарные энзимопатии)
В.В.Долгов, С.А.Луговская,
В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь
Российская медицинская академия
последипломного образования
Эритроцит переносит кислород, но сам его не использует для образования собственной энергии, потому что к моменту созревания клетки он теряет митохондрии
и рибосомы, в нем исчезают процессы, связанные с образованием энергии путем утилизации кислорода.
В настоящее время известно более 20 реакций в метаболизме эритроцитов, нарушение которых приводит к укорочению продолжительности их жизни, потере
клетками резистентности к различным воздействиям (лекарственные препараты, пыльца цветов и др.) и преждевременному их разрушению. Основные метаболические
процессы (пути) в эритроцитах, обеспечивающие его функциональную активность:
- гликолиз;
- пентозофосфатный цикл;
- путь Раппопорта-Либеринга – образования 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ);
- глютатионовый путь;
- ферменты катаболизма пуринов и пиримидинов;
- АТФ-зависимый катионный насос на мембране эритроцита;
- ферменты, влияющие на состав фосфолипидов эритроцитарной мембраны;
- метгемоглобинредуктаза, превращающая метгемоглобин (МеtHb) в гемоглобин (Нb)
Гемолитические анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (несфероцитарные гемолитические анемии), имеют рецессивный тип наследования.
Впервые выявлены Haden в 40-х годах. Клинические и гематологические проявления болезни зависят от локализации наследственного ферментного дефекта в
эритроцитах. Наиболее часто эритроцитарные энзимопатии связаны с недостаточностью таких ферментов, как глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа и
глютатион-редуктаза. Энзимопатии с дефектами других метаболических путей редки и не имеют практического значения в возникновении гемолитических анемий.
Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов гликолиза
Гликолиз или анаэробное окисление – основной метаболический процесс в эритроцитах, в котором глюкоза превращается в лактат. Глюкоза – главный источник
энергии для жизнедеятельности эритроцита. Эритроциты, составляя около 3% массы тела, в день потребляют приблизительно 20 г (10%) всего количества глюкозы,
поступающей в организм. Процесс гликолиза ферментативный, в нем участвует более десяти ферментов. При их недостаточности эритроциты быстро разрушаются.
Последовательность основных этапов гликолиза и ферменты, катализирующие этот процесс представлены на рис. 57. Гликолиз завершается восстановлением
пирувата в лактат, при этом одна молекула глюкозы расщепляется на две молекулы молочной кислоты (лактата) без использования молекулярного кислорода.
Лактат через мембрану эритроцита покидает клетку, поглощается другими тканями и сгорает в цикле Кребса. В эритроцитах, в отличие от других тканей, в
процессе гликолиза образуется много 2,3-дифосфоглицериновой кислоты, которая, соединяясь с β-цепями глобина, снижает сродство гемоглобина к кислороду,
способствуя тем отдаче его тканям.
Дефицит пируваткиназы. Пируваткиназа на заключительном этапе гликолиза катализирует образование АТФ и никотинамиддинуклеотид (энергообразующая
стадия). Дефицит активности пируваткиназы может привести к снижению в эритроцитах этих метаболитов и накоплению промежуточных продуктов гликолиза, которые
образуются на предшествующих этапах. Поэтому содержание конечных продуктов гликолиза – пирувата и лактата, снижается. Недостаток АТФ сопровождается
нарушением функции АТФ-азного насоса эритроцита и потерей ионов калия. Снижение одновалентных ионов в эритроците приводит к дегидратации и сморщиванию
клетки, что затрудняет оксигенацию и отдачу кислорода гемоглобином. Вместе с тем накопление промежуточных продуктов гликолиза, в частности
2,3-дифосфоглицерата, понижающего сродство гемоглобина к кислороду, облегчает отдачу кислорода тканям.
