Диагностика анемии даймонда блекфена
Анемия Даймонда-Блекфена – наследственная форма красноклеточной аплазии с достоверно неизученным типом наследования (предполагается аутосомно-доминантный тип наследования, встречающийся у четверти больных). Симптомами заболевания являются анемические проявления, возникающие, как правило, на протяжении первого года жизни – бледность, слабость, повышенная утомляемость, уменьшение в крови количества эритроцитов. Диагностика производится на основании данных общего анализа крови, исследования уровня эритропоэтинов, биопсии и микроскопии костного мозга, в четверти случаев информативно генетическое исследование. Лечение осуществляется с помощью гемотрансфузий, глюкокортикостероидов.
Общие сведения
Анемия Даймонда-Блекфена (наследственная парциальная красноклеточная аплазия) представляет собой генетическое поражение системы крови, при котором нарушается образование эритроцитов. Название патологии было дано по фамилиям врачей, которые в 1938 году совместно обследовали четверых детей с симптомами сильной анемии наследственного характера. Это состояние относится к очень редким, на сегодняшний день достоверно описано около 500 случаев. Подсчитано, что встречаемость анемии Даймонда-Блекфена составляет около 4-6:1000000, ей в одинаковой степени подвержены как мальчики, так и девочки. Несоответствие количества доказанных случаев с рассчитанной встречаемостью объясняется тем, что у определенной части больных ошибочно диагностируется либо эритромиелобластный лейкоз, либо приобретенные формы парциальной красноклеточной аплазии. Наиболее распространенная форма заболевания наследуется по аутосомно-доминантному принципу, однако это объясняет только 25% всех случаев, тогда как по поводу остальных вариантов пока данных нет.
Анемия Даймонда-Блекфена
Причины анемии Даймонда-Блекфена
Непосредственной причиной четверти случаев анемии Даймонда-Блекфена служит мутация в гене RPS19 расположенном в 19-й хромосоме, который кодирует важный рибосомальный белок S19. Последний входит в состав малой (40S) субъединицы рибосомы человека. Такая мутация наследуется по аутосомно-доминантному механизму со встречаемостью 6 случаев на миллион человек. В других случаях были обнаружены мутации иных генов, однако они так или иначе связаны с рибосомальными белками – это гены RPS7, RPS24, RPL5, RPL32A и ряд других. Распространенность таких мутаций, характер их наследования, доля в общем количестве заболевших анемией Даймонда-Блекфена, их влияние на прогноз и исход патологии в настоящий момент остается объектом изучения врачей-генетиков. Также интерес представляет собой вопрос, почему мутации генов рибосомальных белков оказывают влияние именно на эритропоэз и почти не влияют на другие ростки кроветворения.
В процессе изучения находится и патогенез этого заболевания. Существует несколько теорий, пытающихся объяснить торможение образования эритроцитов в красном костном мозге. Наиболее распространенные указывают в качестве возможных причин анемии Даймонда-Блекфена дефекты микроокружения клеток-предшественников эритроцитов, их внутренние аномалии, супрессию со стороны иммунной системы или гуморальные факторы, останавливающие созревание эритробластов. Ни одна из теорий на сегодняшний день не получила достоверного и однозначного подтверждения.
При этом заболевании в красном костном мозге наблюдается неуклонное снижение эритроидных единиц, причем примерно в трети случаев данный процесс начинается во время внутриутробного развития, что позволяет диагностировать анемию Даймонда-Блекфена сразу после рождения. Соответственно, начинает снижаться количество выделяемых в кровь эритроцитов, в костном мозге накапливаются эритробласты, что может вводить в заблуждение (подобные изменения характерны для лейкоза). При этом у младенцев уровень фетального гемоглобина может не снижаться, поэтому данный показатель не считается диагностическим в случае анемии Даймонда-Блекфена. Возникает компенсаторный рост уровня эритропоэтинов в крови, однако они в данном случае не способны увеличить скорость образования эритроцитов. В конечном итоге развивается выраженная анемия.
