Анемия при диабетической нефропатии

Введение
В странах Европы и в США сахарный диабет (СД) в основном 2 типа, как правило, является наиболее частым сопутствующим состоянием у пациентов с терминальной стадией болезни почек, а в большинстве случаев сам является причиной таких заболеваний [1]. И лишь недавно было установлено, что диабетическая нефропатия вызывает анемию [2]. По сравнению с другими видами хронической болезни почек (ХБП) у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа анемия возникает раньше [3,4] и более часто [5]. Возросший в последнее время интерес к этому осложнению связан, в частности, с применением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (ЭПО) для коррекции анемии. Обоснованием к применению ЭПО служат данные последних наблюдений: у больных СД и ХБП (исключая больных СД без ХБП) развитие анемии приводит к повышению риска осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы [6] (сравнительные с контрольной группой данные, которые указывали бы на преимущество ЭПО, пока не получены). Надо признать, что терапия анемии у диабетических больных пока, как правило, неудовлетворительна [7].
Этиология
В ранней работе Bosman et al. [3] указывается, что в отличие от железодефицитной анемии при анемии у больных с 1 типом сахарного диабета снижение уровня гемоглобина не вызывает адекватного увеличения концентрации ЭПО. Было выдвинуто предположение, что у больных СД анемия может развиться даже без нефропатии [8] – как следствие автономной (вегетативной) диабетической полинейропатии [9]. Предстоит подвердить это предположение с учетом последних утверждений о том, что при заболеваниях почек сывороточный креатинин не может служить надежным индикатором снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [10], а уменьшение СКФ при диабете происходит без альбуминурии [11]. Последний анализ, проведенный в крупной когорте пациентов, в основном с сахарным диабетом 2 типа, дал неожиданные результаты: у 77,4% больных диабетом с анемией концентрация ЭПО была в норме. Снижение СКФ с или без альбуминурии было установлено у 76,9% больных. В большинстве случаев анемия и высокая концентрация ЭПО сопровождались железодефицитным состоянием (анализ насыщения трансферрина); ясно, что у всех больных СД и анемией железодефицит должен быть исключен. Железодефицитное состояние возможно даже при избыточно низкой концентрации ЭПО [12]. Важным фактором является также блокирование ренин–ангиотензиновой системы вследствие применения ингибиторов ангиотензин превращающего фермента или блокаторов рецептора ангиотензина.
Анемия и прогрессирование
диабетической нефропатии
В двух исследованиях – RENAAL (Reduction in End Points in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan – Снижение значений конечных параметров в NIDDM при применении лозартана – антагониста ангиотензина II) [13] и IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial – Исследование ирбесартана при диабетической нефропатии) [14] – было продемонстрировано, что высокий уровень гемоглобина у пациентов до включения в исследование является прогностическим фактором более позднего проявления осложнений со стороны почек. В исследовании IDNT у больных, достигавших конечных почечных событий, исходный гемоглобин составил 12,0±1,9 г/дл по сравнению с 13,3±1,8 г/дл в случаях, когда конечных событий достичь не удалось. Согласно наблюдениям в работе Babazono et al. [15], низкий уровень гемоглобина указывает на снижение СКФ в будущем даже при отсутствии явной протеинурии.
Природа связи между низким уровнем гемоглобина и ускоренным снижением СКФ пока не ясна. Одним из механизмов, отвечающих за такую связь, может быть гипоксия: низкое парциальное давление кислорода и активация ассоциированного с гипоксией фактора (HIF)–16 запускают почечный интерстициальный фиброз in vitro [16] и in vivo [17]. Другим реализующим эту связь механизмом, вероятно, является дефицит ЭПО. В исследовании Inomata [18] у больных СД с нормальной исходной концентрацией креатинина сыворотки низкий уровень ЭПО являлся прогностическим фактором повышения концентрации сывороточного креатинина в будущем. Зависимость гипоксии от уровня ЭПО приобретает еще более сложный характер, если учесть, что в интерстициальных клетках почек, продуцирующих ЭПО, наблюдается экспрессия HIF–26, а не HIF–16 [19].
Раньше считалось, что назначение ЭПО ускоряет снижение СКФ. Такие выводы были сделаны после изучения экспериментальных животных моделей [20] и на основании неопубликованных данных проведенного недавно исследования CREATE (Cardiovascular risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta – Снижение риска сердечно–сосудистых заболеваний при лечении анемии эпоэтином–бета на ранних стадиях), в котором участвовали пациенты с ХБП. Как было продемонстрировано в исследовании CREATE, при применении ЭПО у больных наблюдается тенденция к сокращению периода от начала лечения до момента, когда становится необходимо перевести больного на диализ: этот показатель сопоставим с временным интервалом в группе, где пациенты получают лечение плацебо. Однако при мониторировании артериального давления результаты экспериментальных исследований не подтвердились. В другом недавно проведенном исследовании ACORD (Anemia Correction in Diabetes – Коррекция анемии при диабете) с участием больных СД и ХБП не выявлено различий между группами получающими ЭПО и плацебо в отношении изменений клиренса креатинина. Следовательно, можно заключить, что применение ЭПО не приводит к нарушениям почечной функции.