Клинические симптомы болезни наблюдаются у гомозиготных носителей. Заболевание характеризуется умеренной или тяжелой гемолитической анемией с
внутриклеточным гемолизом. Проявление повышенного гемолиза с рождения сопровождается частыми и тяжелыми гемолитическими кризами. Появление признаков
болезни в 17-30 лет отличается скудной клинической симптоматикой в виде иктеричности склер и кожных покровов. Спленомегалия наблюдается почти постоянно,
иногда и у гетерозиготных носителей, хотя анемия у них, как правило, отсутствует. Гемолитический криз провоцируется инфекцией, тяжелой физической нагрузкой,
беременностью, усиливается гемолиз во время менструаций.
В пунктате костного мозга выраженный эритрокариоцитоз.
В крови в большинстве случаев имеет место нормохромная несфероцитарная анемия с незначительным анизоцитозом и пойкилоцитозом. Количество
гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, пониженным, возможна и выраженная анемия (Нb 40-60 г/л), эритроцитарные индексы приближаются к норме.
Нередко в мазках выявляются полихроматофилия и эритроциты с базофильной пунктацией, иногда мишеневидные эритроциты, эритрокариоциты. Ретикулоцитоз в
период криза может достигать 70%. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно нормальное, хотя в редких случаях бывает сочетанный ферментный дефект
эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. СОЭ в отсутствие резкой анемии – в пределах нормы. Осмотическая резистентность эритроцитов не коррелирует с формой
дефицита фермента и даже при одном и том же дефекте эритроцитов может быть разной.
В сыворотке крови при гемолитическом кризе повышен неконъюгированный (непрямой) билирубин.
Самым главным критерием диагностики является дефицит ферментов эритроцитов, который определяется посредством биохимических исследований.
Дефицит пируваткиназы эритроцитов был обнаружен при остром лейкозе, лимфосаркоме, пароксизмальной ночной гемаглобинурии.
Дефицит глюкозофосфатизомеразы (ГФИ) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сопровождается развитием несфероцитарной гемолитической
анемии. У гетерозигот с незначительным снижением активности ГФИ (40-60% от нормальной величины) клинических проявлений не наблюдается. При гомозиготной
передаче с активностью фермента до 10% в детском возрасте развивается тяжелая гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, без морфологических особенностей
эритроцитов. Анемия, выявленная у новорожденных, характеризуется затяжным хроническим течением. По частоте дефицит ГФИ занимает 3 место среди врожденных
эритроцитарных энзимопатий, сопровождающихся гемолизом (после дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пируваткиназы). Дефицит глюкозофосфатизомеразы
может иметь приобретенный характер: при остром лейкозе, цитопении, аплазии костномозгового кроветворения.
Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности
ферментов пентозофосфатного шунта
Пентозофосфатный путь – второй путь распада глюкозы. Он сопряжен с гликолизом, около 10%о глюкозы метаболизируется через этот путь. В процессе
пентозофосфатного цикла в эритроците образуется восстановленная форма НАДФН, необходимого для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион в
эритроците препятствует воздействию окислителей, предупреждает накопление в них перекисных и свободнорадикальных соединений, которые могут индуцировать
активацию перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов и их разрушение.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Г-6-ФДГ) – единственный фермент пентозофосфатного пути, первичный дефицит которого ведет к гемолитической анемии.
Это самая распространенная эритроцитарная энзимопатия, в мире около 200 миллионов человек имеет эту патологию. Она превалирует среди жителей бассейна
Средиземного моря, Юго-Восточной Азии, Индии. Ген синтеза Г-6-ФДГ сцеплен с Х-хромосомой, поэтому заболевание проявляется значительно чаще у мужчин.
Имеется несколько типов Г-6-ФДГ энзимопатий. Г-6-ФДГ энзимопатия типа А встречается часто у негров (10-20% мужчин), характеризуется относительно легким
течением, редко сопровождается гемолизом. При дополнительной мутации (Г-6-ФДГ Mahidol) имеет место тяжелая гемолитическая анемия у новорожденных и в
некоторых случаях хроническая анемия у взрослых. Этот вариант нередко регистрируется среди жителей Юго-Восточной Азии.
