Физико химические принципы транспорта кислорода гемоглобином
Особенности строения металлоферментов.
Биокомплексные соединения значительно различаются
по устойчивости.Роль металла в таких комплексах
высокоспецифична: замена его даже на близкий по
свойствам элемент приводит к значительной или
полной утрате физиологической активности.
1.В12: содержит 4 пиррольных кольца,ион
кобальта и группы CN-. Способствует переносу
атома H на атом С в обмен на какую либо
группу, участвует в процессе образования
дезоксирибозы из рибозы.
2.гемоглобин:имеет четвертичную структуру.
Четыре полипептидные цепи, соединённые
вместе, образуют почти правильную форму
шара, где каждая цепь контактирует с двумя цепями.
Гемоглобин – дыхательный пигмент, придающий крови красный цвет. Гемоглобин состоит из белка и железопорфирина и переносит кислород от органов дыхания к тканям тела и углекислый газ от них к дыхательным органам.
Цитохромы – сложные белки (гемопротеиды), осуществляющие в живых клетках ступенчатый перенос электронов и/или водорода от окисляемых органических веществ к молекулярному кислороду. При этом образуется богатое энергией соединение АТФ.
Кобаламины – природные биологически активные кобальторганические соединения. Структурной основой К. является корриновое кольцо, состоящее из 4 пиррольных ядер, у которых атомы азота связаны с центральным атомом кобальта.
Физико-химические принципы транспорта кислорода гемоглобином – Атом (Fe (II)) (один из компонентов гемоглобина) способен образовывать 6 координационных связей. Из них четыре используются для закрепления самого атома Fe(II) в геме, пятая связь – для связывания гема с белковой субъединицей, а с помощью шестой связи происходит связывание молекулы О2 или СО2.
Металло-лигандный гомеостаз и причины его нарушения. Механизм токсического действия тяжелых металлов и мышьяка на основе теории жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО). Термодинамические принципы хелатотерапии. Механизм цитотоксического действия соединений платины.
В организме непрерывно происходит образование и разрушение биокомплексов из катионов металлов и биолигандов (порфинов, аминокислот, белков, полинуклеотидов), в состав которых входят донорные атомы кислорода, азота, серы. Обмен с окружающей средой поддерживает концентрации этих веществ на постоянном уровне, обеспечивая металло-лигандный гомеостаз. Нарушение сложившегося равновесия ведет к ряду патологических явлений – металлоизбыточным и металлодефицитным состояниям. В качестве примера можно привести неполный перечень заболеваний, связанных с изменением металло-лигандного баланса только для одного иона – катиона меди. Дефицит этого элемента в организме вызывает синдром Менкеса, синдром Морфана, болезнь Вильсона-Коновалова, цирроз печени, эмфизему лёгких, аорто- и артериопатии, анемии. Избыточное поступление катиона может вести к серии заболеваний самых разных органов: ревматизму, бронхиальной астме, воспалению почек и печени, инфаркту миокарда и т.д., называемых гиперкупремиями. Известен и профессиональный гиперкупреоз – медная лихорадка.
Циркуляция тяжелых металлов происходит частично в виде ионов или комплексов с аминокислотами, жирными кислотами. Однако ведущая роль в транспорте тяжелых металлов принадлежит белкам, образующим с ними прочную связь.
Они фиксируются на клеточных оболочках, блокируют тиоловые группы мембранных протеинов – 50% из них белки-ферменты, нарушают стабильность белково-липидных комплексов клеточной оболочки и ее проницаемость, вызывая выход из клетки калия и проникновение в нее натрия и воды.
Подобное действие этих ядов, активно фиксирующихся на красных кровяных клетках, приводит к нарушению целостности мембран эритроцитов, торможению в них процессов аэробного гликолиза и метаболизма вообще и накоплению гемолитически активной перекиси водорода вследствие торможения пероксидазы в частности, что приводит к развитию одного из характерных симптомов отравления соединениями этой группы – к гемолизу.