Симптомы анемии Даймонда-Блекфена
На первый план при синдроме Даймонда-Блекфена выступают анемические симптомы – бледность, слабость ребенка, у грудных младенцев часто развивается гипотрофия, наблюдается недобор массы. Примерно у половины больных помимо нарушений со стороны крови также возникает ряд физических отклонений – микроцефалия, гипертелоризм, птоз век, микрогнатия. Возможны аномалии скелета – увеличение размера лопаток и кистей, отсутствие некоторых пальцев, задержка роста костной ткани. В некоторых случаях возможны такие нарушения как «заячья губа». Поражаются и органы зрения – развивается косоглазие, глаукома, катаракта. Многие указанные симптомы возникают в раннем возрасте ребенка и усугубляются выраженной анемией, поэтому своевременно начатое лечение может значительно ослабить или даже устранить многие из них.
В отличие от транзиторных и приобретенных анемий, синдром Даймонда-Блекфера незначительно влияет на работу печени и селезенки – их заметное увеличение может возникать лишь на конечных стадиях заболевания или в результате осложнений гемотрансфузионной терапии.
Диагностика анемии Даймонда-Блекфена
При осмотре ребенка, больного анемией Даймонда-Блекфена, определяется бледность кожных покровов, синюшность слизистых, на голове заметны венозные сосуды. Также могут наблюдаться сопутствующие заболеванию физические отклонения (микроцефалия, гипертелоризм и другие), при взвешивании часто выявляется недобор массы тела. Общий анализ крови показывает картину нормохромной анемии, часто макроцитарного характера, резкое снижение количества ретикулоцитов. В некоторых случаях наблюдается гранулоцитопения и тромбоцитопения, однако это не может служить достоверным диагностическим критерием анемии Даймонда-Блекфена.
При микроскопическом исследовании биоптата костного мозга выявляется в целом нормоклеточный тип с выраженным снижением клеток эритроидного ряда. При этом при некоторых формах анемии Даймонда-Блекфена в костном мозге могут накапливаться эритробласты, что часто ведет к ошибочной диагностике острого миелолейкоза. При биохимическом исследовании крови выявляется резкое увеличение уровня эритропоэтина.
Современная генетика методом прямого секвенирования последовательности определяет мутации только одного гена, ассоциированного с анемией Даймонда-Блекфена – RPS19. С помощью данного метода диагностики мутации гена обнаруживаются только в 25-30% случаев клинически выявленного заболевания.
Лечение анемии Даймонда-Блекфена
При выраженной анемии показаны гемотрансфузии или переливание эритроцитарной массы для восполнения угрожающего жизни дефицита эритроцитов. В некоторых случаях переливание крови может потребоваться неоднократно – например, при отсутствии эффекта от глюкокортикостероидной терапии. В таких ситуациях необходимо принимать меры в отношении профилактики поражения печени и селезенки избытком железа и других посттрансфузионных осложнений – например, назначать хелационную терапию дефероксамином.
Основными препаратами для лечения анемии Даймонда-Блекфена являются глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон и другие). Терапию начинают с повышенных (ударных) дозировок препаратов внутрь, затем постепенно снижая их до уровня поддерживающей дозы – при этом одновременно должен расти уровень гемоглобина и улучшаться картина крови (в кровотоке появляются ретикулоциты, снижается количество макроцитов). В зависимости от динамики заболевания терапию глюкокортикостероидами производят при помощи двух основных схем – в режиме пульс-терапии (до 7-ми дней приема повышенных доз с последующим двух-трех недельным перерывом) и поддерживающей терапии с ежедневным приемом небольших количеств глюкокортикостероидов. Выбор той или иной схемы зависит от реакции организма больного на препараты, наличия и выраженности побочных явлений, эффективности лечения. Описаны несколько случаев лечения анемии Даймонда-Блекфена с положительным исходом посредством пересадки костного мозга от близкого родственника.
Прогноз и профилактика анемии Даймонда-Блекфена
Прогноз анемии Даймонда-Блекфена во многом неопределенный по причине слабого понимания процессов, которые приводят к ее развитию. Обширное исследование, в ходе которого изучили историю жизни более чем 200 больных, выявило, что почти у четверти детей, которых лечили посредством гемотрансфузий и назначения глюкокортикостероидов, еще до подросткового возраста возникла спонтанная ремиссия с восстановлением адекватного уровня гемоглобина. При этом больше половины детей остались зависимыми как от переливаний крови, так и от использования метилпреднизолона и после подросткового возраста. Оставшиеся 25% больных умерли еще в детстве, несмотря на все предпринятые терапевтические меры. Во многом на прогноз влияет наличие или отсутствие сопутствующих физических отклонений и степень их выраженности. Лечение ростовыми факторами, препаратами железа и другими традиционными при анемии средствами неэффективно и может еще больше усилить нагрузку на печень и селезенку.