Г-6-ФДГ энзимопатия типа В (Средиземноморская) характерна для жителей Ирака, курдов, сефардских евреев, ливанцев. На территории стран Содружества
дефицит Г-6-ФДГ встречается неравномерно в различных республиках и областях. Чаще других патология обнаруживается в Азербайджане, Дагестане, реже у
узбеков и таджиков, среди русских она составляет 0-2%.
Как правило, провоцирующими факторами гемолитического криза могут быть инфекционные заболевания – грипп, сальмонеллезная инфекция, вирусный гепатит,
употребление в пищу конских бобов (фавизм), вдыхание цветочной пыльцы, последнее сопровождается обычно более легким гемолитическим кризом, но возникет
через несколько минут после контакта с пыльцой. Особенностью фавизма является острый гемолиз, наступающий быстрее, чем вызванный приемом лекарств, и
диспепсические расстройства. Гемолитический криз может быть спровоцирован приемом некоторых лекарственных препаратов, чаще всего противомалярийных
(примахин, хинин, акрихин), сульфаниламидных (норсульфазол, стрептоцид, сульфодиметоксин, бисептол), нитрофурановых (фуразалидон, фурадонин), ПАСК,
противоглистных препаратов и других. Клинические симптомы могут возникать на 2-3 сутки от начала приема препарата. Первыми симптомами обычно бывают
иктеричность склер и темная моча. Прекращение приема лекарства исключает развитие тяжелого гемолитического криза. В противном случае на 4-5 сутки возникает
гемолитический криз с выделением мочи черного или бурого цвета – результат внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.
При тяжелом течении болезни повышается температура, появляется головная боль, рвота, иногда понос. Возникает одышка, часто увеличивается селезенка.
Внутрисосудистый гемолиз провоцирует активацию свертывания крови, что может приводить к блокаде микроциркуляции в почках и острой почечной недостаточности.
В костном мозге наблюдается резкое раздражение эритропоэза. В крови – анемия, в период криза количество гемоглобина снижается до 20-30 г/л,
увеличивается количество ретикулоцитов, лейкоцитов со сдвигом до миелоцитов. Количество тромбоцитов обычно не меняется. При тяжелом гемолитическом кризе
может выявляться большое количество телец Гейнца как результат преципитации цепей глобина и белков мембраны эритроцитов (рис. 58). Отмечается анизоцитоз,
пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктация, тельца Жолли. В сыворотке крови повышается содержание свободного гемоглобина (внутрисосудистый
гемолиз), часто увеличивается концентрация неконъюгированного билирубина, наблюдается гипогаптоглобинемия. В моче – гемоглобинурия, гемосидеринурия.
Диагностика основана на определении уровня фермента Г-6-ФДГ.
Раппопорта-Либеринга путь образования 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) имеет существенное значение в регуляции сродства гемоглобина с О2.
Концентрация 2,3-ДФГ в эритроцитах часто достигает 5 ммоль/л, что сравнимо с концентрацией гемоглобина и выше концентрации АТФ (1-2 ммоль/л). 2,3-ДФГ,
уменьшая сродство гемоглобина к кислороду, способствует отдаче кислорода тканям на периферии. В то же время, на насыщение гемоглобина кислородом в легких
он не влияет. Содержание 2,3-ДФГ, как правило, повышается при анемии и гипоксии для облегчения передачи кислорода тканям. Фетальный гемоглобин (НbF) менее
чувствителен, чем гемоглобин взрослых (НbА), к 2,3-ДФГ, поэтому 2,3-ДФГ материнских эритроцитов способствует переносу кислорода через плаценту от НbА к НbF.
Интенсивность цикла Раппопорта-Либеринга меняется в зависимости от рН, поэтому содержание 2,3-ДФГ снижается при ацидозе. Два фермента участвуют в
цикле Раппопорта-Либеринга: 2,3-ДФГ-мутаза и 2,3-ДФГ-фосфатаза. Наследственные формы дефицита этих ферментов чрезвычайно редки.