Распределение и депонирование тяжелых металлов и мышьяка происходят практически во всех органах. Особый интерес представляет способность этих веществ накапливаться в почках, что объясняется богатым содержанием в почечной ткани тиоловых групп, наличием в ней белка – металлобионина, содержащего большое количество тиоловых групп, что способствует длительному депонированию ядов. Высокой степенью накопления токсических соединений этой группы отличается и ткань печени, также богатая тиоловыми группами и содержащая металлобионин. Срок депонирования, например, ртути может достигать 2 мес и более.
Выделение тяжелых металлов и мышьяка происходит в разных пропорциях через почки, печень (с желчью), слизистую оболочку желудка и кишечника (с калом), потовые и слюнные железы, легкие, что сопровождается, как правило, поражением выделительных аппаратов этих органов и проявляется соответствующей клинической симптоматикой.
Смертельная доза для растворимых соединений ртути 0,5 г, для каломели 1–2 г, для медного купороса 10 г, для ацетата свинца 50 г, для свинцовых белил 20 г, для мышьяка 0,1–0,2 г.
Токсической считается концентрация ртути в крови более 10 мкг/л (1γ%), в моче более 100 мкг/л (10γ%), концентрация меди в крови более 1600 мкг/л (160γ%), мышьяка более 250 мкг/л (25γ%) в моче.
Хелатотерапия – это выведение токсичных частиц
из организма, основанное на хелатировании их
комплексонатами s–элементов.
Препараты, применяемые для выведения
инкорпорированных в организме токсичных
частиц, называют детоксикантами.
Если в системе несколько лигандов с одним ионом металла или несколько ионов металла с одним лигандом способных к образованию комплексных соединений, то наблюдаются конкурирующие процессы: в первом случае лигандообменное равновесие – конкуренция между лигандами за ион металла, во втором случае металлообменное равновесие – конкуренция между ионами металла за лиганд. Преобладающим будет процесс образования наиболее прочного комплекса.
Нарушения металлолигандного гомеостаза вызывают нарушения процесса обмена веществ, ингибируют активность ферментов, разрушают важные метаболиты, такие как АТФ, клеточные мембраны, нарушают градиент концентрации ионов в клетках. Поэтому создаются искусственные системы защиты. Должное место в этом методе занимает хелатотерапия (комплексонотерапия).
Хелатотерапия – это выведение токсичных частиц из организма, основанное на хелатировании их комплексонатами s–элементов.
С практическими целями часто пользуются величиной, обратной константе устойчивости – константой нестойкости Кн:
где β- константа устойчивости.
Чем меньше константа нестойкости, тем прочнее комплекс. Константы нестойкости позволяют прогнозировать направление процессов комплексообразования.
Основные термодинамические принципы хелатотерапии можно сформулировать в двух положениях.
1. Детоксикант (Lg): должен эффективно связывать ионы токсиканты (Мт, Lт), вновь образующиеся соединения (МтLg),должны быть прочнее, чем те, которые существовали в организме. Ку(МтLg) > Ку (МбLт), Ку(МбLтLg) > Ку (МбLт), где Ку – константа устойчивости;
2. Детоксикант не должен разрушать жизненно необходимые комплексные соединения (МбLб); соединения, которые могут образовываться при взаимодействии детоксиканта и ионов биометаллов (MбLq), должны быть менее прочными, чем существующие в организме.
Гемоглобин – дыхательный пигмент, придающий крови красный цвет. Гемоглобин состоит из белка и железопорфирина и переносит кислород от органов дыхания к тканям тела и углекислый газ от них к дыхательным органам.
Цитохромы – сложные белки (гемопротеиды), осуществляющие в живых клетках ступенчатый перенос электронов и/или водорода от окисляемых органических веществ к молекулярному кислороду. При этом образуется богатое энергией соединение АТФ.
Кобаламины – природные биологически активные кобальторганические соединения. Структурной основой К. является корриновое кольцо, состоящее из 4 пиррольных ядер, у которых атомы азота связаны с центральным атомом кобальта.