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Анемия Даймонда-Блекфена – самая известная форма парциальной красноклеточной аплазии у детей. Заболевание названо по имени авторов, описавших в 1938 г. четверых детей с характерными признаками заболевания.
Всего зарегистрировано более 500 случаев анемии Даймонда-Блекфена, частоту синдрома оценивают как 4-10 случаев на 1 000 000 родившихся, соотношение мальчиков и девочек составляет около 1:1. Семейные случаи составляют 10-20% всех случаев анемии Даймонда-Блекфена, в том числе заболевание было диагностировано у монозиготных близнецов. Доказан как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования. 80-90% случаев анемии Даймонда-Блекфена диагностируют в течение первого года жизни, причём у 25% пациентов анемию выявляют уже на момент рождения. Диагноз анемии Даймонда-Блекфена у детей старшего возраста должен ставиться с осторожностью, после исключения приобретённых форм ПККА. Примерно 25-30% случаев анемии Даймонда-Блекфена связано с мутацией гена рибосомального белка S19, значение которого для эритропоэза неизвестно. Ещё одним хромосомным локусом, связанным с развитием заболевания, является 8р22-р23.
[1], [2], [3], [4]
Причины и патогенез
Анемия Даймонда-Блекфена – наследственное заболевание с предположительно аутосомно-рецессивным типом наследования, с одинаковой частотой среди больных встречаются мальчики и девочки. Среди механизмов развития заболевания указывают на аномалию эритроидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге, клеточно-опосредованную супрессию и наличие гуморальных ингибиторов эритропоэза. К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритроидных единиц в костном мозге, повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга.
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Симптомы анемии Даймонда-Блекфена
Симптомы исчерпывается бледностью и другими симптомами тяжёлой анемии. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания, однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени в результате перегрузки железом и течения посттрансфузионных гепатитов В и С гепатоспленомегалия становится типичным симптомом.
Для больных анемией Даймонда-Блекфена характерны врождённые аномалии развития, однако их спектр и выраженность значительно отличаются от анемии Фанкони. Характерно также хроническое течение анемии Даймонда-Блекфена; у части больных, чаще в период пубертата, отмечают спонтанную ремиссию. Анемия Даймонда-Блекфена – предлейкемический синдром: ОМЛ развились минимум у 8 больных.
Диагностика
Диагностические критерии анемии Даймонда-Блекфена:
- нормохромная, часто макроцитарная анемия;
- глубокая ретикулоцитопения;
- нормоклеточный костный мозг с изолированным снижением содержания эритроидных предшественников;
- нормальное или незначительно сниженное число гранулоцитов;
- нормальное или незначительно повышенное число тромбоцитов.
Уровень фетального гемоглобина, хотя и может быть повышен, не служит диагностическим признаком. Редко у больных анемией Даймонда-Блекфена с первых месяцев жизни в костном мозге повышено количество примитивных эритробластов, которые могут быть приняты за лейкемические бласты, что приводит к ошибочной диагностике лейкоза. С возрастом клеточность костного мозга, определяемая по трепанобиопсии, может значительно снижаться, у некоторых больных развивается умеренная тромбоцитопения. Специализированные исследования позволяют выявить резко сниженное количество коммитированных предшественников эритропоэза – бурстобразующих единиц эритроцитов и колониеобразующих единиц эритроцитов. Уровень эритропоэтина у больных анемией Даймонда-Блекфена резко повышен.
Дифференцировать анемию Даймонда-Блекфена необходимо от других форм ПККА у детей, главным образом от ТЭД. Документация нормального уровня гемоглобина до клинического проявления анемии и самостоятельное разрешение синдрома свидетельствуют против анемии Даймонда-Блекфена.
[13], [14], [15], [16]
Какие анализы необходимы?