Гемолитические анемии, связанные с недостаточностью активности ферментов глутатионовой
системы
Глютатионовый путь защищает эритроцитарные мембраны и гемоглобин от повреждения перекисями. В эритроцитах в силу их специфической функции содержится
большое количество молекул железа и кислорода. При окислении двухвалентного железа кислородом образуются свободные радикалы, которые способны инициировать
цепи окисления: Fе+2 + О2 + Н+ -> Fе+3 + НО2′. Токсический эффект в клетке оказывают свободные
Fе+2-ионы, которые способны вызывать реакции инициации образования свободных радикалов, индуцировать перекисное окисление липидов и образование
активного гидроксильного иона (*ОН). Кислород непосредственно участвует в образовании перекисей и радикалов (Н2О2,
*ОН, R’, RО’, RО2′, где R -радикал длинноцепочечной жирной кислоты), которые вызывают окисление
белков мембран и увеличение проницаемости липидного слоя мембран для Н+, Са+2 и других ионов и метаболитов. В результате эритроциты
гемолизируются.
Восстановление гидроперекисей (RООН) до спиртов (RОН) могут осуществлять нуклеофильные соединения, в эритроцитах это глутатион. Для защиты от активных
Fе+2 и радикалов кислорода в эритроцитах постоянно в процессе пентозофосфатного пути расходуется энергия на образование НАДФН, который служит
источником поддержания высокой концентрации восстановленной формы глутатиона (Г-SН), используемого для удаления перекисей и радикалов (рис. 59).
Таким образом, для удаления токсичных гидроперекисей и радикалов в эритроците не только должен активно функционировать пентозофосфатный путь образования
НАДФН, но и происходить постоянно синтез глутатиона. В синтезе глутатиона используются 2 фермента: глутамилцистеинсинтетаза и глютатионсинтетаза.
При дефиците этих ферментов в клинике отмечаются признаки гемолитической анемии.
Метаболизм пуринов и пиримидинов включает 3 фермента, изменение активности которых ведет к гемолитической анемии. Аденозинтрифосфатаза
участвует в обеспечении работы Nа, К-АТФазы или Nа-насоса на эритроцитарной мембране. Аденозиндезаминаза превращает АТФ, АДФ и АМФ в инозин после
дефосфорилирования.
При редкой врожденной аутосомно-доминантной гемолитической анемии активность фермента повышена в 35-70 раз, происходит разрушение АТФ, не хватает энергии
для удаления Nа из эритроцитов, что приводит к гемолизу. Пиримидин-5′-нуклеотидаза участвует в катаболизме рибосомальной РНК, при снижении ее
активности наступает агрегация РНК, которая выявляется в виде базофильной зернистости в эритроцитах. Агрегация РНК в ретикулоцитах ведет к снижению
эластичности мембраны эритроцитов и их гемолизу. Гемолитическая анемия сопровождается спленомегалией.
Дефицит пиримидин-5′-нуклеотидазы может быть вызван тяжелым отравлением свинцом, имеет место при β-талассемии.
Ферментами фосфолипидного метаболизма эритроцитарной мембраны являются лецитин-холестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) и лизолецитинацилтрансфераза (ЛАТ),
они поддерживают оптимальное соотношение лизолецитина с лецитином на внешней стороне эритроцитарной мембраны. Дефицит этих ферментов приводит к
морфологическим изменениям эритроцитов (мишеневидные эритроциты) и к умеренной гемолитической анемии.
Метгемоглобинредуктаза или НАДН-зависимая метгемоглобинредуктаза (диафораза) и цитохром b5 редуктаза превращают метгемоглобин в
гемоглобин (рис. 60). Метгемоглобин – производное гемоглобина, в котором Fе переходит в Fе+3.