Физико-химические принципы транспорта кислорода гемоглобином – Атом (Fe (II)) (один из компонентов гемоглобина) способен образовывать 6 координационных связей. Из них четыре используются для закрепления самого атома Fe(II) в геме, пятая связь – для связывания гема с белковой субъединицей, а с помощью шестой связи происходит связывание молекулы О2 или СО2.
Реакция, лежащая в основе переноса кислорода гемоглобином.
HHb+ + O2 HbO2 + H+
Токсичность солей тяжелых металлов. Хорошо известно, что загрязнение окружающей среды соединениями токсичных элементов — тяжелых металлов: ртути, свинца, кадмия, хрома, никеля — может приводить к отравлениям. Ядовитость или токсичность таких соединений во многих случаях объясняется взаимодействием катионов тяжелых металлов Мт с бионеорганическими комплексами. Реакция, описывающая это взаимодействие, может быть записана в виде 
Здесь MбL — комплекс иона биогенного металла Мб (Fe, Zn, Сu, Со) с биоорганическим лигандом L (например, порфирином); Мт — ион тяжелого металла.
Окислителями называются вещества или частицы, принимающие электроны от других веществ или частиц — восстановителей. Окисленную и восстановленную форму одного и того же вещества называют редокс-системой (редокс-парой). Для протекания окислительно-восстановительной реакции (редокс-реакции) необходимо наличие как минимум двух веществ, относящихся к разным редокс-системам. В общем виде реакции такого типа можно представить уравнением:
В ходе окислительно-восстановительной реакции окислитель (Ох1) превращается в сопряженный восстановитель (Red1), а восстановитель (Red2) – в сопряженный окислитель (Ох2).
Потенциал, возникающий на границе раздела металл — раствор соли этого металла, называют электродным. Его величина φ определяется уравнением Нернста:
где φ° — стандартный потенциал электродной реакции (при Т = 298 К и активности иона металла а,= 1); z— число электронов, теряемых атомом металла при образовании катиона; R— универсальная газовая постоянная; F — постоянная Фарадея (96500 Кл/моль). Величина потенциала в единицах СИ измеряется в вольтах (В).
Количественной характеристикой редокс-систем, в которых и окислитель, и восстановитель находятся в растворенном состоянии, является редокс-потенциал. Для его вычисления используется следующая форма уравнения Нернста:
где а(Ох) и a(Red) — активности окисленной и восстановленной форм соответственно; n —число электронов, принимающих участие в элементарном редокс-процессе; φ° — стандартный редокс-потен-циал (т.е. потенциал, измеренный при условии а(Ох) = a(Red) = 1 и данной температуре).
Чем больше величина редокс-потенциала, тем сильнее окислитель и слабее сопряженный ему восстановитель. Сильный окислитель вступает в реакции с большим числом восстановителей, чем слабый, и/или вызывает более глубокое окисление восстановителей.
Токсическое действие оксидов азота связано с их высокой окислительно-восстановительной способностью.
Токсическое действие нитратов связано с восстановлением их до нитритов, аммиака, гидроксиламина под влиянием микрофлоры пищеварительного тракта и тканевых ферментов. Если в организм человека поступают высокие дозы нитратов, через 4–6 ч появляются тошнота, одышка, посинение кожных покровов, диарея.
В зависимости от дозы нитратов, поступающих в организм, отмечают
патоморфологические изменения разной степени: некроз или зернистая
дистрофия в сильной степени в печени, почках, миокарде.
Биологическое окисление протекает по сложным механизмам при участии большого числа ферментов. В митохондриях окисление происходит в результате переноса электронов от органических субстратов-
интермедиатов на элементный кислород, который при этом восстанавливается до воды:
1/2O2 + 2H+ +2e- = H2O
В качестве переносчиков электронов в дыхательную цепь митохондрий входят различные белки, содержащие, разнообразные функциональные группы, которые предназначены для переноса электронов. По мере продвижения по цепи от одного интермедиата к другому электроны теряют свободную энергию. На каждую пару электронов, переданных по дыхательной цепи кислороду, синтезируются три молекулы АТФ. Значительная часть свободной энергии, выделяющейся при переносе одной пары электронов, запасается в молекулах АТФ.
