Апластическая анемия с клоном пнг

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это редкое жизнеугрожающее гематологическое заболевание, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, артериальными и венозными тромбозами, системным поражением внутренних органов. Клиническая картина разнообразна. Наиболее типичные симптомы включают общую слабость, приступообразные абдоминальные, поясничные боли, потемнение мочи. Основной диагностический метод – проточная цитометрия (сниженная экспрессия GPI-связанных белков на клетках крови). В качестве основного патогенетического лечения применяются моноклональные антитела (экулизумаб). Также используются препараты железа, фолаты, переливания крови.

Общие сведения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) – тяжелое хроническое заболевание крови с высоким уровнем смертности, в основе которого лежит внутрисосудистый гемолиз. При данной патологии происходит изменение структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. ПНГ впервые подробно была описана итальянским патологоанатомом Е. Маркиафавой и его учеником Микели в 1928 году. Распространенность составляет 15,9 случаев на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания – 30 лет. Несколько чаще страдают женщины (соотношение с мужчинами 1,2:1). Патология нередко сочетается с миелодиспластическим синдромом, апластической анемией.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Причины

Главной причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является соматическая мутация в стволовых клетках костного мозга, приводящая к нарушению регуляции системы комплемента, гемолизу, венозным и артериальным тромбозам, костномозговой недостаточности. Мутация локализуется в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIG-A), Несмотря на этиологию, заболевание не передается по наследству, а приобретается в течение жизни.

При наличии патологического клона клеток в периферической крови многие физиологические и патологические факторы могут активировать систему комплемента, вызвав первую клиническую манифестацию либо обострение ночной гемоглобинурии. В качестве таких факторов выступают хирургические вмешательства, различные инфекции и даже интенсивная физическая нагрузка (особенно маршевая ходьба). Основной причиной обострения болезни Маркиафавы-Микели у женщин считается беременность.

Патогенез

Система комплемента – важная часть иммунной системы человеческого организма. В ходе его активации синтезируются специальные белки (компоненты комплемента), разрушающие чужеродные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки). Чтобы эти белки не атаковали собственные клетки крови, на их мембране образуются специальные защитные маркеры – ингибиторы комплемента (на эритроцитах – CD 55, CD 59, на гранулоцитах – CD16, CD 24, на моноцитах – CD14, CD 48).

При пароксизмальной гемоглобинурии в результате мутации развивается дефицит гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-AP), что приводит к изменению структуры форменных элементов крови, а именно – к снижению экспрессии защитных белков на их поверхности. Наблюдается избыточная активация некоторых компонентов системы комплемента. C5b образует мембраноатакующий комплекс, обусловливающий внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, при котором большое количество гемоглобина высвобождается в кровоток, затем попадает в мочу, что придает ей специфическую темную, а иногда черную окраску.

Разрушению также подвергаются гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы). C5a стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, вследствие чего возникают венозные и артериальные тромбозы по всему организму. При патологоанатомическом исследовании часто обнаруживают гемосидероз почек, дистрофию и некроз почечных канальцев, отложения солянокислого гематина. В костном мозге отмечаются признаки аплазии – уменьшение объема ростков кроветворения.

Классификация

Главные критерии, лежащие в основе классификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии – обнаружение патологических клонов в крови, наличие или отсутствие гемолиза, а также сопутствующие заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточностью – апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (АА), миелофиброз (МЛФ). Различают три формы ПНГ:

Классическая. Имеются клинические и лабораторные признаки гемолиза без явлений недостаточности костного мозга.
ПНГ при болезнях крови. Выставляется в случаях, когда у пациентов с АА, МДС или МЛФ отмечаются признаки гемолиза, в крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
Субклиническая. Диагностируется у больных АА, МЛФ или МДС, у которых в крови обнаруживаются клетки с фенотипом ПНГ, но отсутствуют признаки гемолиза.

Симптомы

Болезнь чаще начинается постепенно. Основные симптомы связаны с гемолизом. Вначале возникает выраженная общая слабость, недомогание, головокружение. Кожа, слизистая оболочка полости рта, склеры иногда окрашиваются в желтый цвет. Многие больные испытывают затруднения глотания и дыхания. Примерно четверть пациентов замечает, что моча становится темной или черной (преимущественно в ночное или утреннее время). У мужчин нередко наблюдается эректильная дисфункция.