Анемия и ретинопатия у больных
с диабетической нефропатией
Давно известно, что при анемии повышается риск развития диабетической ретинопатии [21]. В исследовании Qiao et al. у больных диабетом с уровнем гемоглобина ниже 12 г/дл относительный риск возникновения тяжелой формы ретинопатии превышал 5,3 [21]; анемия была также признана фактором риска в исследовании EDRS (Early treatment Diabetic Retinopathy Study – Исследование по раннему назначению лечения диабетической ретинопатии) [22]. Практически невозможно отделить анемию от гипертензии и нарушения почечной функции; у больных сахарным диабетом с анемией ускоренное прогрессирование ретинопатии наблюдалось даже при нормальном артериальном давлении [23].
Опять–таки не до конца ясна роль ЭПО: наряду с васкулярным эндотелиальным фактором роста ЭПО, как было установлено, обладает пропролиферативными свойствами при пролиферативной диабетической ретинопатии [24]. Тем не менее данные по применению ЭПО являются достаточно обнадеживающими.
Во–первых, Junk et al. [25] в экспериментальной модели ретинальной ишемии установили, что у животных без диабета системное назначение ЭПО приводит к улучшению состояния ишемии, а нейтрализация действия ЭПО растворимым ингибитором рецептора ЭПО приводит к усилению ишемических повреждений сетчатки. При лечении ЭПО у больных диабетом с анемией и ХБП уменьшалось число de novo микроинфарктов [26,27]. Однако полученные результаты трудно интерпретировать, т.к. одновременно с этим проводилось лечение сопутствующих заболеваний – в частности, артериальной гипертензии. В целом можно признать справедливым следующее утверждение: «При диабетической нефропатии агрессивное лечение системных показаний (включая ЭПО) может спасти зрение больного» [28].
Анемия и полинейропатия у больных с диабетической нефропатией
У крыс с стрептозотоцин–вызванным диабетом, назначение ЭПО позволяет предотвратить (хотя бы отчасти) уменьшение скорости проводимости нерва и функциональные неврологические нарушения [29]. У пациентов с ХБП, не страдающих сахарным диабетом, лечение ЭПО приводит к уменьшению скорости проводимости двигательного нерва и мышечного компонента потенциала действия [30]. Это наблюдение весьма впечатляет и требует дальнейшего изучения [31].
Анемия и болезни сердца у больных с диабетической нефропатией
У больных ХБП и сахарным диабетом (СД) по сравнению с больными ХБП и без СД заметно возрастает риск возникновения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и концентрической гипертрофии левого желудочка [32]. Согласно системе базы данных по болезням почек в США (http:/www.usrds.org/reference.htm) среди диализных больных СД в возрасте старше 20 лет смертность по причине остановки сердца и других кардиологических осложнений существенно выше по сравнению с пациентами с ХБП без диабета, в то время как показатель смертности от острого инфаркта миокарда увеличивается умеренно. Пока информации о причинно–обусловленной смертности среди додиализных больных СД и ХБП недостаточно; однако известно, что в общей популяции больных ХБП наличие анемии значительно повышает риск инсульта [33], а также коронарных событий и вмешательств на коронарных сосудах. Именно это обстоятельство заставило McCullough и Lepor [35] ввести новый термин для обозначения комбинации анемии, почечной недостаточности и болезней сердечно–сосудистой системы – «смертельный треугольник». У больных СД с ХБП или без ХБП по сравнению с общей популяцией и больными с ХБП без диабета риск развития болезней сердца и связанная с ними смертность значительно возрастают. В проведенном недавно исследовании относительный риск возникновения атеросклероза сосудов у больных диабетом без ХБП и больных СД с ХБП по сравнению с общей популяцией составлял 1,3 и 1,41 соответственно [36]. У больных ХБП без диабета этот же показатель по сравнению с общей популяцией равнялся 1,16; соответствующие значения для хронической сердечной недостаточности (ХСН) – 1,44 и 1,79 против 1,28 у больных ХБП, не страдающих СД; смертность – 1,21 и 1,56 против 1,21 у больных ХБП без диабета. Приведенные цифры иллюстрируют, насколько высокий риск сопряжен с таким заболеванием, как диабетическая нефропатия. Увеличение риска развития анемии рассматривалось в более раннем исследовании Collins [37]. Исследование проводилось на другой популяции больных. Было установлено, что СД повышает смертность среди больных на 50%, анемия – на 100%; при комбинации анемии и сахарного диабета риск смертельного исхода возрастает уже на 240%, из чего можно сделать вывод, что анемия выступает «множителем» риска (увеличивает риск для больных в несколько раз).