Лечение анемии Даймонда-Блекфена
Единственной эффективной группой препаратов в лечении анемии Даймонда-Блекфена выступают глюкокортикостероиды. Обычно лечение начинают с преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сут. Ретикулоцитарный ответ ожидается через 2 нед, вслед за которым следует подъём уровня гемоглобина. После выхода значений гемоглобина на плато дозу преднизолона необходимо постепенно снижать до минимальной, позволяющей поддерживать уровень гемоглобина выше 90 г/л. Зачастую для поддержания гематологического ответа достаточно использовать дозы в районе 2,5-5 мг в сут или через день. Если на стандартные дозы преднизолона ответа не получено, оправдано применение повышенных доз – 5 мг/кг в сут. Повышенные дозы возможно применять в режиме пульс-терапии по 7 дней с последующим 2-недельным перерывом. Всего проводят 3-4 пульс-терапии. При достижении ответа можно либо увеличивать интервалы между курсами, либо переводить пациента на ежедневный приём глюкокортикостероидов в стандартных дозах с последующим снижением до минимально эффективных доз. Использование сверхвысоких доз метилпреднизолона – 30-100 мг/кг, несмотря на относительную популярность, не доказало своей высокой эффективности. В целом к применению глюкокортикостероидов чувствительно около 70% пациентов, однако 20% ответивших впоследствии становятся резистентными к ним. Интересно, что из больных, первично не ответивших на глюкокортикостероиды, часть отвечает при последующих попытках, поэтому пробное лечение глюкокортикостероидами необходимо время от времени возобновлять (1 раз в 1-2 года).
Лечение пациентов с анемией Даймонда-Блекфена ростовыми факторами – интерлейкином-3 и эритропоэтином, несмотря на лабораторные предпосылки, оказалось абсолютно неэффективным. Место циклоспорина, несмотря на несколько отдельных сообщений об успешном лечении, в терапии больных с анемией Даймонда-Блекфена сомнительно. Аллогенную трансплантацию костного мозга можно предложить больным, имеющим HLA-геноидентичного сиблинга, если они не чувствительны к лечению глюкокортикостероидами.
Больным, у которых глюкокортикостероиды неэффективны или эффективны в дозах, вызывающих неприемлемые долгосрочные побочные эффекты (остеопороз, нарушения роста, диабет, катаракту, синдром Кушинга), необходимо проведение грамотной трансфузионной и хронической хелационной терапии деферроксамином и/или деферипроном.
Прогноз
В литературе приводят данные катамнеза 200 детей с анемией Даймонда-Блекфена – у 22,5% возникла спонтанная ремиссия; у 41,8% – кортикостероидзависимая; у 35,7% – трансфузии – зависимая ремиссия; 27,6% детей умерли.
[17]
Cтоимость анализов указана без учета взятия биоматериала
Метод определения
Секвенирование.
Выдаётся заключение врача-генетика!
Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)
Исследование мутаций в гене RPS19.
Тип наследования.
аутосомно-доминантный.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
Заболевание генетически гетерогенно. Чаще всего (25%) причиной АДБ является мутация в гене RPS19 (ribosomal protein S19 (603474)).. Этот ген картирован в локусе 19q13 и состоит из 6 экзонов, однако, первый экзон некодирующий. Продуктом гена RPS19 является рибосомальный протеин S19, связанный с малой 40S рибосомальной субъединицей. В остальных случаях мутации при анемии Даймонда-Блэкфена обнаруживаются в ряде других генов, кодирующих рибосомальные белки, таких как: RPS7, RPS17, RPS24, RPL5, RPL11, RPL35A. RPS10 , RPS26.
Определение заболевания.
Наследственная анемия раннего детского возраста, сопровождающаяся выраженным уменьшением эритроцитов, и ретикулоцитов. Иногда возможно сочетание с пороками развития сердечно-сосудистой мочеполовой систем, скелета и лицевыми дизморфиями.
Патогенез и клиническая картина.
При заболевании возникает аномалия эритроидных клеток-предшественников, дефект их микроокружения в костном мозге, клеточно-опосредованная супрессия и появление гуморальных ингибиторов эритропоэза. К постоянным признакам болезни относят уменьшение числа эритроидных единиц в костном мозге, повышение уровня эритропоэтинов в крови, дефект добавочных клеток костного мозга.
Диагностические критерии анемии Даймонда-Блекфена:
- нормохромная, часто макроцитарная анемия;
- глубокая ретикулоцитопения;
- нормоклеточный костный мозг с изолированным снижением содержания эритроидных предшественников;
- нормальное или незначительно сниженное число гранулоцитов;
- нормальное или незначительно повышенное число тромбоцитов.