Тромбозы являются причиной болей. Тромбы могут образоваться в любом месте, но их излюбленная локализация – брюшная полость и поясничная область. При тромбозе мезентериальных сосудов возникают приступы абдоминальной боли, при закупорке сосудов почек – боли в пояснице. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) вызывает боль в правом подреберье, усиление желтухи, увеличение живота за счет гепатомегалии и скопления жидкости в брюшной полости. При развитии костномозговой недостаточности выявляется геморрагический синдром – кровотечения из носа, кровоточивость десен, петехиальные высыпания на коже.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Осложнения

ПНГ характеризуется большим количеством опасных осложнений. Самые частые – это тромбозы (35-45%), из них 55-60% приводят к смерти вследствие инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии. Из-за токсического действия гемоглобина на почечные канальцы около 65% пациентов имеют хроническую болезнь почек, которая в 8-18% случаев становится причиной летального исхода. У 50% больных постоянный тромбоз мелких сосудов легких вызывает легочную гипертензию. Реже вследствие костномозговой недостаточности пациенты погибают от массивных кровотечений и инфекций.

Диагностика

Больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией курируют врачи-гематологи. При осмотре оценивается цвет кожных покровов, слизистых оболочек. Проводится пальпация живота на предмет увеличения печени. Устанавливаются обстоятельства, предшествующие возникновению симптоматики (переохлаждение, простудное заболевание). Специалисты уточняют, изменялся ли цвет мочи. Программа обследования включает:

Клинические анализы крови и мочи. В общем анализе крови обнаруживается снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, высокий уровень ретикулоцитов. Иногда отмечается уменьшение тромбоцитов, гранулоцитарных лейкоцитов (нейтрофилов). В анализе мочи выявляется большое количество гемосидерина, свободного гемоглобина, железа.
Биохимический анализ крови. Биохимия крови показывает признаки гемолиза – высокую концентрацию непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы, малое количество гаптоглобина. Уровень сывороточного железа, ферритина понижен. Нередко наблюдается превышение референсных значений мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Верифицирующие тесты. Наиболее точный метод, позволяющий подтвердить пароксизмальную гемоглобинурию – проточная цитометрия. С помощью моноклональных антител обнаруживается снижение или полное отсутствие экспрессии защитных протеинов на мембранах эритроцитов CD55 и CD59. При использовании реактива FLAER (флуоресцентно меченый инактивированный бактериальный аэролизин) определяется дефицит CD24 на гранулоцитах, CD14 на моноцитах.
Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики применяются только при подозрении на венозный или артериальный тромбоз. К ним относятся электрокардиография, эхокардиография, КТ головного мозга, органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием.

Читайте также: Лечение при анемии б12

Пароксизмальную гемоглобинурию в первую очередь необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся гемолизом – врожденных и приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий, гемоглобинопатий. В случае тромбозов следует отличать патологию от различных тромбофилий – антифосфолипидного синдрома, дефицита антитромбина, гомоцистеинемий. Сочетание острой абдоминальной боли и анемии требует исключения острой перемежающейся порфирии и хронического отравления свинцом.

МРТ. Резкое снижение интенсивности сигнала от почек, обусловленное отложением гемосидерина

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Больных госпитализируют в отделение гематологии, а при выраженной анемии (ниже 50 г/л) – в отделение реанимации и интенсивной терапии. Во избежание летального исхода специфическое (таргетное) лечение должно быть начато как можно раньше. Пациенты с субклинической формой без признаков гемолиза не нуждаются в терапии, им показано наблюдение у гематолога и регулярная сдача анализов крови.

