Апластическая анемия дифференциальный диагноз

Течение болезни хроническое, большинство больных погибают до пубертатного периода, лишь изредка достигая возраста 20 лет.

Приобретенные апластические анемии с общим поражением гемопоэза

Острая апластическая анемия. Начало бурное, резко выражен геморрагический синдром (носовые, кожные, кишечные, почечные кровотечения). Высокая лихорадка обусловлена присоединением некротических процессов (ангина, деструктивная пневмония и др.). В течение нескольких дней развивается панцитопения, достигающая крайней степени. В миелограмме наблюдается задержка созревания клеток гранулоцитарного ростка, мегакариоциты отсутствуют, количество эритрокариоцитов резко уменьшено. В дальнейшем развивается редукция всех ростков кроветворения с нарастанием количества ретикулярных клеток, плазмоцитов, относительным лимфоцитозом. Смерть наступает через 4-8 нед. от начала заболевания.

Подострая форма апластической анемии отличается более медленным развитием цитопенического синдрома, менее выраженной кровоточивостью; продолжительность жизни – от 3 до 13 мес.

Хроническая гипопластическая анемия начинается постепенно; сначала появляются астенический синдром, головокружение, бледность кожных покровов, нерезко выраженный геморрагический синдром. Размер селезенки остается в норме; периферические лимфатические узлы могут быть увеличены за счет воспалительного процесса (например, при ангине увеличиваются подчелюстные лимфатические узлы). Анемия имеет гипопластический характер, но по мере ее прогрессирования становится апластической. Ретикулоцитоз свидетельствует о скрытом гемолизе. Содержание лейкоцитов умеренно снижено за счет гранулоцитов; наблюдается тромбоцитопения. Постепенно панцитопения становится выраженной. Общая клеточность в пунктате костного мозга или уменьшена, или остается в норме; содержание гранулоцитов умеренно снижено с задержкой их созревания; эритропоэз может быть «раздражен»; количество мегакариоцитов уменьшено, а содержание лимфоцитов, плазматических клеток, клеток стромы костного мозга, напротив, увеличено.

Заболевание может начаться в любом возрасте, но чаще развивается у взрослых людей; провоцируется инфекционными процессами. Течение хроническое; иногда наступает длительная ремиссия (несколько лет); рецидив может быть спровоцирован стрессовой ситуацией или случайной инфекцией, даже спустя много лет после мнимого выздоровления.

Дифференциальный диагноз апластической анемии проводят с лейкозами, протекающими с цитопенией, с агранулоцитозом, аутоиммунной тромбоцитопенией, гиперспленизмом. При лейкозах обычно увеличена селезенки; в пунктате костного мозга повышена клеточность, увеличено количество бластных элементов, что нехарактерно для апластической анемии. При агранулоцитозе нет анемии и тромбоцитопении; в миелограмме уменьшено количество клеток гранулоцитарного ростка, но сохранен мегакариоцитоз. Гиперспленизм встречается при циррозе печени, тромбофлебитической селезенке, болезнях накопления (болезнь Гоше и др.). При заболеваниях печени наблюдается желтушность (чаще – выраженная) кожных покровов за счет поражения ее ткани; выявляются синдромы цитолиза, холестаза, печеночноклеточной недостаточности, что не характерно для апластической анемии. При посттромбофлебитической селезенке она увеличена; при пальпации резко болезненна; при аускультации можно иногда определить над нею шум трения брюшины; пунктат костного мозга – клеточный с задержкой созревания клеток гранулоцитарного ростка; содержание мегакариоцитов остается в норме, но нарушена отшнуровка тромбоцитов. Болезнь Гоше может сопровождаться цитопенией, при объективном исследовании – выраженная спленомегалия; редко наблюдается геморрагический синдром; в пунктате костного мозга и селезенки находят специфические клеточные элементы (клетки Гоше) при сохраненной клеточности костного мозга.