При обмене в эритроцитах образуется немного метгемоглобина, который однако восстанавливается обратимо в гемоглобин под воздействием фермента
метгемоглобинредуктазы. В крови метгемоглобин не превышает 2% общего содержания гемоглобина. Врожденный дефицит фермента метгемоглобинредуктазы
сопровождается увеличением в крови МеtHb, что нарушает доставку кислорода к тканям и вызывает развитие цианоза. Повреждение только в эритроцитах не
ведет к тяжелым гемолитическим кризам. Однако недостаточность цитохром b5 редуктазы может быть генерализованным заболеванием, затрагивающим большинство
тканей организма, при этом развивается прогрессирующая энцефалопатия.
БИБЛИОГРАФИЯ
[показать]
Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. – Тверь: “Губернская
медицина”, 2001
Виртуальные консультации
На нашем форуме вы можете задать вопросы о проблемах своего здоровья, получить
поддержку и бесплатную профессиональную рекомендацию специалиста, найти новых знакомых и
поговорить на волнующие вас темы. Это позволит вам сделать собственный выбор на основании
полученных фактов.
Обратите внимание! Диагностика и лечение виртуально не проводятся!
Обсуждаются только возможные пути сохранения вашего здоровья.
Подробнее см. Правила форума
Последние сообщения
Реальные консультации
Реальный консультативный прием ограничен.
Ранее обращавшиеся пациенты могут найти меня по известным им реквизитам.
Заметки на полях
Нажми на картинку –
узнай подробности!
Новости сайта
Ссылки на внешние страницы
20.05.12
Уважаемые пользователи!
Просьба сообщать о неработающих ссылках на внешние страницы, включая ссылки, не выводящие прямо на нужный материал,
запрашивающие оплату, требующие личные данные и т.д. Для оперативности вы можете сделать это через форму отзыва, размещенную на каждой странице.
Ссылки будут заменены на рабочие или удалены.
Тема от 05.09.08 актуальна!
Остался неоцифрованным 3-й том МКБ. Желающие оказать помощь могут заявить об этом на
нашем форуме
05.09.08
В настоящее время на сайте готовится полная
HTML-версия МКБ-10 – Международной классификации болезней, 10-я редакция.
Желающие принять участие могут заявить об этом на нашем форуме
25.04.08
Уведомления об изменениях на сайте можно получить через
раздел форума “Компас здоровья” – Библиотека сайта “Островок здоровья”
Материалы представлены из учебного пособия РУДН
Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.
Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.
Энзимопатии эритроцитов – это наследственные нарушения активности ферментов. Снижение ферментативной активности в большинстве случаев не означает отсутствия ферментов в эритроците, а является результатом наличия у больного его патологической малоактивной формы.
Наследственная недостаточность активности ферментов эритроцитов из-за нарушения выработки энергии, а также в результате снижения способности противостоять воздействию окислителей может привести к развитию так называемых врожденных, несфероцитарных гемолитических анемий, которые объединяют следующие признаки:
– отсутствие сфероцитоза или других характерных изменений формы эритроцитов;
– нормальная или увеличенная осмотическая резистентность эритроцитов;
– частое появление гемолиза при приеме некоторых лекарственных средств;
– неэффективность спленэктомии;
– рецессивный тип наследования.
В зависимости от уровня нарушения в эритроците обмена глюкозы и связанных с ним систем при энзимопатиях выделяют несколько типов врожденных несфероцитарных гемолитических анемий:
I. гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов пентозофосфатного цикла (Г-6-ФДГ);
II. гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов гликолиза (пируваткиназы, триозофосфатизомеразы, гексокиназы и др.);
III. гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов, участвующих в обмене глютатиона (синтетазы редуктазы и пероксидазы глютатиона);
гемолитические анемии, обусловленные дефицитом активности ферментов, участвующих в использовании АТФ (АТФ-азы, аденилатциклазы).