Доказательства того, что применение ЭПО может улучшить исход лечения, пока отсутствуют. Получить такую информацию необходимо. Дело в том, что, как было установлено в одном из более ранних исследований (парадоксальная ситуация, обусловленная неизвестными причинами), исход лечения у диализных пациентов, входящих в группу риска сердечных заболеваний, был менее благоприятным в случае нормализации уровня гемоглобина с помощью ЭПО, чем в тех случаях, когда в контрольной группе полной нормализации уровня гемоглобина после такого лечения достичь не удавалось [38].
Мы уже упоминали о высоком риске развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных СД и ХБП [36]; необходимо отметить, что у больных с ХСН наличие анемии приводит к росту смертности [39]. В исследовании Silverberg et al. [40,41] было продемонстрировано, что у больных с ХБП и ХСН [41] (с диабетом [40] или без него) существенно улучшается функциональный класс ХСН по критериям NYHA (Нью–Йоркской кардиологической ассоциации) и снижается частота случаев госпитализации. С большим нетерпением ожидается подтверждение полученных результатов от проводимых в настоящее время исследований. Если учесть, к каким патофизиологическим последствиям для сердечно–сосудистой системы приводит анемия, то эти наблюдения кажутся вполне правдоподобными: гипоксия тканей при низкой концентрации гемоглобина вызывает рост сердечного индекса и увеличение нагрузки на сердце; это усугубляет ситуацию с гипертрофией левого желудочка, усиливает гипоксию миокарда и нарушение сократительной функции миокарда [42].
Наступает то время, когда начнут использоваться другие свойства ЭПО: например, его способность мобилизовывать и активировать эндотелиальные клетки–предшественники [43,44] и уменьшать размеры инфаркта миокарда (что связано с антиапоптозным действием ЭПО [45,46] и его негематопоэтических аналогов [47]).
Заключение
У больных сахарным диабетом и ХБП коррекция анемии с помощью ЭПО стала важной стратегией лечения. Полученные данные непротиворечиво указывают на улучшение самочувствия и физического состояния у больных ХБП после применения ЭПО (что также подтверждается неопубликованными данными исследований с участием больных с СД и ХБП); сообщений о случаях тяжелого исхода лечения на настоящий момент не поступало.

Литература.
1. Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S: End–stage renal fail ure in type 2 diabetes: a medical catastrophe of worldwide dimensions. Am J Kidney Dis 1999, 34:795–808.
2. Ritz E, Haxsen V: Diabetic nephropathy and anaemia. Eur J Clin Invest 2005, 35(suppl 3):66–74.
3. Bosman DR, Winkler AS, Marsden JT, et al.: Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001, 24:495–499.
4. Astor BC, Muntner P, Levin A, et al.: Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Arch Intern Med 2002, 162:1401–1408.
5. Lorber D, Reddan D: Clinical characteristics of chronic kidney disease patients with and without diabetes: a sub–analysis of the PAERI study. Clin Nephrol 2006, 66:11–16.
6. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al.: Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all–cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease. / Am Soc Nephrol 2005, 16:3403–3410.
7. Stevens PE, O’Donoghue DJ, Lameire NR: Anaemia in patients with diabetes: unrecognised, undetected and untreated? Curr Med Res Opin 2003, 19:395–401.
8. Cotroneo P, Maria Ricerca B, Todaro L, et al.: Blunted erythropoietin response to anemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2000, 16:172–176.
9. Spallone V, Maiello MR, Kurukulasuriya N, et al.: Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in non–proteinuric type 2 diabetic patients? Diabet Med 2004,21:1174–1180.
10. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS: Assessing kidney function–measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 2006, 354:2473–2483.
11. MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S, et al.: Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:195–200.
12. Thomas MC, Cooper ME, Tsalamandris C, et al.: Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients. Arch Intern Med 2005, 165:466–469.
13. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al.: Anemia and end–stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004, 66:1131–1138.
14. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al.: Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:851–860.
15. Babazono T, Hanai K, Suzuki K, et al.: Lower haemoglobin level and subsequent decline in kidney function in type 2 diabetic adults without clinical albuminuria. Diabetologia 2006,49:1387–1393.
16. Norman JT, Clark IM, Garcia PL: Hypoxia promotes fibrogenesis in human renal fibroblasts. Kidney Int 2000, 58:2351–2366.
17.Х Nangaku M: Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end–stage renal failure. J Am Soc Nephrol 2006, 17:17–25.