Одним из видов совмещения разнотипных равновесий является протолитическое — гетерогенное — равновесие. В лабораторной практике с ним встречаются, изучая растворимость осадков при разных значениях рН. Растворимость труднорастворимых солей, образованных анионами слабых кислот, значительно зависит от рН раствора, т.е. от кислотности. Объясняется это возникающими конкурирующими процессами за анион слабой кислоты между ионом металла и протоном:
В этом совмещенном равновесии объектом конкуренции является анион слабой кислоты (В”), а конкурирующими частицами – ион металла (М+) и протон (Н+). Выигрывает конкуренцию ион металла — образуется осадок, выигрывает протон — осадок растворяется. Преобладание того или иного процесса определяется общей константой совмещенного равновесия, которая определяется через частные константы равновесия, чаще всего диссоциативного типа (константы кислотности для протолитических равновесий, константы растворимости для гетерогенных, константы нестойкости для лиган-дообменных).
Общая константа равновесия равна отношению произведения частных констант диссоциативного типа веществ, стоящих в левой части уравнения, к произведению частных констант диссоциативного типа веществ, стоящих в правой части уравнения. При наличии стехиометрических коэффициентов, отличных от 1, их необходимо учитывать, возводя частные константы равновесия в соответствующие степени.
Изоморфизм — свойство химически и геометрически близких атомов, ионов и их сочетаний замещать друг друга в кристаллической решетке , образуя кристаллы переменного состава; т.е. изоморфизм – это изменение химического состава минерала при сохранении его кристаллической структуры.
Изоморфны, например, кристаллы дигидрофосфатов и арсенатов щелочных металлов: KH2PO4 (KDP), NH4H2PO4 (ADP), RbH2PO4, CsH2PO4, KH2AsO4, PbH2AsO4 и др. Все они при комнатной температуре кристаллизуются в одном классе с сходной внешней формой и близкими параметрами решетки, все имеют сегнето- и параэлектрические фазы, Этот изоморфный ряд интересен тем, что здесь ни замена катиона (например, K + на NH4 + ), ни замена аниона (например, PO4 — на AsO4 — ) не меняет морфологию кристалла.
Ураты — соли мочевой кислоты, накапливаются в крови при некоторых болезнях, например при подагре, нефритах, лейкемиях; могут откладываться в тканях.
Оксалаты (от греч. oxalís — щавель), кислые и средние соли щавелевой кислоты , например HOOC—COOK, NaOOC—COONa.
Карбонаты — соли и эфиры угольной кислоты Н2СО3. Различают нормальные (средние) соли с анионом CO32- (напр., К2СО3) и кислые (гидрокарбонаты) с анионом НСО3- (напр., КНСО3).
№ 7.3 Лигандообменные равновесия и процессы. Конкуренция за лиганд или за комплексообразователь: изолированное и совмещенное лигандообменные равновесия. Константа нестойкости комплекса. Инертные и лабильные комплексы. Представления о строении металлоферментов и других биокомплексных соединений (гемоглобин, цитохромы, кобаламины). Физико-химические принципы транспорта кислорода гемоглобином. Металло-лигандный гомеостаз и причины его нарушения. Механизм токсического действия тяжелых металлов и мышьяка на основе теории жестких и мягких кислот и оснований (ЖМКО). Термодинамические принципы хелатотерапии. Механизм цито-токсического действия соединении платины.
Если в системе несколько лигандов с одним ионом металла или несколько ионов металла с одним лигандом способных к образованию комплексных соединений, то наблюдаются конкурирующие процессы: в первом случае лигандообменное равновесие — конкуренция между лигандами за ион металла, во втором случае металлообменное равновесие — конкуренция между ионами металла за лиганд. Преобладающим будет процесс образования наиболее прочного комплекса.
Нарушения металлолигандного гомеостаза вызывают нарушения процесса обмена веществ, ингибируют активность ферментов, разрушают важные метаболиты, такие как АТФ, клеточные мембраны, нарушают градиент концентрации ионов в клетках. Поэтому создаются искусственные системы защиты. Должное место в этом методе занимает хелатотерапия (комплексонотерапия).