Развитие апластической анемии в детском возрасте дает основание заподозрить врожденную форму заболевания; при одновременном обнаружении дефектов костной ткани, пороков развития внутренних органов диагноз врожденной формы апластической анемии становится достоверным. При панцитопении, снижении клеточности костного мозга за счет всех ростков кроветворения можно диагностировать анемию Фанкони; если при наличии признаков апластической анемии отсутствуют дефекты развития костной ткани и внутренних органов, то более вероятен диагноз апластической анемии Эстрена-Дамешека. Апластическая анемия Даймонда-Блекфена отличает от других врожденных форм апластических анемий парциальный характер поражения кроветворения: наблюдается главным образом красноклеточная аплазия при сохранности других ростков кроветворения.

План обследования больного с апластической анемией:

1. Общий анализ крови с определением ретикулоцитов, тромбоцитов, гематокрита.

2. Определение группы крови и резус-принадлежности.

3. Миелограмма из 3 точек и трепанобиопсия с цитогенетическим анализом при подозрении на врожденную форму апластической анемии.

4. Определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, содержания иммуноглобулинов, реакции бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинины.

5. Биохимический анализ крови: общий билирубин и его фракции; гаптоглобин; фетальный гемоглобин; общий белок и протеинограмма; активность АЛТ, ACT, уровень сывороточного железа.

6. Рентгенограмма черепа, запястий, грудной клетки (для исключения тимомы);

7. Консультация ЛОР-врача, стоматолога.

8. УЗИ внутренних органов.

9. Обследование членов семьи при подозрении на врожденный характер апластической анемии.

10. Миелограмма в динамике для исключения лейкоза, миелодиспластический синдром.

Лечение

При анемии Фанкони – трансплантация костного мозга от сингенного сиблинга (излечение в 70-75 % случаев). При ее невозможности назначают андрогены (метандростенолон из расчета 0,2 мг/кг/сут, тестостерон-пропионат – по 1-2 мг/кг/сут) и другие анаболические средства в течение 3-6 мес; улучшение наступает через 6-8 нед. от начала лечения. Заместительная терапия – трансфузии эритроцитной массы и тромбоцитной взвеси при снижении уровня гемоглобина < 80 г/л, нейтрофилов < 1,0 х 109/л, тромбоцитов < 20 х 109/л. Активации гемопоэза способствует также применение эритропоэтина и ростовых факторов.

При анемии Даймонда–Блекфена основным методом лечения является применение глюкокортикоидных гормонов в дозе 2 мг/кг/сут в течение 4 нед.; при положительном эффекте через 4 нед. дозу постепенно снижают до поддерживающей. Эффект проявляется уже через 2 нед. от начала лечения; длительность терапии зависит от клинического эффекта, выраженности побочных действий и осложнений гормонотерапии. При стероидорезистентных формах необходима трансплантация костного мозга. Пульс-терапию метилпреднизолоном проводят при тяжелом течении анемии.

Терапия приобретенных форм апластической анемиивключает: высокие дозы метилпреднизолона, иммуносупрессивную терапию антилимфоцитарным глобулином, циклоспорином А, цитостатиками (циклофосфан); гемопоэтические ростовые факторы, трансплантацию костного мозга.

Метилпреднизолон вводят внутривенно из расчета 1 мг/кг/сут в первые 9 дней с постепенным снижением дозы до 0,08 мг/кг/сут к 25-му дню лечения. Циклофосфан в первые дни назначают по 45 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы до 7,5 мг/кг/сут. Антилимфоцитарный глобулин вводят из расчета 15 мг/кг/сут внутривенно в течение 10 дней; циклоспорин А – по 5 мг/кг/сут принимают внутрь в течение 14 дней под контролем артериального давления, уровня активности ACT и АЛТ. Ростовые гемопоэтические факторы – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор рекомендуется принимать в дозе 5 мкг/кг/сут; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – по 5 мкг/кг/сут. Эти препараты назначают одновременно с курсом цитостатической и иммуносупрессивной терапии. При терапии антилимфоцитарным глобулином могут быть использованы андрогены. При выраженной анемии, лейкопении, тромбоцитопении проводят гемокомпонентную терапию. В период длительной ремиссии апластической анемии морфологические параметры гемопоэза и иммунитета остаются в норме.