18. Inomata S, Itoh M, Imai H, Sato T: Serum levels of erythro poietin as a novel marker reflecting the severity of diabetic nephropathy. Nephron 1997, 75:426–430.
19. Rosenberger C, Mandriota S, Jurgensen JS, et al.: Expres sion of hypoxia–inducible factor–1alpha and –2alpha in hypoxic and ischemic rat kidneys. J Am Soc Nephrol 2002, 13:1721–1732.
20. Garcia DL, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Anemia lessens and its prevention with recombinant human erythropoietin worsens glomerular injury and hypertension in rats with reduced renal mass. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:6142–6146.
21. Qiao Q, Keinanen–Kiukaanniemi S, Laara E: The relation ship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy. / Clin Epidemiol 1997, 50:153–158.
22. Davis MD, Fisher MR, Gangnon RE, et al.: Risk factors for high–risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998, 39:233–252.
23. Shorb SR: Anemia and diabetic retinopathy. Am J Ophthal mol 1985,100:434–436.
24. Watanabe D, Suzuma K, Matsui S, et al.: Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in proliferative diabetic retinopathy. N Engl J Med 2005, 353:782–792.
25. Junk AK, Mammis A, Savitz SI, et al.: Erythropoietin administration protects retinal neurons from acute ischemia–reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:10659–10664.
26. Calles–Escandon J, Cipolla M: Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev 2001, 22:36–52.
27. Sinclair SH, DelVecchio C, Levin A: Treatment of anemia in the diabetic patient with retinopathy and kidney disease. Am J Ophthalmol 2003, 135:740–743.
28. Sinclair SH, Malamut R, Delvecchio C, Li W: Diabetic retinopathy: treating systemic conditions aggressively can save sight. Cleve Clin J Med 2005, 72:447–454.
29. Bianchi R, Buyukakilli B, Brines M, et al.: Erythropoietin both protects from and reverses experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:823–828.
30. Hassan K, Simri W, Rubenchik I, et al.: Effect of erythro poietin therapy on polyneuropathy in predialytic patients. / Nephrol 2003, 16:121–125.
32. Lipton SA: Erythropoietin for neurologic protection and diabetic neuropathy. N EnglJ Med 2004, 350:2516–2517.Foley RN, Culleton BF, Parfrey PS, et al.: Cardiac disease in diabetic end–stage renal disease. Diabetologia 1997, 40:1307–1312.
33. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, et al.: Chronic kidney disease, anemia, and incident stroke in a middle–aged, community–based population: the ARIC Study. Kidney Int 2003, 64:610–615.
34. Gurm HS, Lincoff AM, Kleiman NS, et al.: Double jeopardy of renal insufficiency and anemia in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol 2004, 94:30–34.
35. McCullough PA, Lepor NE: The deadly triangle of anemia, renal insufficiency, and cardiovascular disease: implications for prognosis and treatment. Rev Cardiovasc Med 2005, 6:1–10.
36. Foley RN, Murray AM, Li S, et al.: Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005, 16:489–495.
37. Collins AJ: The hemoglobin link to adverse outcome. Advanced Studies in Medicine 2003, 3:S194–S197. Accessible online at https://www.jhasim.com/.
38. Besarab A, BoltonWK, Browne JK, etal.: The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N EnglJ Med 1998, 339:584–590.
39. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW: Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12,065 patients with new–onset heart failure. Circulation 2003, 107:223–225.
40. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al.: Aggressive therapy of congestive heart failure and associated chronic renal failure with medications and correction of anemia stops or slows the progression of both diseases. Perit Dial Int 2001, 21(suppl3):S236–S240.
41. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al.: The effect of correction of anaemia in diabetics and non–diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 2003, 18:141–146.
42. Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, et al.: Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant 2000, 15(suppl 3):14–18.
43. Satoh K, Kagaya Y, Nakano M, et al.: Important role of endogenous erythropoietin system in recruitment of endothelial progenitor cells in hypoxia–induced pulmonary hypertension in mice. Circulation 2006, 113:1442–1450.
44. George J, Goldstein E, Abashidze A, et al.: Erythropoietin promotes endothelial progenitor cell proliferative and adhesive properties in a PI 3–kinase–dependent manner. Cardiovasc Res 2005, 68:299–306.
45. Calvillo L, Latini R, Kajstura J, et al.: Recombinant human erythropoietin protects the myocardium from ischemia–reperfusion injury and promotes beneficial remodeling. Proc NatlAcad Sci USA 2003, 100:4802–4806.
46. Parsa CJ, Matsumoto A, Kim J, et al.: A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart. J Clin Invest 2003, 112:999–1007.
47. Fiordaliso F, Chimenti S, Staszewsky L, et al.: A non–erythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium from ischemia–reperfusion injury. Proc Natl AcadSci USA 2005,102:2046–2051.