Консервативная терапия

Эффективные консервативные методы, полностью избавляющие от проявлений заболевания, пока отсутствуют. Проводятся мероприятия по поддержанию стабильного состояния пациента, уменьшению интенсивности гемолиза, риска развития жизнеугрожающих осложнений (тромбозов, почечной недостаточности). Консервативное лечение включает следующие направления:

Таргетная терапия. Основной препарат, обладающий высокой эффективностью и воздействующий на главное звено патогенеза ночной гемоглобинурии – экулизумаб. Это моноклональное антитело, которое связывается с С5-компонентом комплемента, блокирует его расщепление на С5а и C5b. Вследствие этого угнетается образование мембраноатакующего комплекса и провоспалительных цитокинов, вызывающих гемолиз, разрушение нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов.
Другие методы устранения гемолиза. При недоступности экулизумаба для купирования гемолиза можно использовать глюкокортикостероиды (преднизолон), андрогены (даназол), однако их эффективность очень низкая. Поэтому из-за крайне высокой стоимости экулизумаба для большинства больных основным лечением остаются переливания цельной крови и ее компонентов (эритроцитарной массы или взвеси). Иногда требуется введение тромботического концентрата.
Симптоматическая терапия. Для повышения устойчивости эритроцитов назначается фолиевая кислота и витамин в12, при выраженном дефиците железа – пероральные формы препаратов железа с аскорбиновой кислотой, которые применяют с осторожностью, поскольку железо может спровоцировать усиление гемолиза. Для лечения и профилактики тромбозов назначаются антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, варфарин).
Иммуносупрессивная терапия. В некоторых случаях, особенно при сочетании ПНГ с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом с целью восстановления нормального кроветворения используют цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин). У небольшого числа пациентов оказывается эффективным введение антитимоцитарного глобулина.

Хирургическое лечение

Единственный способ, позволяющий добиться полного излечения от заболевания – это аллотрансплантация стволовых клеток по результатам HLA-типирования для подбора подходящего донора. К данной операции прибегают крайне редко, поскольку она сопряжена с возникновением большого количества несовместимых с жизнью осложнений (реакция трансплантат против хозяина, веноокклюзионная болезнь печени). Вмешательство рекомендовано при резистентности к консервативным методам терапии.

Экспериментальное лечение

Совсем недавно было завершено клиническое исследование нового препарата – равулизумаба. Он имеет сходный механизм действия с экулизумабом. Основным отличием является больший период полувыведения и, следовательно – более длительный лечебный эффект, что позволяет вводить его с меньшей частотой, чем экулизумаб. В настоящее время ведутся поиски других лекарственных методов патогенетического воздействия на ПНГ.

На самом раннем этапе находится разработка искусственных якорных структур (Prodaptin), способных восстановить экспрессию ингибиторных белков, в частности – CD59 на поверхности мембран клеток крови, что позволит защитить их от комплемента. Такой способ более физиологичен, поскольку не угнетает систему комплемента, атакующую чужеродные микроорганизмы. Новый препарат может оказаться эффективнее и безопаснее комплемент-связывающих антител (экулизумаба, равулизумаба).

Прогноз и профилактика

Пароксизмальная гемоглобинурия – тяжелое жизнеугрожающее заболевание с большим количеством осложнений. В течение 5 лет с момента постановки диагноза погибает 35% пациентов, через 10 лет – 50%. Лишь четверть больных живут дольше 25 лет. Наиболее опасные неблагоприятные последствия, приводящие к летальному исходу – тромбозы (около 60%), легочная гипертензия (40-45%) и хроническая почечная недостаточность (8-18%). Женщинам крайне не рекомендуется применять оральные контрацептивы, так как эти медикаменты увеличивают вероятность тромбозов.

Экулизумаб повышает риск инфицирования инкапсулированными бактериями, особенно менингококком. Поэтому за 2 недели до начала приема препарата обязательно должна быть введена конъюгированная тетравалентная вакцина. При необходимости срочного использования лекарства у невакцинированного больного назначается 2-недельный курс профилактики антибиотиками, активными против Neisseria meningitidis (бензилпенициллин).

Источник

Апластическая анемия (АА) — это заболевание, характеризующееся панцитопенией, гипоклеточностью костного мозга при отсутствии аномальных клеток или фиброза костного мозга. Первое описание апластической анемии было получено в 1888 году Паулем Эрлихом — это была молодая беременная женщина, умершая от тяжелой анемии и нейтропении, на аутопсии было выявлено замещение межтрабекулярных пространств костного мозга жировой тканью, т. е. отсутствие гемопоэза. Термин «апластическая анемия» был введен французским гематологом А. М. Шоффаром в 1904 году и применен стохастически. Хоть АА и не является распространенным заболеванием, трагичность каждого отдельного случая и фатальные последствия вызывают к ней значительный интерес [1, 3, 4].