Гемолитическая анемия вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
Среди врожденных энзимопатических гемолитических анемий наиболее распространена гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. По данным ВОЗ, на земном шаре проживает около 200 млн. человек с генетическим дефектом Г-6-ФДГ в эритроцитах, главным образом, в странах, расположенных вокруг Средиземного моря, в Африке, на Среднем Востоке, Индийском субконтиненте и в странах Юго-Восточной Азии. На распространенность дефицита Г-6-ФДГ в этих районах значительное влияние, по-видимому, оказала высокая заболеваемость населения малярией. Большая устойчивость носителей дефицита Г-6-ФДГ к малярии послужила селективным фактором в распространении дефицита этого энзима.
В настоящее время известно более 200 патологических вариантов Г-6-ФДГ, различающихся по биохимическим и кинетическим свойствам и внутриклеточной стабильности. Наиболее изучены Африканский (А⁻) и средиземноморский варианты дефицита Г-6-ФДГ.
А⁻-вариант дефицита Г-6-ФДГ характеризуется слабовыраженной недостаточностью фермента (средняя ферментативная активность – 8 – 20% нормальной) и высокой электрофоретической подвижностью. Особенности структуры А⁻ варианта Г-6-ФДГ обуславливают быстрое снижение активности фермента по мере старения клеток, тогда как в молодых эритроцитах активность Г-6-ФДГ существенно не изменена. В период гемолитического криза деструкции подвергаются только старые эритроциты, поэтому гемолиз при А⁻-варианте Г-6-ФДГ самоограничен и не столь значителен.
Для Средиземноморского варианта дефицита Г-6-ФДГ свойственно резко выраженное снижение активности фермента (0 – 4% нормальной активности) при его нормальной электрофоретической подвижности. Дефицит Г-6-ФДГ этого типа имеется даже в молодых эритроцитах и ретикулоцитах, поэтому гемолитический процесс протекает более тяжело, иногда угрожая жизни больного.
В странах Восточной и Юго-Восточной Азии встречаются другие, менее изученные варианты дефицита Г-6-ФДГ, которые отличаются от Средиземноморского и А⁻-вариантов.
Ген, ответственный за структуру Г-6-ФДГ, находится на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита Г-6-ФДГ связано с полом. Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности Г-6-ФДГ, наблюдается главные образом у мужчин, унаследовавших эту патологию от матерей, и у гомозиготных женщин, которым данная энзимопатия была передана обоими родителями. У женщин – гетерозигот с патологией гена, ответственного за структуру Г-6-ФДГ, только в одной хромосоме-Х в крови присутствуют две популяции эритроцитов: нормальная и патологическая с дефицитом Г-6-ФДГ. В большинстве случаев вследствие незначительного содержания в крови патологических эритроцитов гетерозиготное носительство дефицита Г-6-ФДГ протекает бессимптомно, однако, у 1/3 гетерозиготных женщин с достаточно высокой пропорцией Г-6-ФДГ –дефицитных эритроцитов наблюдаются клинические признаки гемолиза.
Клиника
Наиболее типичным клиническим проявлением дефицита Г-6-ФДГ являются гемолитические кризы. Гемолиз обычно развивается у больных, эритроциты которых содержат менее четверти нормальной активности Г-6-ФДГ. Гемолитические кризы развиваются после приема противомалярийных препаратов (хинин, примахин), сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона, группы препаратов изоникотиновой кислоты, салицилатов, ПАСК и викасола.
Все эти лекарственные средства, являясь активными восстановителями, катализируют окислительную денатурацию гемоглобина молекулярным кислородом, которая при дефиците Г-6-ФДГ происходит вследствие нарушения метаболизма глютатиона. Выпавшие в осадок цепи глобина, взаимодействуя с белками мембраны эритроцитов, образуют тельца Гейнца, которые нарушают проницаемость клеточной мембраны и обуславливают внутрисосудистый лизис эритроцитов, а также способствуют их фагоцитозу макрофагами селезенки.
Лекарственный гемолиз развивается при любом варианте дефицита Г-6-ФДГ. Однако, наиболее тяжелые гемолитические кризы с резким падением уровня гемоглобина и выделением мочи черного цвета, а иногда и с развитием шока и острой почечной недостаточности, наблюдаются при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ.