Антибактериальную терапию назначают при инфекционных заболеваниях, профилактически – при нейтропении < 0,5 х 109/л, протекающей с лихорадкой до 38 °С. Если очаг инфекции не установлен, назначают антибиотики широкого спектра действия, комбинируя аминогликозиды III поколения с цефалоспоринами IIIпоколения: амикацин, тобрамицин и другие с цефтриаксоном, клафораном и т.п. При их неэффективности используют карбопенемы: тиенам, имипенем, меропенем.

При геморрагическом синдроме проводится гемостатическая терапия: е-аминокапроновая кислота, дицинон и др. При гемосидерозе внутренних органов используют хелатную терапию: десферал в дозе 20 мг/кг/сут ежедневно в течение 30 дней; повторный курс – через 4 нед. Показание: уровень сывороточного железа > 1000 мг/мл. Сплэнктомия эффективна при приобретенной форме апластической анемии, протекающей с глубокой рефрактерной тромбоцитопенией, выраженным гиперспленизмом, геморрагическим синдромом.

Результатами лечения апластической анемии могут быть улучшение, частичная и полная клинико-гематологическая ремиссия, отсутствие эффекта.

“Руководство по внутренним болезням” Ф.И. Комаров, 2007

    Апластическая анемия – это крайне неприятное заболевание, способное кроме проблем со здоровьем устроить и финансовые проблемы (лечение очень дорогое). Суть заболевания сводится к нарушению производства крови. На языке медицины – нарушается гемопоэз (кроветворение). Точнее – форменные элементы крови (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты) либо производятся в недостаточном количестве, либо их производство прекращается вовсе.

Болезнь достаточно редкая. Сложность лечения связана с тем, что самым простым разделом кроме лекарственной является заместительная трансфузионная терапия эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы. Для сложных случаев остается только пересадка костного мозга – дорогая, с целым рядом осложнений операция.

По статистике в зоне риска апластической анемии молодые люди до 20 лет (преобладает вирусная природа патологии), а также люди старше 65-ти лет (накопленные возрастные сбои биохимических процессов как причина).

Внимание. Болезнь имеет высокую летальность – превышает 80%.

Статистику можно посмотреть в видео в конце статьи.

Что такое апластическая анемия

Справочно. Апластическая анемия – это опасное заболевание, при котором нарушается образование клеток крови на уровне костного мозга.

В зависимости от степени выраженности угнетения кроветворения различают две формы:

• гипопластическая анемия (при этой форме функция кроветворения сохранена, но значительно снижена),
   
• апластическая анемия (полное угнетение кроветворения).

По сути они являются одним и тем же заболеванием разной степени выраженности. Нарушается продукция эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Клинические проявления могут быть разнообразными и на первых этапах напоминать общее недомогание за счет снижения эритроцитов – возникают слабость, головокружения, могут появиться обмороки.

За счет нехватки тромбоцитов развиваются кровотечения, кожные геморрагические высыпания.

Внимание. Сниженное содержание лейкоцитов в крови сказывается на развитии воспалительных процессов, включая гнойные.

Апластическая анемия – причины

Выделить единственную причину невозможно, так как вызвать апластическую анемию могут различные факторы. Они разительно отличаются друг от друга, но могут приводить к одинаково тяжелым последствиям.

Справочно. Выделяют два основных типа заболевания – врожденный и приобретенный. В первом случае ребенок первоначально содержит генную мутацию, которая приводит к нарушению кроветворной функции. Во втором варианте нарушение выработки клеток крови происходят под влиянием внутренних (эндогенных) или внешних (экзогенных) факторов.

Клиническая картина этих вариантов отличается. Во-первых, врожденные формы часто проявляются на ранних сроках жизни. Во-вторых, они могут сочетаться с аномалиями развития различных органов.

Внимание. В зависимости от вида хромосомной мутации, может наблюдаться снижение производства лишь одного вида кровяных клеток.

При манифестации во взрослом возрасте первыми симптомами могут быть общее недомогание и головокружение, которые являются неспецифичным и возникают при многих заболеваниях. Скорость прогрессирования апластической анемии зависит от выраженности нарушения кроветворной функции.