Хелатотерапия – это выведение токсичных частиц из организма, основанное на хелатировании их комплексонатами s–элементов.
С практическими целями часто пользуются величиной, обратной константе устойчивости — константой нестойкости Кн:
где β- константа устойчивости.
Чем меньше константа нестойкости, тем прочнее комплекс. Константы нестойкости позволяют прогнозировать направление процессов комплексообразования.
Основные термодинамические принципы хелатотерапии можно сформулировать в двух положениях.
1. Детоксикант (Lg): должен эффективно связывать ионы токсиканты (Мт, Lт), вновь образующиеся соединения (МтLg),должны быть прочнее, чем те, которые существовали в организме. Ку(МтLg) > Ку (МбLт), Ку(МбLтLg) > Ку (МбLт), где Ку – константа устойчивости;
2. Детоксикант не должен разрушать жизненно необходимые комплексные соединения (МбLб); соединения, которые могут образовываться при взаимодействии детоксиканта и ионов биометаллов (MбLq), должны быть менее прочными, чем существующие в организме.
Гемоглобин — дыхательный пигмент, придающий крови красный цвет. Гемоглобин состоит из белка и железопорфирина и переносит кислород от органов дыхания к тканям тела и углекислый газ от них к дыхательным органам.
Цитохромы — сложные белки (гемопротеиды), осуществляющие в живых клетках ступенчатый перенос электронов и/или водорода от окисляемых органических веществ к молекулярному кислороду. При этом образуется богатое энергией соединение АТФ.
Кобаламины — природные биологически активные кобальторганические соединения. Структурной основой К. является корриновое кольцо, состоящее из 4 пиррольных ядер, у которых атомы азота связаны с центральным атомом кобальта.
Физико-химические принципы транспорта кислорода гемоглобином — Атом (Fe (II)) (один из компонентов гемоглобина) способен образовывать 6 координационных связей. Из них четыре используются для закрепления самого атома Fe(II) в геме, пятая связь — для связывания гема с белковой субъединицей, а с помощью шестой связи происходит связывание молекулы О2 или СО2.
Реакция, лежащая в основе переноса кислорода гемоглобином.
Токсичность солей тяжелых металлов. Хорошо известно, что загрязнение окружающей среды соединениями токсичных элементов — тяжелых металлов: ртути, свинца, кадмия, хрома, никеля — может приводить к отравлениям. Ядовитость или токсичность таких соединений во многих случаях объясняется взаимодействием катионов тяжелых металлов Мт с бионеорганическими комплексами. Реакция, описывающая это взаимодействие, может быть записана в виде
Здесь MбL — комплекс иона биогенного металла Мб (Fe, Zn, Сu, Со) с биоорганическим лигандом L (например, порфирином); Мт — ион тяжелого металла.
№ 7.4 Редокс-равновесия и процессы. Механизм возникновения электродного и редокс-потенциалов. Уравнения Нернста — Петерса. Сравнительная сила окислителей и восстановителей. Прогнозирование направления редокс-процессов по величинам редокс-потенциалов. Влияние лигандообменного окружения центрального атома на величину редокс — потенциала. Физико-химические принципы транспорта электронов в электронотранспортной цепи митохондрий. Общие представления о механизме действия редокс-буферных систем. Токсическое действие окислителей (нитраты; нитриты, оксиды азота). Обезвреживание кислорода, пероксида водорода и супероксид-иона. Применение редокс-реакций для детоксикации.
Окислителями называются вещества или частицы, принимающие электроны от других веществ или частиц — восстановителей. Окисленную и восстановленную форму одного и того же вещества называют редокс-системой (редокс-парой). Для протекания окислительно-восстановительной реакции (редокс-реакции) необходимо наличие как минимум двух веществ, относящихся к разным редокс-системам. В общем виде реакции такого типа можно представить уравнением:
В ходе окислительно-восстановительной реакции окислитель (Ох1) превращается в сопряженный восстановитель (Red1), а восстановитель (Red2) — в сопряженный окислитель (Ох2).