Уровень фетального гемоглобина может быть повышен, Иногда у больных анемией Даймонда-Блекфена с первых месяцев жизни в костном мозге повышено количество примитивных эритробластов, которые могут быть приняты за лейкемические бласты, что приводит к ошибочной диагностике лейкоза. С возрастом клеточность костного мозга, определяемая по трепанобиопсии, может значительно снижаться, у некоторых больных развивается умеренная тромбоцитопения. Специализированные исследования позволяют выявить резко сниженное количество коммитированных предшественников эритропоэза – бурстобразующих единиц эритроцитов и колониеобразующих единиц эритроцитов. Уровень эритропоэтина у больных анемией Даймонда-Блекфена резко повышен. Увеличение печени и селезёнки не характерно для заболевания, однако в дальнейшем в результате формирования фиброза и/или цирроза печени из-за возможной перегрузки железом и присоединения посттрансфузионных гепатитов В и С гепатоспленомегалия становится типичным симптомом. В клинике характерно отсутствие кровоточивости, сероватый оттенок кожи, Содержание гемоглобина снижается до 14 г/л; количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме, однако при гиперспленизме эти показатели тоже снижаются. В миелограмме уже в начале заболевания содержание эритрокариоцитов уменьшено; соотношение лейкоцитов/эритроцитов резко увеличивается – до 100:1 (в норме 3÷4:1). Количество клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков остается в норме; выражена клеточная дегенерация. Для больных анемией Даймонда-Блекфена характерны врождённые аномалии развития: трехфаланговый 1-ый палец кисти, его удвоение, гипоплазия лучевой кости, а также лицевые дизморфии: полная верхняя губа, гипертелоризм, широкий нос. Иногда встречаются врожденные пороки сердца (дефекты перегородок), гипоплазия почек, низкий рост, врожденная глаукома. У части больных, чаще в период пубертата, отмечают спонтанную ремиссию.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Литература
- Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. – М.: КМК, 2007 – 448 с.
- Анемии у детей: Руководство для врачей /Под ред. A.B. Папаян, Л.Ю. Жукова/. СПб.: ПИТЕР, 2001.- 382 с.
- Boria, I., Garelli, E., Gazda, H. T., Aspesi, A., Quarello, P., Pavesi, E., Ferrante, D., Meerpohl, J. J., Kartal, M., Da Costa, L., Proust, A., Leblanc, T., and 17 others. The ribosomal basis of Diamond-Blackfan anemia: mutation and database update. Hum. Mutat. 31: 1269-1279, 2010.
- Gazda, H. T., Grabowska, A., Merida-Long, L. B., Latawiec, E., Schneider, H. E., Lipton, J. M., Vlachos, A., Atsidaftos, E., Ball, S. E., Orfali, K. A., Niewiadomska, E., Da Costa, L., and 11 others. Ribosomal protein S24 gene is mutated in Diamond-Blackfan anemia. Am. J. Hum. Genet. 79: 1110-1118, 2006.
- Gazda, H. T., Sheen, M. R., Vlachos, A., Choesmel, V., O’Donohue, M.-F., Schneider, H., Darras, N., Hasman, C., Sieff, C. A., Newburger, P. E., Ball, S. E., Niewiadomska, E., and 9 others. Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients. Am. J. Hum. Genet. 83: 769-780, 2008
- OMIM
Специальной подготовки к исследованию не требуется.
Обязательны к заполнению:
- анкета генетического исследования *;
- направительный бланк;
- информированное согласие.
*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.
ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.
- гипопластические анемии у детей, особенно в сочетании с врожденными пороками развития и лицевыми аномалиями.
Кого надо обследовать при выявленной мутации:
- При выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер.
- При выявлении у взрослого – супруга на носительство мутации при вступлении в брак.
Интерпретация результатов
Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.
Дифференциальная диагностика:
вторичные гипопластические анемии; анемия Фанкони: тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости; синдром Холт-Орама.
Результат исследования:
- Мутация не выявлена.
- Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
- Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
- Мутация выявлена в компаунд–гетерозиготном состоянии
Артикул:
7881RPS
Срок исполнения:
до 24 рабочих дней ?
Указанный срок не включает день взятия биоматериала
Цена:
17 900 руб
Взятие крови из вены:
- + 220 руб
В этом разделе вы можете узнать, сколько стоит выполнение данного исследования в вашем городе, ознакомиться с описанием теста и таблицей интерпретации результатов. Выбирая, где сдать анализ «Анемия Даймонда-Блекфена, RPS19 м.» в Москве и других городах России, не забывайте, что цена анализа, стоимость процедуры взятия биоматериала, методы и сроки выполнения исследований в региональных медицинских офисах могут отличаться.