АА может носить как наследственный, так и приобретенный характер. Несколько редких врожденных заболеваний, включая анемию Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда, врожденный дискератоз, первично характеризуются апластическим типом гемопоэза [2].

В большом количестве литературных источников начиная с XX века описаны различные химические и лекарственные соединения, вызывающие это заболевание; широко известно влияние на показатели крови бензола, а также случаи апластической анемии после введения хлорамфеникола. Хлорамфеникол является широко известным лекарством, документально зарегистрированным как фактор развития апластической анемии. Хотя этот препарат при очень высокой дозе оказывает непосредственно миелосупрессивное действие из-за его влияния на митохондриальную ДНК, возникновение апластической анемии носит идиосинкразический характер, предположительно связанный с унаследованной чувствительностью к нитрозосодержащим токсичным промежуточным продуктам. Риск развития апластической анемии у пациентов, получавших хлорамфеникол, составляет примерно 1 на 20 000, то есть в 25 раз больше, чем в общей популяции. Хотя в индустриальных странах его использование в качестве антибиотика прекращено, до сих пор появляются сообщения о фатальной апластической анемии при его топическом или системном использовании.

Известно, что некоторые препараты также могут вызывать селективные цитопении и агранулоцитоз, которые обычно обратимы и проходят после прекращения воздействия агента. Эти обратимые реакции не коррелируют с риском апластической анемии, ставя под сомнение эффективность рутинного мониторинга клинического анализа крови в качестве метода диагностики апластической анемии [1].

Исследования in vitro и данные клинических наблюдений привели к выводу, что основой для большинства случаев приобретенной апластической анемии служит атака цитотоксическими Т-лимфоцитами CD34+ клеток и стволовых клеток крови (СКК). Иммунное повреждение клеток костного мозга после лекарственной, вирусной или токсической аплазии костного мозга может быть результатом индукции неоантигенов, провоцирующих вторичную Т-опосредованную атаку на кроветворные клетки. Спонтанное или митоген-индуцированное увеличение продукции мононуклеарами интерферона-γ, IL-2 и фактора некроза опухолей-α (TNF-α) ингибирует дифференцировку гемопоэтических клеток [1]. Секреция интерферона-γ является результатом повышения регуляции транскрипционного фактора T-bet и апоптоза CD34+ клеток, частично опосредованного FAS-зависимым путем [3].

В ранних лабораторных экспериментах удаление лимфоцитов из апластического костного мозга увеличивало число колоний клеток в культуре тканей, а их внедрение в нормальный костный мозг подавляло гематопоэз in vitro. Эффекторные клетки были идентифицированы при помощи иммунофенотипирования активированных цитотоксических CD8+ Т-клеток, экспрессирующих Th1-цитокины, в частности γ-интерферон. CD8 клетки могут определяться непосредственно в крови при помощи:

проточной цитометрии T-клеточного рецептора (TCR);
спектрального анализа комплемент-определяющего региона (CDR2);
секвенирование области CDR3 для установления молекулярного клона.

Также снижение количества регуляторных Т-клеток (CD4+, CD25+, FoxP3+) способствует увеличению аутореактивной популяции CD8+ CD28– Т-клеток, которая индуцирует апоптоз аутологичных гемопоэтических клеток. Т-регуляторные клетки являются компонентами иммунной системы, подавляющими иммунные реакции других клеток, а также играющими роль в предотвращении аутоиммунных реакций [2].

АА может возникать из-за метаболической или иммунологической предрасположенности (полиморфизма генов) у восприимчивых лиц. В случае фенилбутазон-ассоциированной аплазии костного мозга происходит замедление процессов окисления и клиренса соответствующего соединения, ацетанилида, по сравнению с нормальной контрольной группой, что предполагает избыточное накопление лекарственного средства как потенциального пускового механизма развития аплазии.