Потенциал, возникающий на границе раздела металл — раствор соли этого металла, называют электродным. Его величина φ определяется уравнением Нернста:
где φ° — стандартный потенциал электродной реакции (при Т = 298 К и активности иона металла а,= 1); z— число электронов, теряемых атомом металла при образовании катиона; R— универсальная газовая постоянная; F — постоянная Фарадея (96500 Кл/моль). Величина потенциала в единицах СИ измеряется в вольтах (В).
Количественной характеристикой редокс-систем, в которых и окислитель, и восстановитель находятся в растворенном состоянии, является редокс-потенциал. Для его вычисления используется следующая форма уравнения Нернста:
где а(Ох) и a(Red) — активности окисленной и восстановленной форм соответственно; n —число электронов, принимающих участие в элементарном редокс-процессе; φ° — стандартный редокс-потен-циал (т.е. потенциал, измеренный при условии а(Ох) = a(Red) = 1 и данной температуре).
Чем больше величина редокс-потенциала , тем сильнее окислитель и слабее сопряженный ему восстановитель. Сильный окислитель вступает в реакции с большим числом восстановителей, чем слабый, и/или вызывает более глубокое окисление восстановителей.
Токсическое действие оксидов азота связано с их высокой окислительно-восстановительной способностью.
Токсическое действие нитратов связано с восстановлением их до нитритов, аммиака, гидроксиламина под влиянием микрофлоры пищеварительного тракта и тканевых ферментов. Если в организм человека поступают высокие дозы нитратов, через 4–6 ч появляются тошнота, одышка, посинение кожных покровов, диарея.
В зависимости от дозы нитратов , поступающих в организм, отмечают
патоморфологические изменения разной степени: некроз или зернистая
дистрофия в сильной степени в печени, почках, миокарде.
Биологическое окисление протекает по сложным механизмам при участии большого числа ферментов. В митохондриях окисление происходит в результате переноса электронов от органических субстратов-
интермедиатов на элементный кислород, который при этом восстанавливается до воды:
В качестве переносчиков электронов в дыхательную цепь митохондрий входят различные белки, содержащие, разнообразные функциональные группы, которые предназначены для переноса электронов. По мере продвижения по цепи от одного интермедиата к другому электроны теряют свободную энергию. На каждую пару электронов, переданных по дыхательной цепи кислороду, синтезируются три молекулы АТФ. Значительная часть свободной энергии, выделяющейся при переносе одной пары электронов, запасается в молекулах АТФ.
№ 7.5 Совмещенные равновесия и конкурирующие процессы разных типов. Константа совмещенного равновесия. Совмещенные равновесия и конкурирующие процессы разных типов, протекающие в организме в норме, при патологии и при корреции патологических состояний.
Одним из видов совмещения разнотипных равновесий является протолитическое — гетерогенное — равновесие. В лабораторной практике с ним встречаются, изучая растворимость осадков при разных значениях рН. Растворимость труднорастворимых солей, образованных анионами слабых кислот, значительно зависит от рН раствора, т.е. от кислотности. Объясняется это возникающими конкурирующими процессами за анион слабой кислоты между ионом металла и протоном:
В этом совмещенном равновесии объектом конкуренции является анион слабой кислоты (В»), а конкурирующими частицами — ион металла (М + ) и протон (Н + ). Выигрывает конкуренцию ион металла — образуется осадок, выигрывает протон — осадок растворяется. Преобладание того или иного процесса определяется общей константой совмещенного равновесия, которая определяется через частные константы равновесия, чаще всего диссоциативного типа (константы кислотности для протолитических равновесий, константы растворимости для гетерогенных, константы нестойкости для лиган-дообменных).
Общая константа равновесия равна отношению произведения частных констант диссоциативного типа веществ, стоящих в левой части уравнения, к произведению частных констант диссоциативного типа веществ, стоящих в правой части уравнения. При наличии стехиометрических коэффициентов, отличных от 1, их необходимо учитывать, возводя частные константы равновесия в соответствующие степени.