Апластическая анемия у детей (врожденная)

Врожденные формы включают в себя следующие варианты: 

• Синдром Даймонда-Блекфена. При данной патологии происходит нарушение на уровне клеток-предшественников эритроцитов. Фенотипическим симптомом является бледная кожа. Увеличение печени и селезенки не характерно, но может развиваться с течением времени.
   
• Анемия Фанкони. Наследственное заболевание, которое проявляется на пятом десятке жизни. Возникает острый лейкоз и апластическая анемия. Для данной генной мутации характерны аномалии развития, которые проявляются уже на ранних сроках жизни. В основном это аномалии костной системы (низкий рост, маленький череп, недоразвитие первого пальца верхних конечностей, лучевой кости, тяжелая дисплазия бедра, дополнительное ребро) и неврологический дефицит (аномалии глазных яблок, косоглазие, птоз, нарушение слуха, умственные нарушения развития).
   
• Синдром Эстрена-Дамешека. Помимо нарушения кроветворения для данных детей характерна определенная внешность – светлые волосы, широко расставленные глаза, курносый нос. Апластическую анемию в этом варианте сопровождает увеличение печени и селезенки.

Приобретенная апластическая анемия

Приобретенные формы различают по факторам, которые вызывают апластическую анемию.

• Внешние (экзогенные) факторы:
  • Медикаментозное влияние – прием сульфаниламидов, антибактериальных средств (тетрациклин, левомицитин, стрептомицин), средств для лечения туберкулеза (изониазид, ПАСК), анальгина, цитостатиков.
  • Воздействие химических агентов – наиболее опасны нефтепродукты, бензольные производные, ртуть.
  • Радиоактивное воздействие.
  • Инфекции. Наиболее опасными являются вирус, вызывающий гепатит С, цитомегаловирус, герпес-вирус. Чаще всего они оказывают выраженное повреждающее действие лишь при активно перенесенном заболевании.
• Внутренние (эндогенные) факторы:
  • Аутоиммунное поражение костного мозга. Чаще наблюдается в пожилом возрасте.
  • Эндокринное влияние. Выявлена связь с нарушением функции щитовидной железы, и с заболеваниями яичников у женщин.

Внимание. Данное разделение условное, так как даже экзогенные факторы могут влиять на костный мозг опосредованно через запуск аутоиммунной агрессии.

Апластическая анемия – механизм развития

В настоящее время существует три теории, объясняющих механизм развития апластической анемии. Каждая из них получила подтверждение в ходе исследований.

Внимание. В некоторых случаях ни одна из имеющихся теорий не может объяснить возникновение заболевания. При таком варианте используют название «идиопатическая апластическая анемия».

Поэтому официально теории приняты, но изучение механизмов возникновения апластической анемии продолжается.

Теории патогенеза (возникновения) апластической анемии:

• аутоиммунная;
• стромальная;
• преждевременный апоптоз.

Аутоиммунная теория

Справочно. В аутоиммунной теории за основу берется развитие иммунного ответа к клеткам костного мозга.

Возникла она в результате исследования материала биоптата костного мозга после развития апластической анемии.

В большом количестве случаев ученые увидели присутствие клеточного иммунитета (моноциты, Т-киллеры), а также факторов воспаления – фактор некроза опухолей, интенферон альфа и гамма.

После более детального изучения стало понятно, что скапливаются они из-за генной мутации. В результате нарушения работы гена PIG-A возникает дефицит специального гликопротеина, который необходим для того, чтобы снижать активность системы комплемента, входящей в состав иммунной системы.

В результате этой поломки защита собственных клеток костного мозга слабеет, они начинают восприниматься, как чужеродные и развивается аутоиммунная реакция. В зависимости от количества поврежденных клеток степень выраженности симптомов разнится.

Важно. Чем больше вовлечено ткани, тем более агрессивная анемия наблюдается у пациента.

Стромальная теория

  Нормальное функционирование механизма кроветворения во многом зависит от стромы, то есть специального соединительнотканного основания, в котором находятся клетки костного мозга.