В типичных случаях лекарственный гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ наступает спустя 2-3 дня после приема препарата, и его выраженность зависит от принятой дозы.
Однако, в каждом конкретном случае на активность гемолиза влияют степень дефицита Г-6-ФДГ, особенности взаимодействия гемолизирующего медикаментозного средства и данного варианта патологического энзима, индивидуальные различия метаболизма и экскреции лекарственного средства из организма больного.
У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ развитие анемии может быть обусловлено инфекционным процессом вне связи с приемом каких-либо лекарственных средств. Гемолиз в этих случаях происходит через несколько дней после появления фебрильной температуры и обычно не бывает значительным. Желтуха умеренно выражена, а ретикулоцитоз при сохранении инфекционного процесса отсутствует.
У больных со средиземноморским вариантом дефицита Г-6-ФДГ гемолиз может быть вызван употреблением бобов Fava (фавизм). Это осложнение, однако, не наблюдается при А⁻-варианте дефицита Г-6-ФДГ. Употребление бобов Fava обычно провоцирует острую гемолитическую анемию, протекающую с выраженной гемоглобинемией и гемоглобинурией, которая может закончиться острой почечной недостаточностью и шоком.
Хотя все больные фавизмом страдают дефицитом Г-6-ФДГ, далеко не в каждом случае дефицита этого энзима возникает фавизм. Поскольку распространение фавизма, по-видимому, ограничено отдельными семьями, предполагается, что для развития этого осложнения необходимы дополнительные генетические факторы, природа которых неизвестна. Гемолизирующее вещество, содержащееся в бобах Fava, также еще не установлено.
Дефицит Г-6-ФДГ может быть ответственным за развитие желтухи у новорожденных при отсутствии какой-либо групповой несовместимости между матерью и плодом. Неонатальная гипербилирубинемия чаще развивается при Средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФДГ и у лиц китайского происхождения с дефицитом этого фермента. В тяжелых случаях энзимопатической болезни новорожденных наблюдается ядерная желтуха с выраженной неврологической симптоматикой.
У некоторых больных с дефицитом Г-6-ФДГ имеет место хроническая гемолитическая анемия, обнаруживающаяся с раннего детства. Причины постоянного гемолиза в этих случаях неясны, а спленэктомия неэффективна. Хронически протекающий гемолиз при дефиците Г-6-ФДГ усиливается после приема некоторых лекарственных средств и при инфекционных заболеваниях.
Лабораторные данные
Вне гемолитического криза эритроциты с дефицитом Г-6-ФДГ не отличаются от нормальных. Непосредственно перед развитием лекарственного гемолиза или в его ранней фазе в эритроцитах с дефицитом Г-6-ФДГ обнаруживаются тельца Гейнца. При тяжелом гемолизе в мазке крови появляются сфероциты и фрагментированные эритроциты. Снижение уровня гемоглобина сопровождается появлением ретикулоцитоза и полихромазии. В плазме определяется гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции и гемоглобинемия, а в моче – повышение содержания уробилина и свободного гемоглобина.
Диагностика
Дефицит Г-6-ФДГ устанавливается на основании количественного определения активности этого фермента в эритроцитах биохимическим или цитохимическим методами, а также с помощью скрининг-тестов: пробы с бриллиантовым крезиловым синим, теста тетразолиевого пятна и восстановительно-ингибирующего теста GSU (глютатиона).
Лечение
Необходимость терапии при дефиците Г-6-ФДГ возникает только при появлении гемолитических кризов. При эпизодах легкого гемолиза показана только отмена провоцирующего лекарственного средства. При тяжелых гемолитических кризах, протекающих с выраженной гемоглобинурией, основные терапевтические мероприятия следует направить на профилактику и лечение острой почечной недостаточности. При значительном падении уровня гемоглобина и резком снижении гематокрита необходимо переливание эритроцитарной массы. При желтухе новорожденных, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, проводятся обменные переливания крови. Спленэктомия при анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФДГ, как правило, неэффективна.