Для пациентов как с приобретенной, так и с наследственной апластической анемией (Фанкони, врожденный дискератоз) характерно наличие дефекта теломераз и восстановления теломер. Одной из характерных черт лейкоцитов при апластической анемии является укорочение теломер, причиной чему предполагали деплеции стволовых клеток. Однако анализ наследования в больших родословных продемонстрировал, что X-связанная форма врожденного дискератоза была вызвана мутациями в DKC1 (dyskeratosis congenita 1), идентификация мутаций в TERC (Telomerase RNA Component) у пациентов с аутосомно-доминантным наследованием помогла выявить генетическую основу укорочения теломер [3].

Центральную роль в восстановлении структуры РНК играет шаблон РНК, кодируемый TERC, при этом теломераза, представляющая собой обратную транскриптазу, кодируемую TERT (Telomerase Reverse Transcriptase), удлиняет нуклеотидную последовательность; другие белки, включая дискерин, кодируемый DKC1, связаны с восстановлением теломер. Систематические исследования ДНК выявили мутации TERC и TERT у некоторых пациентов с приобретенной апластической анемией. У членов семей, имеющих данную мутацию, несмотря на нормальные или почти нормальные показатели крови, выявили уменьшенное количество CD34-клеток, плохую скорость образования гемопоэтических колоний, повышенный уровень гемопоэтического фактора роста, гипоцеллюлярные участки в костном мозге, и, конечно, короткие теломеры. Клиническое проявление этих аномалий проявлялось позже, чем при типичном дискератозе, и не вызывало характерных физических отклонений. Некоторые из пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда (Shwachman-Bodian-Diamond) также имеют мутации гена SBDS.

АА может сосуществовать или, по-видимому, эволюционировать вместе с другими гематологическими заболеваниями, характеризующимися пролиферацией специфических клонов клеток, такими как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) или миелодиспластический синдром (МДС). Наличие небольшого количества клонов также создает проблемы при постановке диагноза апластической анемии даже при использовании таких высокочувствительных методов диагностики, как фенотипический (проточная цитометрия для ПНГ) или цитогенетический (флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) для MDS) анализ [1, 2].

Более пятидесяти процентов пациентов с АА имеют клон ПНГ-клеток, которые обнаруживаются проточной цитометрией по отсутствию мембранных белков, связанных с якорным гликозилфосфатидилинозитолом. Мутация в гене PIG-A в стволовой клетке нарушает синтез гликозилфосфоинозитола (GPI) и, следовательно, вызывает отсутствие экспрессии GPI-связанных белков на поверхности эритроцитов потомства, лейкоцитов и тромбоцитов (CD14, CD16 и CD24 для лейкоцитов, CD55 и CD59 для эритроцитов). Большинство колоний клонов этих клеток небольшие и не приводят к клиническим проявлениям гемолиза или тромбоза, но при ПНГ может преобладать разрушение костного мозга («апластическая анемия/синдром ПНГ»). Было высказано предположение о том, что при ПНГ значительное уменьшение количества белков на клеточной поверхности позволяет «избежать» атаки и выжить существующему мутантному клону. Ассоциация клона ПНГ с HLA-DR29, по-видимому, также позволяет им избежать иммунной атаки и служит предиктором отсутствия реакции на иммуносупрессивную терапию. Тем не менее существует мало конкретных экспериментальных доказательств различия в дифференцировке типов иммунных реакций или восприимчивости клонов ПНГ по сравнению с фенотипически нормальными популяциями клеток-мишеней.

Конечным результатом иммуноопосредованного повреждения костного мозга является уменьшение образования клеток крови в костном мозге. Количество CD34+ клеток и их производных у пациентов с апластической анемией заметно снижено [2].