Строма отвечает за выработку специальных веществ (интерлейкины и факторы стволовых клеток), которые необходимы для направления недифференцированных молодых клеток по пути образования эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов.

Стимулируется эта выработка эритропоэтином.

В случае нарушения выделения факторов роста на уровне стромы возникают низкодифференцированные клетки, которые не могут выполнять свои функции. Они не достигают дифференцировки, достаточной для определения в крови при анализе.

Справочно. Подтверждается данная теория при биопсии костного мозга – определяются предшественники клеток в большом количестве. А также определяется повышенный уровень эритропоэтина в крови. Такие изменения характерны не более чем для 20% случаев.

Теория преждевременного апоптоза

Термином апоптоз в медицине обозначают естественный процесс гибели клетки, когда она в полном объеме выполнила свою функцию. Происходит это во всех тканях организма. После определенного времени клетки подвергаются мутации, начинают восприниматься организмом, как старые, и удаляются.

В норме процесс представляет собой защитный механизм, который способствует обновлению тканей. Мутировавшие клетки могут переродиться в опухолевый процесс, и функция апоптоза – не допустить этого. Однако, если этот процесс начинает происходить раньше времени, возможно чрезмерное удаление клеток ткани. При недостаточном синтезе новых клеток этот процесс приводит к нарушению функции.

Справочно. Причиной слишком раннего удаления здоровых и молодых клеток является мутация гена, отвечающего за выработку протеина Р-450.

Изучение механизмов развития апластической анемии до сих пор является зоной научных интересов исследователей всего мира. Однако это может внести вклад в лечение заболевания в будущем, но никак не сказывается на современных пациентах.

Дело в том, что на сегодняшний момент самым эффективным методом лечения апластической анемии остается пересадка костного мозга. Для замедления процесса используют стероидные гормоны.

Внимание. Ни один из методов лечения не учитывает патогенез процесса.

Апластическая анемия – симптомы

Учитывая угнетение выработки кровяных телец, выделяют следующие синдромы апластической анемии: 

• Анемический (возникает за счет недостаточности эритроцитов и, соответственно, гемоглобина);
   
• Геморрагический (возникает в результате нехватки тромбоцитов, которые в норме останавливают кровотечение, образовывая тромботические массы);
   
• Токсико-инфекционный (недостаточность лейкоцитов – клеток иммунитета, в результате чего даже незначительная инфекция может развиться до гнойного процесса).

Клиническая картина каждого синдрома отличается. Может наблюдаться как сочетание всех синдромов, так и превалирование одного.

• При анемическом синдроме преобладают:
  • повышенная утомляемость;
  • головокружение;
  • тошнота;
  • одышка даже при минимальной нагрузке;
  • тахикардия;
  • потемнение в глазах.
• При геморрагическом:
  • Множественные, легко образующиеся синяки;
  • Излишне замедленная остановка любого кровотечения;
  • Возникновение носовых кровотечений;
  • Обильные месячные;
  • Кровоточивость из десен;
  • Возникновение специфических высыпаний – тромбоцитопеническая пурпура (является по факту пропитыванием кожи кровью).
• При токсико-инфекционном:
  • Тяжелое течение легких инфекционных заболеваний;
  • Медленное заживление ран, часто с нагноением.

Эти признаки более характеры для развития апластической анемии во взрослом возрасте. Эти пациенты могут анализировать свое состояние и предъявлять жалобы на приеме у врача.

Апластическая анемия у детей имеет свои особенности. При возникновении заболевания в совсем раннем возрасте они не могут объяснить свои ощущения, но существуют так называемые стигмы (или особенности), которые позволяют заподозрить различные наследственные формы анемии и провести генетическое тестирование.

Обычно у детей при наличии апластической анемии отмечаются следующие особенности:

• маленькая голова,
• укорочение первого пальца верхних конечностей,
• дисплазия тазобедренного сустава при синдроме Фанконе,
• специфический фенотип (светлые волосы, курносый нос, широко поставленные глаза при синдроме Эстрена-Дамешека),
• гепато- и спленомегалия.

Апластическая анемия – диагностика

Сбор жалоб и осмотр пациента является первым звеном в постановке диагноза и дает врачу первоначальный вектор для дальнейшего

подтверждения диагноза.

Самым важным этапом является инструментальная и лабораторная диагностика, которая включает в себя:

• Стернальную пункцию костного мозга;
• Трепанобиопсию;
• биохимический анализ крови;
• общий анализ крови.

Справочно. Стернальная пункция представляет собой забор материала из грудины с помощью специальной иглы. Элементы костного мозга помещают на стекла и изготавливают миелограмму, по которой могут сказать, какие клетки содержит костный мозг, соответствует ли их количественный и качественный состав норме.

С помощью трепанобиопсии производят забор костного мозга из крыла подвздошной кости. Данный метод помогает помимо анализа клеток (цитологического) провести гистологический анализ. Это помогает получить информацию о строме, ее представленности, а также соотношении желтого (неактивного) и красного костного мозга.

Биохимический анализ позволяет получить информацию о:

• содержании сывороточного железа (необходимо для подтверждения анемии),
   
• эритропоэтина (повышается при недостаточной выработке факторов роста стромой), – антителах к вирусам (которые могут быть причиной заболевания),
   
• С-реактивного белка (высокоспецифичный показатель воспалительного процесса).

Общий анализ крови показывает количественное содержание клеток крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты), а также оценивает качественные характеристики клеток.

Апластическая анемия – лечение

   На первых этапах апластическую анемию стараются лечить глюкокортикоидами и цитостатиками. Выбран данный метод в связи с преобладанием аутоиммунной агрессии по отношению к костному мозгу. Данный подход приносит положительные результаты, однако часто они являются временными.

Для симптоматического лечения синдромов могу применяться антибиотики, препараты для коррекции артериального давления, ферментные препараты.

Иммуносупрессивную терапию в качестве единственного лечения применяют лишь в начале апластической анемии. Далее стараются комбинировать с цитостатиками и препаратами для симптоматического лечения в зависимости от преобладания синдромов.

Справочно. На данный момент наиболее эффективным лечением апластической анемии является пересадка (трансплантация) костного мозга.

К сожалению, она не всегда проходит гладко. Выделяют несколько наиболее частых осложнений процедуры.

Осложнения пересадки костного мозга

К основным осложнениям относят следующие:

• инфекционные осложнения. Как и при любом оперативном вмешательстве существует риск нагноения места пункции. У пациентов с апластической анемией снижен иммунитет, поэтому даже при должном соблюдении правил асептики и антисептики не исключено появление данного осложнения.
   
• Отторжение трансплантата. Любой пересаженный орган воспринимается иммунными клетками организма, как чужеродный. Возникает иммунная реакция с попыткой уничтожить инородную ткань.
   
• Реакция трансплантата против организма пациента. При пересадке стволовых клеток возникает образование клеточного иммунитета донора. Новые клетки начинают агрессивно себя вести по отношению к лимфоцитам пациента. Этот процесс приводит к образованию высыпаний, нарушениями работы сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.
   
• отказ работы жизненно важных органов. Возникает из-за массивного стресса, оказываемого на организм процессом пересадки костного мозга, а также приемом большого количества препаратов.

Несмотря на возможность тяжелых осложнений, трансплантация костного мозга остается самым эффективным методом лечением апластической анемии.

Справочно. Для минимизации рисков осложнений используются различные препараты до и после процедуры.

Апластическая анемия – прогноз

Врожденные формы часто сложнее поддаются лечению, так как костный мозг первоначально генетически не полноценен. Так, при анемии Фалкони, медикаментозное лечение протекает крайне сложно, а пересадка костного мозга может иметь противопоказания из-за аномалий развития.

Справочно. Приобретенные виды анемии легче поддаются лечению, особенно в случае устранения повреждающего фактора, если он был определен. Успех лечения во многом зависит и от времени выявления. Ранняя диагностика существенно повышает шансы на излечение.

Кроме того, выраженность симптомов может варьировать в зависимости от выраженности повреждения костного мозга. При медленно текущем процессе с минимальными повреждениями, даже медикаментозное лечение протекает легче и приносит существенное облегчение.