Клинически AA не сопровождается увеличением лимфатических узлов, печени или селезенки. Основным проявлением заболевания является панцитопения: для клинического анализа крови характерно уменьшение содержания всех форменных элементов. На ранних стадиях можно наблюдать изолированную цитопению, чаще тромбоцитопению. Может присутствовать моноцитопения, что требует дифференциального диагноза с волосатоклеточным лейкозом. АА сопровождается снижением ретикулоцитарного индекса, относительное число ретикулоцитов обычно меньше 1 % и может быть равно нулю, абсолютное число ретикулоцитов — менее 40 000 в мкл (40×10^9/л), несмотря на высокие уровни эритропоэтина; анизоцитоз и пойкилоцитоз отсутствуют. Эти изменения в периферической крови сопровождаются гипоклеточностью костного мозга без аномальных или злокачественных клеток или фиброза. Необходимо тщательное исследование мазков крови для исключения наличия диспластических клеток.При АА может быть увеличено содержание фетального Hb: у детей это требует проведения дифференциального диагноза с миелопролиферативными миелодиспластическими синдромами, такими как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз или другие подтипы МДС [3, 4].

Критерии диагностики АА:

— концентрация гемоглобина (Hb) < 100 г/л;

— количество тромбоцитов < 50 × 10^9/л;

— количество нейтрофилов < 1–5×10^9/л;

— содержание ретикулоцитов < 60 × 10^9/л;

— фрагменты костного мозга в аспирате — гипоцеллюлярные с жировым замещением;

— отсутствие диспластических мегакариоцитов и бластных форм; их присутствие указывает на гипопластическую МДС либо эволюцию лейкемии.

АА подразделяется на:

Нетяжелую: отсутствие признаков тяжелой АА [4].
Тяжелую: клеточность костного мозга < 25 % (или 25–50 % с < 30 % остаточных гемопоэтических клеток) + по меньшей мере 2 критерия из 3:
— количество нейтрофилов < 0–5×10^9/л;
— число тромбоцитов < 20×10^9/л;
— количество ретикулоцитов < 20×10^9/л.
Очень тяжелую: те же признаки, что и при тяжелой, но количество нейтрофилов < 0–2×10^9/л;

Основным методом диагностики является проведение трепанобиопсии. Аспират костного мозга при АА обычно содержит трабекулы с пустыми, заполненными жиром межтрабекулярными пространствами и малым количеством гемопоэтических клеток. Могут присутствовать единичные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги и тучные клетки [1].

Слева — апластическая анемия, справа — норма.

При выполнении цитогенетического анализа могут возникнуть трудности из-за низкой клеточности материала: для получения достаточного количества клеток может потребоваться несколько аспираций. Обнаружение клональных цитогенетических аномалий при апластической анемии является признаком наличия миелоидного заболевания. Переход к более новым методам, таким как сравнительная геномная гибридизация (CGH), позволяет обнаруживать анеуплоидии, делеции, дублирование и/или амплификации любого локуса.

Лучшим доказательством ключевой роли иммуноопосредованного механизма в патофизиологии АА является положительный ответ на иммуносупрессивную терапию у больных с апластической анемией: большинство пациентов демонстрируют гематологическое улучшение после транзиторного разрушения Т-клеток антитимоцитарным глобулином (ATGs), в случае рецидива ответ на ATG также сохраняется. По мере усиления иммуносупрессивной терапии, начиная с ранних попыток лечения при помощи кортикостероидов до использования агрессивных препаратов, таких как циклофосфамид в высоких дозах, увеличилось число сообщений о благоприятных результатах лечения, и иммунный механизм стал рассматриваться как ведущий. Влияние различных генетических факторов, микроокружения и индивидуальных характеристик иммунного статуса больного, вероятно, объясняет вариабельность клинической картины и реакций на проводимое лечение [1].

Терапия проводится при помощи следующих препаратов и методов:

Антитимоцитарный глобулин (antithymocyte globulin, ATG), получаемый путем иммунизации животных (лошади или кролика) человеческими лимфоцитами; при монотерапии ATG клиническое улучшение наблюдается в 50–60 % случаев. Обычно для улучшения результата его назначают в комбинации с циклоспорином. Также на короткий срок назначаются кортикостероиды для снижения вероятности аллергической реакции и развития сывороточной болезни (лихорадка, сыпь и суставные боли), что может произойти приблизительно через 7 дней после введения ATG.

Количество тромбоцитов должно поддерживаться на уровне выше 10×10^9/л (по возможности — выше 20–30×10^9/л). При отсутствии ответа на ATG через 4 месяца может быть начат второй курс того же или другого препарата. В целом на комбинацию ATG и циклоспорина положительно реагирует до 80 % пациентов;

Циклоспорин показывает высокую эффективность в сочетании с ALG, но у пожилых людей иногда может использоваться и в виде монотерапии;
Алемтузумаб (антитело против антигена CD52 лимфоцитов) показал эффективность примерно у 50 % пациентов (в небольших исследованиях), и обычно используется только при неэффективности ATG;
Элтромбопаг (Eltrombopag) стимулирует образование тромбоцитов, а также может привести к увеличению количества эритроцитов и нейтрофилов;
Трансплантация стволовых клеток (ТСК). Проведение аллогенной ТСК у отдельных пациентов подразумевает возможность полного выздоровления. Кондиционирование проводится с циклофосфамидом без облучения, для снижения риска неприживления трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» используется циклоспорин. Сравнительный анализ эффектов ТСК и иммуносупрессивной терапии у лиц с апластической анемией до сих пор остается предметом дискуссий. Как правило, ТСК применяется у пациентов с тяжелой апластической анемией в возрасте менее 35 лет и имеющимся HLA-совместимым донором. У отдельных пациентов в возрасте старше 40 лет возможно применение ТСК с использованием немиелоаблативных режимов, но в основном у пациентов старшего возраста и лиц с меньшей тяжестью заболевания в первую очередь проводится иммуносупрессия;
Гемопоэтические факторы роста. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) может вызывать незначительный ответ, но обычно не приводит к стойкому улучшению. Другие факторы роста не показали свою эффективность [2, 3, 4].

Иммуносупрессивная терапия 1 линии — это сочетание лошадиного ATG и циклоспорина для пациентов с нетяжелой АА, тяжелых или очень тяжелых пациентов с АА, у которых отсутствует подходящий родственный донор, а также тяжелых или очень тяжелых пациентов с АА старше 35–50 лет. Второй курс ATG может быть проведен после отсутствия ответа на первый курс или после рецидива после первого курса. При отсутствии ответа на второй курс АА считается рефрактерной и проводится альтернативная терапия при помощи алемтузумаба, элтромбопага или ТСК.

Также необходима поддерживающая терапия при помощи гемотрансфузии. Единого целевого значения концентрации гемоглобина не существует, и оно должно быть установлен индивидуально. Для снижения риска иммунизации следует учитывать фенотип Rh и Kell. Пациентам с АА, получающим активное лечение и находящимся в стабильном состоянии, следует назначать профилактические переливания тромбоцитов, пороговая концентрация тромбоцитов составляет 10×10^9/л. У пациентов, имеющих факторы риска кровотечения, число тромбоцитов должно составлять 20×10^9/л. Регулярные профилактические переливания тромбоцитов не рекомендуются для стабильных пациентов с АА, не находящихся на активном лечении в данный момент. У пациентов с апластической анемией при регулярной поддержке переливания РБК будет развиваться перегрузка тканевого железа. Сывороточный ферритин остается наиболее широко используемым показателем для оценки перегрузки железом. Магнитно-резонансная томография может определять содержание железа количественно и является хорошим дополнением к лабораторным методам мониторинга [4].

Источники:

Harrison’s Hematology and Oncology, 3rd Edition logy and Oncology, 3rd Edition. P.135-140
Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Neal S. Young, Rodrigo T. Calado, Phillip Scheinberg. Blood Oct 2006, 108 (8) 2509-2519; DOI: 10.1182/blood-2006-03-01077
Burkhardt R. et al. Changes in trabecular bone, hematopoiesis and bone marrow vessels in aplastic anemia, primary osteoporosis, and old age: a comparative histomorphometric study //Bone. – 1987. – Т. 8. – №. 3. – С. 157-164.
Killick, S. B., Bown, N., Cavenagh, J., Dokal, I., Foukaneli, T., Hill, A., Hillmen, P., Ireland, R., Kulasekararaj, A., Mufti, G., Snowden, J. A., Samarasinghe, S., Wood, A., Marsh, J. C. W. and the British Society for Standards in Haematology (2016), Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol, 172: 187–2016

Источник